TERCERA PONENCIA:
LA INMUNOTERAPIA ESPECIFICA 
EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA BRONQUIAL

MODERADOR:
Dr. Carlos Senent.
Jefe de la Sección de Alergia del Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

DEBATE SOBRE LA UTILIZACION DE LA INMUNOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA BRONQUIAL. 
MAGNITUD Y DURACION DEL BENEFICIO CLINICO

Autora: Belén de la Hoz Caballer
Unidad de Alergia. Hospital General de Albacete.

El objetivo de la inmunoterapia (IT) es disminuir el efecto del alergeno sobre el sistema inmunológico del paciente sensibilizado. Actualmente la utilización de la IT como tratamiento del asma bronquial es objeto de debate. De acuerdo con las recomendaciones de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología, la IT específica debe ser considerada como una modalidad terapéutica en pacientes con asma alérgico e integrada en un programa que incluye la evitación del alergeno y el tratamiento farmacológico (1). Sin embargo, la Sociedad Británica del Tórax recomienda que no se utilice la IT en el tratamiento del asma en ninguna circunstancia (2). Esta falta de acuerdo conlleva una ausencia de indicaciones precisas para la utilización de la IT específica en el tratamiento del asma. Por otra parte, es imposible llegar a una solución de consenso mientras no se resuelvan los dos problemas básicos del tratamiento con IT específica: la ausencia de estándares universales para la cuantificación de la eficacia de la IT y el desconocimiento de los mecanismos de actuación de la IT.
No se cuenta con parámetros clínicos, funcionales, ni inmunológicos que de forma aislada nos permitan evaluar correctamente la eficacia de la IT en el asma, por lo tanto, existe una total ausencia de definiciones en el nivel de beneficios deseados con este tratamiento. Esta circunstancia se deriva de la propia naturaleza y complejidad del asma, en cuanto a que, es una patología en la que no existe un único parámetro que nos permita conocer la situación clínica de la enfermedad en un determinado momento; y, con una evolución individual impredecible.
De acuerdo con las recomendaciones para la monitorización de la IT de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica, los únicos métodos que realmente reflejan la eficacia de la IT son las evaluaciones clínicas, mientras que las pruebas de laboratorio "in vivo" e "in vitro" sólo tienen valor para evaluar el efecto de la IT cuando se asocian con una eficacia clínica (3). Esta opinión es un punto de partida de consenso para una discusión sobre magnitud del beneficio clínico de la IT.

METODOS CLINICOS PARA VALORACION DE LA EFICACIA DE LA IT 
EN EL ASMA

Se han utilizado diversos métodos clínicos para valorar la eficacia de la IT en el asma, que se sumarizan en la tabla I.
En los primeros estudios controlados con IT se empleaban las escalas subjetivas de autoevaluación global para la mejoría clínica. El paciente marcaba las variaciones de los síntomas, en relación al nivel que tenían previamente al tratamiento, con claves cualitativas como "Peor-Igual-Mejor-Mucho Mejor", o bien con puntuaciones de 0 a 3 o de 0 a 10. También se puede utilizar una escala analógica visual. Actualmente estas escalas de evaluación son muy útiles para monitorizar la IT en largos períodops de tiempo. Además, estos métodos de evaluación junto con la evaluación del médico, que utiliza la misma escala, se consideran la mejor forma de evaluar los efectos de la IT en un determinado paciente, en la práctica clínica habitual.
Actualmente en los ensayos clínicos se recomienda la utilización de métodos considerados más objetivos como puntuaciones de síntomas y medicación, función pulmonar y otros. Se han propuesto muchos sistemas de puntuación. Los sistemas simples aseguran un buen cumplimiento por parte del paciente, puntuándose la sintomatología para cada órgano. Además, un sistema similar se debe usar para la utilización de la medicación de rescate siguiendo unas reglas predefinidas para ir añadiendo medicación.
Cualquiera de los métodos de control de la eficacia clínica, siempre que sea posible, se debe relacionar con la presión antigénica que recibe el paciente, es decir, con la exposición a los alergenos medidos a través de recuentos universales o individuales.
Otra aproximación para la monitorización de la eficacia de la IT en el asma ha sido la evolución de la hiperreactividad bronquial específica y no específica con la IT. El descenso en ambas obtenido en varios estudios se ha ofrecido como una evidencia del efecto beneficioso de la IT. Sin embargo, no siempre existe una correlación entre la evolución de la hiperreactividad bronquial y el beneficio clínico.
En todos los estudios de opinión se establece la necesidad de que los métodos clínicos de monitorización de la IT deberían estar adecuadamente validados y ser universales para poder comparar los diversos estudios y es aquí donde no se ha establecido un consenso. En un trabajo publicado recientemente en el cual se encontraba un beneficio clínico de la IT en el asma (4), mediante un metanálisis de los ensayos de IT, randomizados y doble ciego controlados con placebo, se observa que muchos estudios no presentan una buena descripción de los métodos clínicos utilizados y no se siguen los mismos esquemas de puntuación, lo que conduce a una pérdida de información muy valiosa al no poder comparar todos los resultados.
En el estudio realizado por nosotros verificamos la evolución de la IT con tres métodos de valoración clínica diferentes.

MATERIAL Y METODOS

1) Estudio Aerobiológico:
Se utilizaron dos recolectores de pólenes tipo Cour situados en dos localidades distintas Hellín y Albacete. El período de estudio comprende 1992 a 1996. El procesamiento de las muestras y el análisis microscópico fueron realizados por la Dra. J. Belmonte de la Unidad de Botánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad Autónoma de Barcelona según la metodología previamente descrita (5).
2) Pacientes:
Participaron 25 pacientes con clínica de rinitis y/o conjuntivitis y/o asma monosensibilizados a pólenes del orden Quenopodial (S. kali, C. album y A. retroflexus).
3) Inmunoterapia con polen de S. kali
Se diseñó un ensayo clínico prospectivo, aleatorio con un grupo activo que recibió IT subcutánea con polen de S. kali y un grupo control. Se siguieron los criterios de inclusión y exclusión recomendados por la Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica (3). La IT se administró con una pauta de iniciación agrupada y una continuación en pauta coestacional durante tres años consecutivos.
4) Los métodos utilizados para la valoración del efecto clínico de la IT fueron:
a) Valoración clínica con tres métodos:
- Evaluación cualitativa del paciente y médico según escala peor, igual, mejor, mucho mejor.
- Evaluación semicuantitativa por escala visual del 0 al 10 los pacientes puntuaron por separado síntomas oculares, nasales, bronquiales y una puntuación global.
- Evaluación mediante puntuación de síntomas y medicación 1993 y 1996. Los códigos para síntomas y medicación se recogen en las Tablas II y III. Según la intensidad de los síntomas, se utilizaba primero el fármaco "a", luego el "b", y finalmente "c". Esta cartilla era recogida por el médico mensualmente y archivada hasta que se terminó el estudio y los datos fueron procesados sin conocimiento del grupo al cual pertenecía cada paciente.
b) Pruebas de Función Bronquial:
- Pruebas de Provocación Bronquial Específica (PBE) con extracto de S. kali.
- Prueba de Provocación Bronquial Inespecífica con Metacolina (PBI).
La Fig. 1 muestra el diseño del estudio.

RESULTADOS

En el estudio aerobiológico las tres estaciones polínicas en que se realizó el estudio fueron muy similares en cuanto a cuentas y picos máximos de pólenes, duración y época del año. Fig. 2.
El grupo activo que recibió IT lo constituyeron 15 pacientes y el grupo control 10 pacientes. La homogeneidad de los pacientes de ambos grupos para las variables analizadas se muestra en la tabla IV. El número de asmáticos fue de 10 pacientes (7 en el grupo activo y 3 en el control). Durante 1993 se pudieron analizar los datos de 13 pacientes del grupo activo y 10 pacientes del grupo control. En 1996 se realizó el seguimiento en 10 pacientes del grupo activo que habían cumplido 3 años de IT.
En la evolución del paciente y del médico el porcentaje de mejoría es mayor en el grupo activo respecto al control y en los pacientes con IT en 1996 se mantenía la mejoría. Tablas V y VI.
Los resultados obtenidos por escala visual se muestran en la Fig. 3, al comparar a los grupos activo y control al año de IT se observa una menor puntuación para asma en el grupo activo pero sin diferencias estadísticamente significativas con el grupo control. Al comparar las puntuaciones de asma en T2 respecto al T0 encontramos una mejoría significativa en el grupo activo que no se encuentran en el grupo control, y se mantiene en T3 en el grupo con IT, Tabla VII.
Evaluación mediante puntuación de síntomas y medicación
En el seguimiento de los pacientes mediante la cartilla de puntuaciones no existe diferencia significativa entre el grupo activo y control en las puntuaciones de asma al año de IT. Con este mismo método se encuentra una mejoría de las puntuaciones de asma en el grupo activo al comparar las estaciones polínicas (Abril a Septiembre) de 1993 (T2) y 1996 (T3), con significación estadística en el caso de los síntomas y que no la alcanza en las puntuaciones de tratamiento. Tabla VIII.
Pruebas de Función Bronquial
La Tabla IX muestra los resultados de las pruebas de provocación bronquial específica con polen de S. kali con un incremento significativo en las dosis umbral de provocación en el grupo activo y sin cambios en el grupo control.
La fig. 4 muestra un descenso en la PC-20 metacolina tras la estación polínica, que es estadísticamente significativo en el grupo control, pero no en el grupo activo.

DISCUSION

En los ensayos clínicos orientados a analizar la eficacia de la IT una de las mayores dificultades es la precisión en la valoración de los resultados. En los primeros estudios se realizaban análisis simples de los síntomas y tratamiento, para monitorizar el efecto de la IT, pero actualmente en los ensayos de IT se utilizan diferentes parámetros, como son síntomas, sensibilidad al órgano diana, reactividad específica y pruebas de laboratorio que hacen muy compleja la interpretación de los resultados.
Nos encontramos ante situaciones paradójicas en que en un mismo estudio los diferentes parámetros dan resultados contradictorios. Por ejemplo, mejoría significativa en la función pulmonar, medición de Pico Flujo Expiratorio (PEF) y reducción en la utilización de medicación en el grupo con IT, pero no mejoría en la puntuación de síntomas, pero también hay que cuestionar la precisión de un parámetro obtenido por métodos subjetivos, es decir, no conocemos la bondad de cada prueba para reconocer el efecto de la IT sobre el curso del asma. Se han diseñado índices clínicos que agrupan diversas variables clínicas, funcionales e inmunológicas para valorar el efecto de la IT (7), pero no se puede recomendar su utilización al no estar validados.
Los métodos clínicos se consideran la mejor forma de evaluar la eficacia de la IT, sin embargo, los parámetros clínicos son subjetivos lo que plantea dudas razonables sobre la exactitud de los métodos empleados en su medición al no existir un estándar universal y no se conoce cuál de ellos da un índice más fidedigno de la actividad de la enfermedad.
En este trabajo se han utilizado tres métodos de evaluación de la respuesta clínica a la IT, previamente utilizados en varios estudios, con diferentes grados de complejidad en cada uno. Los métodos más sencillos facilitan el cumplimiento por parte del paciente y los más exhaustivos proporcionan mayor información de la situación clínica del paciente.
Las evaluaciones cualitativas del tratamiento por parte del paciente y médico han mostrado una mejoría clínica de los pacientes con IT con diferencias estadísticamente significativas respecto a un grupo control, pero esta información es poco precisa. La valoración clínica por escala visual utilizada en este trabajo ha permitido conocer, con diferenciación por órganos, la situación del paciente. Con este método al año de IT (T1) existe una tendencia clara a la mejoría en todos los síntomas en el grupo con IT, pero aunque existe una mejoría de la clínica bronquial no alcanza la significación estadística. Al comparar por separado en cada grupo, en las diferentes estaciones polínicas, se evidencia una mejoría significativa en la clínica de asma en el grupo activo, que se mantiene en el tercer año de IT.
En este estudio no se ha podido demostrar una diferencia significativa en los síntomas de asma y consumo de medicación, al comparar los grupos activos y control mediante el sistema de puntuaciones por cartilla. Sin embargo, existe una continua mejoría de puntuaciones en el grupo activo, de forma que, al comparar el primer y tercer año de IT se alcanza la significación estadística en los síntomas aunque no en el consumo de medicación.
Estas diferencias en los resultados obtenidos por los diferentes métodos, en especial en lo referente a la significación estadística, son en parte debidas al pequeño número de asmáticos en la muestra del estudio, pero también hay que tener en cuenta que las variables analizadas son obtenidas por valoración exclusivamente subjetiva. Esta situación incluye las puntuaciones de síntomas y medicación que aunque se consideran los mejores métodos de seguimiento están sujetos a un alto número de variables de confusión como exposición a irritantes (contaminación, tabaco e infecciones virales) que deben ser tenidas en cuenta y ajustar los resultados adecuadamente. Sin embargo, estas variables de confusión son difíciles de medir. El paciente apunta en su cartilla los síntomas que el "nota", que condicionan síntomas y consumo de medicación, pero que no están relacionados con la exposición al alergeno. Estas circunstancias hacen extremadamente difícil diseñar un esquema que permita valorar el efecto de un tratamiento en el asma bronquial.
Aunque algunos estudios han demostrado que la IT disminuye la hiperreactividad bronquial específica y no específica la importancia clínica de estos hallazgos tiene que ser clarificada. En la Tabla X donde se muestran los estudios realizados en la IT con pólenes se observa que no se pueden extraer conclusiones definitivas. En algunos trabajos se demuestra una mejoría de la sensibilidad bronquial específica pero no de los síntomas y al contrario. Lo mismo ocurre con la hiperreactividad inespecífica. En este estudio se ha objetivado un efecto "protector" de la IT en el incremento de la hiperreactividad bronquial inespecífica post-estacional y una disminución significativa de la sensibilización bronquial al polen de S. kali, pero no se ha encontrado una relación con los parámetros clínicos.

CONCLUSIONES

Existen datos clínicos que apoyan un beneficio clínico de la IT en el asma cuya magnitud no se puede establecer:
- Se carece de un "patrón oro" de referencia entre los parámetros clínicos.
- No son comparables los resultados obtenidos, con los diferentes parámetros clínicos utilizados en los ensayos clínicos, al no existir una definición y estandarización universal de las variables clínicas.
Existen datos clínicos que indican una duración del beneficio de la IT a largo plazo en el tratamiento del asma.

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