PRONOSTICO DEL ASMA OCUPACIONAL PAPEL DEL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
Autor: Santiago Quirce Gancedo.
Servicio de Alergia. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
El asma ocupacional (AO) se define como una enfermedad caracterizada por la existencia de limitación variable al flujo aéreo y/o hiperreactividad bronquial, debida a causas y condiciones atribuibles a un determinado medio laboral y no a estímulos que se encuentran fuera del trabajo (1). Por tanto, podría esperarse que el cese de la exposición a la sustancia etiológica presente en el medio laboral se siguiera de una mejoría completa o curación del asma. Este pronóstico favorable, sin embargo, sólo se observa en un pequeño porcentaje de pacientes con AO, mientras que la mayoría continúan sintomáticos y con hiperreactividad bronquial, aunque generalmente se observa cierta mejoría al cesar la exposición.
HISTORIA NATURAL DEL AO
El AO es un modelo muy interesante para el estudio de la historia natural del asma por varias razones: ocurre fundamentalmente en adultos, a menudo es causado por un único e identificable agente, se puede medir la exposición ambiental, y además es posible controlar la exposición al abandonar el trabajo y efectuar un seguimiento clínico-funcional e inmunológico. En la
fig. 1 se muestran los factores de mayor importancia en la historia natural del AO (2).
Tanto la concentración como la duración de la exposición son factores relevantes en la inducción de sensibilización. En ciertos pacientes susceptibles la sensibilización precede y conduce al desarrollo de asma. La persistencia del asma una vez que el paciente abandona el trabajo depende de la duración de los síntomas, de la duración total de la exposición y de la gravedad del asma en el momento del diagnóstico. Aunque se ha observado que la hiperreactividad bronquial inespecífica (HBI) es un fenómeno que sigue a la sensibilización, no existen estudios prospectivos que aclaren si la HBI puede ser un factor predisponente para el desarrollo de AO. Sí se ha confirmado en muchos casos que la HBI puede persistir incluso cuando ha cesado la exposición al agente sensibilizante.
SEGUIMIENTO CLINICO-FUNCIONAL TRAS EL CESE DE LA EXPOSICION
El cese de la exposición a la sustancia causante de AO se asocia con una mejoría de los síntomas asmáticos y una disminución de la HBI que en el mejor de los casos sólo afecta al 50% de los individuos afectados. Los estudios de seguimiento durante varios años en pacientes con AO que abandonaron el trabajo muestran que en la mayoría de los casos la HBI persistía
(Tabla I, modificado de ref. 3). Por otro lado, si la exposición laboral continúa, se produce un deterioro adicional de la función respiratoria y de la hiperreactividad bronquial. Los estudios disponibles son en su mayor parte retrospectivos (4-10), aunque existen también algunas interesantes observaciones, aunque aisladas, con carácter prospectivo (11).
Estudios retrospectivos
Chan-Yeung y col. (4) describieron por primera vez que los pacientes con AO causado por cedro rojo pueden presentar síntomas continuos, obstrucción bronquial e HBI tras finalizar la exposición laboral. Sin embargo, el mismo grupo describió que se produce una mejoría significativa de la HBI en pacientes con AO varios meses después de cesar la exposición (12).
Paggiaro y col. (7) estudiaron 27 pacientes con asma causado por TDI y dos años después del diagnóstico 8 de 12 pacientes que habían dejado el trabajo continuaban con síntomas de asma e HBI. Entre los que continuaban trabajando, sólo uno de los 15 pacientes, que había disminuido notablemente la exposición a TDI, estaba asintomático, mientras que en los demás la HBI aumentó y mostraban un empeoramiento clínico.
Estudios prospectivos
Chan-Yeung y Desjardins (11) han descrito cuatro trabajadores de un aserradero en quienes se había medido en repetidas ocasiones la reactividad bronquial inespecífica antes y después del comienzo de los síntomas. Estos trabajadores no presentaban HBI previamente al desarrollo de AO, sino que ésta apareció de forma paralela al comienzo del asma, lo que indicaría que la HBI no es un factor predisponente para el desarrollo de AO.
FACTORES DETERMINANTES DEL PRONOSTICO
Determinantes clínicos
Chan-Yeung y col. (13) realizaron un estudio longitudinal en 232 pacientes con asma por cedro rojo y analizaron los factores determinantes de un pronóstico desfavorable. En los 81 pacientes que continuaban sintomáticos 4 años después de abandonar el trabajo, la duración de la exposición laboral antes del comienzo de los síntomas, la duración de los síntomas hasta el diagnóstico y la respuesta bronquial a la provocación con ácido plicático eran mayores que en los 55 individuos que quedaron asintomáticos tras cesar la exposición. Los pacientes que permanecían con síntomas de asma tenían un FEV1 basal y un FEF25-75 más bajo en el momento del diagnóstico. Los individuos que quedaron asintomáticos presentaron una mejoría en sus valores espirométricos en el seguimiento posterior, mientras que los que permanecieron sintomáticos continuaron mostrando un deterioro progresivo de su función pulmonar, incluso una vez finalizada la exposición. La PC20 metacolina, medida en 102 trabajadores, mejoró significativamente durante el seguimiento sólo en los individuos que estaban asintomáticos, mientras que permaneció estable en los individuos que continuaban sintomáticos.
En un estudio posterior (14) en 48 pacientes con asma por cedro rojo que continuaron trabajando y que fueron reevaluados de 1 a 13 años (media 6,5) después de la evaluación inicial se determinaron nuevamente los síntomas y las necesidades de medicación, espirometría y reactividad bronquial a metacolina. Se observó que 5 de los pacientes mejoraron (10%), 25 permanecieron estacionarios (52,5%), 18 empeoraron (37,5%) y ninguno se recuperó por completo. Ninguno de los marcadores estudiados, como la edad, atopia, tabaquismo y los niveles de IgE frente al ácido plicático, tuvieron valor pronóstico. La disminución del nivel de exposición en el trabajo, la reubicación dentro de la empresa o la utilización de cascos con purificador de aire no modificaron el pronóstico. Unicamente la utilización de un respirador con filtro doble
("twin-cartridge") se asoció con un mejor pronóstico.
Determinantes inmunológicos
Se ha observado que los niveles de IgE específica frente a ciertos antígenos disminuyen al cesar la exposición, tal como ocurre con la IgE específica al conjugado anhídrido tetracloroptálico-albúmina sérica humana (15). Al representar los niveles de IgE frente a esta sustancia respecto al tiempo transcurrido tras finalizar la exposición se encontró una correlación en 5 de 6 individuos, estimándose una vida media para la IgE de 1 año. Asimismo se observó una tendencia a la disminución de la reactividad cutánea específica a este alergeno, pero con una mayor variabilidad individual. No obstante, los autores especulan que la persistencia de los anticuerpos IgE específicos podría deberse a exposiciones alergénicas inadvertidas o a la persistencia tisular del antígeno, que estimularía la síntesis de IgE.
En otro estudio en pacientes con asma causado por cangrejo ("snow crab") se observó que la IgE específica disminuía significativamente durante el período de seguimiento, con una vida media de 20 meses (9).
La persistencia de niveles altos de IgE específica tras finalizar la exposición podría justificar la cronificación de la enfermedad, aunque por el momento no existen datos que correlacionen estos niveles con la evolución clínica ni con los parámetros funcionales.
Determinantes histopatológicos
Paggiaro y col. (16) estudiaron 10 pacientes con asma causado por isocianatos que abandonaron el trabajo tras confirmarse el diagnóstico mediante prueba de provocación bronquial específica con TDI. Durante el seguimiento de estos pacientes (de 4 a 40 meses) se realizaron de 3 a 8 pruebas de metacolina bronquial en cada uno de ellos, así como estudio del lavado broncoalveolar (BAL) de 3 a 39 meses tras el cese de la exposición. El número total de células en el BAL estaba moderadamente aumentado en 4 pacientes, los eosinófilos en 5 y los neutrófilos en 8 de los pacientes. En 8 pacientes también se realizó biopsia bronquial y en la mayoría de los casos se encontró daño epitelial y engrosamiento de la membrana basal, así como inflamación leve-moderada de la submucosa, con infiltración de linfocitos, eosinófilos y neutrófilos. No se encontró correlación entre la celularidad del BAL y la reactividad a metacolina. En 5 de los 10 pacientes se observó una mejoría significativa de la HBI, y únicamente uno de ellos mostraba aumento de eosinófilos en el BAL, mientras que en los pacientes sin mejoría en su grado de HBI, todos menos uno mostraban aumento de eosinófilos en el BAL. Estos resultados sugieren que la persistencia de la HBI en el asma causado por isocianatos puede deberse a una reacción inflamatoria de tipo eosinofílico.
Otro estudio en pacientes con asma por isocianatos examinó los cambios morfológicos en la mucosa bronquial en el momento del diagnóstico y a los seis meses de cesar la exposición (17). Cuando se efectuó el diagnóstico el grosor de la membrana basal se redujo significativamente mayor en los pacientes asmáticos que en los controles, pero 6 meses después de finalizada la exposición el grosor de la membrana basal se redujo significativamente, no existiendo ya diferencias significativas con los controles. Además, el número de células inflamatorias que infiltraban la lámina propia era significativamente mayor en los asmáticos que en los controles, observándose una disminución significativa de este infiltrado en 3 de los 6 pacientes asmáticos a los seis meses de seguimiento. La mayoría de los mastocitos y eosinófilos que infiltraban la lámina propia en los asmáticos estaban degranulados, pero este hallazgo no se modificó en el seguimiento post-exposición. En ningún momento se encontró correlación entre los hallazgos morfológicos y la HBI. Las conclusiones de este estudio fueron que, en los pacientes con asma causado por TDI, el cese de la exposición a esta sustancia durante 6 meses puede revertir el engrosamiento de la membrana basal reticular, pero que sin embargo, el infiltrado inflamatorio, la reactividad bronquial específica a TDI y la HBI pueden persistir. En un estudio posterior los mismos autores encontraron una disminución del número de mastocitos de la submucosa en pacientes con asma por isocianatos 6 a 18 meses tras finalizar la exposición laboral.
Estos datos sugieren que la inflamación bronquial es una característica fundamental del asma causado por isocianatos. Sin embargo, la persistencia de la HBI puede estar sólo parcialmente condicionada por la existencia de inflamación en las vías respiratorias.
Boulet y col. (18) han estudiado recientemente el efecto del cese de la exposición al agente etiológico en un grupo de pacientes con AO causado por sustancias de alto (n = 11) y de bajo peso molecular (n = 7) y en un grupo control (n = 10). La duración media del asma era de 33 meses (rango 2-108 meses) y el tiempo medio tras el abandono del trabajo hasta la realización del estudio fue de 10 semanas (3-24 semanas). A todos los pacientes se les realizó prueba de metacolina bronquial, BAL y biopsia bronquial. No se encontraron diferencias significativas en los parámetros clínicos ni funcionales respiratorios entre los pacientes con AO causado por sustancias de alto o bajo peso molecular. El número medio de células en el BAL era significativamente mayor en los pacientes con AO que en los controles, pero el recuento diferencial de poblaciones celulares no difería significativamente entre los tres grupos. Los resultados de las biopsias bronquiales en los pacientes con AO mostraron evidencia de inflamación bronquial, con un rico infiltrado inflamatorio, descamación epitelial y fibrosis subepitelial, con engrosamiento aparente de la membrana basal, así como hiperplasia del músculo liso bronquial. El recuento diferencial de las células inflamatorias mostró un aumento significativo en los contajes de linfocitos, monocitos y macrófagos, eosinófilos, neutrófilos, y mastocitos en los pacientes con AO respecto a los controles. Sin embargo, no existieron diferencias significativas en el número de células en las biopsias bronquiales, PC20 metacolina FEV1 basal, en la duración del asma o de la exposición al comparar los pacientes con AO causado por sustancias de alto o bajo peso molecular. El patrón inflamatorio era por tanto similar en los pacientes con AO independientemente del agente etiológico. Además no se encontró correlación entre la intensidad del proceso inflamatorio y el período transcurrido tras haber finalizado la exposición. Los autores destacan que los cambios inflamatorios en las vías respiratorias en pacientes con AO tras cesar la exposición son mucho más evidentes en las muestras de biopsia bronquial que en el BAL, donde los cambios inflamatorios pueden ser mínimos.
CURSO TEMPORAL DE LOS CAMBIOS DE LA HBI TRAS FINALIZAR LA EXPOSICION
La evolución de la HBI una vez efectuado el diagnóstico de AO, cuando el trabajador ya ha abandonado su medio laboral, no es bien conocida.
Malo y col. (9) estudiaron 31 pacientes diagnosticados de AO por inhalación de cangrejo
("snow crab") con una duración media de la exposición laboral de 12,8 meses (rango 3-21 meses) y una duración media del asma de 6,8 meses (1-18 meses). Estos pacientes fueron reevaluados a intervalos de 1, 2,5 y 5 años tras haber finalizado la exposición. En el momento del diagnóstico todos los pacientes precisaban medicación antiasmática, 11 de ellos tenían un FEV1 # 85% y todos una PC20 metacolina # 16 mg/ml. Se observó una mejoría significativa en la función pulmonar (FEV1 y FEV1/FVC) y en las necesidades de medicación en la primera visita (1 año), sin mejorías adicionales posteriormente. Sin embargo, la HBI mejoró progresivamente hasta la segunda visita (aprox. 2 años), cuando se alcanzó una meseta.
Paggiaro y col. (16) estudiaron la evolución de la reactividad bronquial inespecífica y específica en un grupo de 10 pacientes con AO por isocianatos tras abandonar el trabajo durante un período de seguimiento de 4 a 40 meses. Cinco de los 10 pacientes mostraron una mejoría significativa de la HBI (PC15 metacolina), determinado por una correlación lineal positiva entre los cambios en la PC15 metacolina y el tiempo transcurrido tras el cese de la exposición.
En otro estudio Paggiaro y col. (19) realizaron un seguimiento durante un período medio de 48 meses en 16 pacientes con asma por isociantatos, de los cuales 9 abandonaron el trabajo y 7 fueron reubicados en áreas sin exposición directa a estos productos. Al final del período de seguimiento la reactividad bronquial a metacolina sólo se había normalizado en 6 de los 16 pacientes y en 5 pacientes existían una correlación positiva entre la PD20 metacolina y el tiempo transcurrido. En cuatro de estos 5 pacientes la exposición había cesado y en uno se había reducido. La PD20 metacolina mostraba una tendencia a mejorar con el tiempo, pero sólo alcanzó significación estadística respecto a los valores basales a los 45 meses de seguimiento y únicamente cuando se incluían a todos los pacientes. Respecto a la reactividad bronquial específica, en 9 de los 16 pacientes la provocación bronquial con TDI se negativizó al final del seguimiento, pero sólo en cuatro de los mismos la HBI se había normalizado, indicando que la pérdida de la reactividad bronquial específica sólo estaría parcialmente relacionada con la mejoría de la HBI. La mayoría de los pacientes que no reaccionaron a la provocación específica continuaban con HBI, aunque tanto los síntomas como las necesidades de medicación hubieran disminuido. Por tanto, parece que cuando la HBI se ha instaurado puede seguir un curso independientes de la evolución de los síntomas e incluso de la respuesta bronquial al agente específico, sugiriendo la implicación de diferentes mecanismos.
En el caso del asma inducido por irritantes o RADS, que se produce tras la exposición a altas concentraciones de productos irritantes (20), no se conoce aún la evolución clínica ni de la HBI cuando no se producen nuevas exposiciones tóxicas. Observaciones personales indican que la HBI podría mejorar o desaparecer cuando cesa la exposición a productos irritantes, tal como se observa en el paciente mostrado en la
fig. 2.
INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
El efecto del tratamiento farmacológico en el pronóstico del AO y en la evolución de la reactividad bronquial específica e inespecífica ha sido escasamente estudiado. Paggiaro y col. (21) estudiaron 6 pacientes con AO por isocianatos que fueron seguidos durante un período de 31 a 145 meses tras cesar la exposición y cuya HBI no se había modificado durante el seguimiento. En ese momento estos pacientes fueron tratados con dipropionato de beclometasona (1500 mcg/día) durante 3 meses, midiéndose a continuación la reactividad bronquial a metacolina a la semana, al mes y a los 3 meses de tratamiento. En ninguno de estos tiempos se encontró una mejoría significativa en el grado de HBI, a pesar de la mejoría en el FEV1 y en la sintomatología asmática.
Por el contrario, en otro estudio (22) en pacientes en los que había cesado la exposición a TDI se encontró una mejoría significativa de la HBI después de un mes de tratamiento con beclometasona, mientras que este tratamiento no afectó la reactividad bronquial específica a TDI.
Las discrepancias entre estos dos estudios podría deberse a la selección de los pacientes, ya que en el primer estudio (21) los pacientes incluidos tenían una mayor afectación y se había comprobado que su HBI no mejoró espontáneamente durante 41-145 meses tras abandonar el trabajo, mientras que en el segundo estudio (22) los pacientes fueron tratados con corticosteroides inalados inmediatamente después de cesar la exposición.
Por tanto, en los pacientes que están expuestos o lo han estado recientemente el agente ocupacional, la inflamación podría ser un importante determinante de la HBI, dada la efectividad de los corticosteroides en reducir la HBI. Por el contrario, la persistencia de la HBI tras haber finalizado la exposición podría deberse a otros mecanismos además de la inflamación, lo que explicaría la refractariedad a la terapia corticosteroidea.
CONCLUSIONES
El pronóstico de los trabajadores con AO una vez finaliza la exposición laboral es incierto, ya que aproximadamente sólo en el 50% de los mismos el asma se cura, generalmente después de varios meses tras haber abandonado el trabajo. Los factores que afectan un pronóstico desfavorable son: larga duración de la exposición antes del comienzo de los síntomas, larga duración de los síntomas previamente al diagnóstico, la mayor gravedad del asma en el momento del diagnóstico, expresada por un mayor grado de obstrucción basal y de HBI, así como la existencia de una respuesta dual en la provocación bronquial específica.
Las únicas medidas eficaces para prevenir la cronificación de la HBI, incluso tras finalizar la exposición, son el diagnóstico precoz y el abandono inmediato del lugar de trabajo, con cese total de la exposición. En los trabajadores que abandonan precozmente el medio laboral causante de su enfermedad, el tratamiento con altas dosis de corticosteorides inhalados reduce la HBI, aunque sólo se produce una mejoría completa o la curación del proceso en un número limitado de personas. En los trabajadores que continúan expuestos, únicamente la utilización de mascarillas protectoras especiales (respiradores de doble cartucho o
"twin-cartridge") previene eficazmente un deterioro progresivo del asma. El retraso en el diagnóstico, en el abandono del trabajo y en el comienzo del tratamiento farmacológico antiinflamatorio puede conducir a alteraciones fisiopatológicas en el control del tono broncomotor y a un deterioro clínico-funcional progresivo.
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