INMUNOTERAPIA CLUSTER EN PACIENTES ADULTOS CON ASMA ALERGICA A ACAROS  DEL POLVO DOMESTICO

Autora: Dra. Pilar García Ortega.
Hospital Joan XXIII. Tarragona.

INTRODUCCION

El empleo de la inmunoterapia específica como tratamiento del asma bronquial sigue siendo objeto de debate. La falta de trabajos clínicos que cumplan criterios de calidad como son inclusión de grupos de control, empleo de alergenos de potencia biológica conocida y suficiente duración del tratamiento explican en gran parte que este enfoque terapéutico siga siendo objeto de controversia¹. Por otra parte, otros factores, como la escasa formación de los médicos generalistas sobre este tratamiento, y el mal uso y abuso que de él se ha hecho en la práctica, así como el desconocimiento de su mecanismo de acción, la presencia de reacciones adversas y la aparición en los últimos años de nuevos fármacos eficaces para el control del asma, ha influido también en su uso.
El hecho de que la inmunoterapia pueda actuar sobre el sistema inmune, alterando la distribución de las subclases de linfocitos e influyendo por tanto en la síntesis de IgE específica² la sitúa en un punto privilegiado en el tratamiento del asma, previo a los estabilizadores de mastocito, anti-inflamatorios o broncodilatadores y permite por otra parte un efecto sinérgico con ellos. Este aspecto es de especial interés en el caso del asma extrínseco alérgico inducido por exposición a alergenos perennes, en los que la enfermedad es continuada y progresiva, cursando con un componente de inflamación crónica y precisando tratamiento antiinflamatorio continuo para conseguir el control de la enfermedad. Sin embargo, uno de los principales inconvenientes de la inmunoterapia es su prolongada duración (3-4 años) que dificulta la adherencia de los pacientes y provoca frecuentes abandonos.
El objeto del trabajo que aquí exponemos fue conocer la eficacia, tanto en términos clínicos como inmunológicos, de una pauta intensiva de inmunoterapia rápida, con dosis elevadas de alergeno sobre un grupo de pacientes adultos con asma bronquial monosensibles a ácaros del polvo doméstico³.

MATERIAL Y METODOS

Se incluyeron 36 pacientes (16 hombres y 20 mujeres) entre 13 y 45 años de edad que cumplieran los siguientes criterios: asma de al menos un año de duración no tratada previamente con inmunoterapia, pruebas cutáneas e IgE específica positivas únicamente a ácaros del polvo doméstico, test de provocación bronquial positivo a Dermatophagoides pteronyssinus y ausencia de tratamiento con fármacos de tipo antiinflamatorio durante el último año. Tras un período de seguimiento de 2 meses con una recogida por escrito de síntomas diarios y de uso de fármacos en un orden secuencial y puntuable, los pacientes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos apareados para edad y sexo. No se comprobaron diferencias significativas entre los dos grupos para ninguna de las variables a estudiar. El grupo activo siguió una pauta de inmunoterapia clúster hospitalaria durante 7 meses y el grupo control únicamente fármacos a demanda con controles clínicos mensuales. La inmunoterapia específica se efectuó con el mismo lote de extracto alergénico empleado para las pruebas cutáneas y para la provocación bronquial (Alutard SQ Dermatophagoides pteronyssinus, Pharmacia, Uppsala, Suecia), con una valoración de 23.000 UI/ml y conteniendo 7 5g/ml de Der p I y 34,500 U/ml de Der p II) y se mantuvo liofilizado a lo largo del estudio. Se diseñó una pauta con dosis crecientes semanales hasta alcanzar dosis de mantenimiento de 200.000 U SQ (doble de la dosis estándar habitual) y se mantuvo dicha dosis quincenalmente hasta alcanzar entre los 6 y 7 meses de tratamiento una dosis total acumulada de 2.000.000 SQ (equivalente a la recibida tras 2 años de inmunoterapia convencional).
Al inicio y fin del estudio se cuantificaron los síntomas y los fármacos empleados (se contabilizaron los dos meses previos al tratamiento y los dos últimos meses del estudio), y se evaluaron las pruebas cutáneas cuantificadas inmediatas y retardadas, el nivel de hiperreactividad bronquial inespecífica (test de metacolina), el nivel de tolerancia bronquial específica (test de provocación bronquial específica) y los niveles de IgE sérica total y de IgE, IgG e IgG1,2,3,4 específicas. Dada la variabilidad y fluctuaciones habituales en el asma bronquial se consideró más adecuado evaluar las variables por una prueba estadística rigurosa, escogiéndose el análisis de la varianza (ANOVA) con dos factores (evolución en el tiempo y tratamiento empleado). Las pruebas cutáneas inmediatas se evaluaron por el método de las líneas paralelas⁴.

RESULTADOS

Aunque se apreció una tendencia al descenso en el puntuaje de síntomas y de fármacos en el grupo tratado con inmunoterapia, el test de ANOVA no llegó a demostrar diferencias significativas entre el grupo tratado y el grupo control que pudieran atribuirse al efecto de la inmunoterapia.
Las pruebas cutáneas inmediatas mostraron un descenso significativo, siendo 20 veces menores en los pacientes tratados con inmunoterapia (Figura 1), mientras que la recta de regresión fue prácticamente idéntica a la inicial en los pacientes del grupo control. Las pruebas cutáneas retardadas leídas a las 4, 5, 6, 7 y 8 h mostraron también una reducción estadísticamente significativa en los pacientes tratados con inmunoterapia, llegando a negativizarse en 15 de ellos a las en las lecturas correspondientes a las 6, 7 y 8 h (Tabla 1).
No se detectaron cambios en los tests de hiperreactividad bronquial al inicio y fin del estudio en ninguno de los dos grupos. Por el contrario, el test de ANOVA mostró un aumento estadísticamente significativo en la tolerancia bronquial al alergeno (p = 0,001), atribuible al efecto de la inmunoterapia, comprobándose un aumento de 4 veces en la PD20 respecto a la del grupo control (425+ 303 UI versus 106+196 UI). No se apreciaron diferencias en la respuesta bronquial retardada (número de pacientes que la presentaron, magnitud de descenso del FEV1 ni fármacos precisos para revertir la respuesta).
Se apreció una elevación de la IgE sérica total en el grupo tratado con inmunoterapia (p = 0,04), pero no se detectaron cambios significativos en la IgE específica. Se apreciaron incrementos estadísticamente significativos en el aumento de IgG específica total en el grupo tratado con inmunoterapia (p = 0,0001), así como en la IgG4 específica (p = 0,0001) que no se observaron con el resto de las subclases.
Las reacciones adversas locales fueron comunes durante la pauta clúster, especialmente en la fase de crecimiento de dosis. Tres pacientes presentaron reacciones sistémicas moderadas reiteradas, que consistieron en rinitis, tos, disnea o sibilancias y sólo en tres administraciones se recogieron reacciones severas (dos episodios de broncospasmo y uno de urticaria generalizada). Ningún paciente requirió ingreso hospitalario.

DISCUSION

El diseño de este trabajo, con criterios de inclusión muy estrictos (pacientes monosensibles con asma leve o moderada, pruebas funcionales respiratorias basales con patrón obstructivo moderado que permitiera efectuar provocaciones bronquiales y ausencia de tratamiento con antiinflamatorios), así como la corta duración de la pauta acelerada de inmunoterapia, y el tratamiento estadístico empleado explican muchos de los resultados.
Llama la atención en primer lugar la ausencia de significación estadística de la aparente mejoría que se observó en los pacientes tratados, tanto en el puntuaje de síntomas como en el uso de fármacos. El hecho de que los pacientes del grupo control mejoraran y el riguroso tratamiento estadístico que considera conjuntamente los resultados de los grupos activo y control penalizó sin duda estos resultados. Creemos que la mejoría de la sintomatología clínica observada en el grupo control, además de deberse en parte a las fluctuacioens propias de la enfermedad, probablemente se debió al mejor control e inevitable educación de los pacientes consecuencia de un seguimiento frecuente (visitas de control). Este efecto educacional actúa probablemente en nuestros pacientes cotidianos con asma alérgica a los que se sigue con mayor frecuencia que a otros asmáticos a causa de las posibles reacciones adversas de la inmunoterapia. Otro factor que puede resultar crucial para explicar los resultados clínicos es la ausencia de cambios en la hiperreactividad bronquial inespecífica. De hecho aunque muchos pacientes tratados con inmunoterapia referían franca mejoría de la sintomatología, algunos de ellos se mostraron desencantados al respecto de la persistencia de asma al esfuerzo o tras exposición a irritantes inespecíficos que ellos relacionaban directamente con la percepción de enfermedad. En dos estudios recientes que utilizan inmunoterapia específica con extractos estandarizados versus placebo en pacientes adultos con asma bronquial alérgica a ácaros no se constata tampoco mejoría clínica significativa^{5 6}.
Por otra parte, la extraordinaria mejoría en las pruebas cutáneas y en el test de provocación bronquial específica, similares a los hallados en la mayor parte de trabajos sobre el tema⁷ son una medida del efecto "hiposensibilizante" de la inmunoterapia específica, redundando no sólo en el aumento de tolerancia en el órgano diana sino en una menor reactividad en otros órganos no relacionados, como es el caso de la piel. Este efecto puede deberse a cambios en la subclases de linfocitos T (disminución de los Th2 en favor de un aumento en los Th1), en cambios en los perfiles de producción de linfoquinas o a disminución de la capacidad de degranulación de los mastocitos tras el contacto con el alergeno⁸. La notable disminución de la respuesta cutánea retardada sugiere un clara disminución de la respuesta inflamatoria en estos pacientes y es alentadora al respecto de los efectos tisulares de la inmunoterapia específica. La ausencia de disminución en la respuesta retardada bronquial se debió al diseño del trabajo en que se aumentaban las concentraciones del alergeno hasta alcanzar la PD20, por lo que, al tolerar los pacientes tratados con inmunoterapia dosis diez veces superiores a las del inicio, se veían expuestos de nuevos a reacciones retardadas proporcionales⁹. La ausencia del descenso en la IgE específica puede explicarse probablemente por la corta duración de la pauta de inmunoterapia, así como a la potencia estadística de la prueba de ANOVA que penaliza resultados no debidos con seguridad al factor estudiado, aunque se observó una tendencia hacia el descenso en el grupo activo.

EFICACIA DE LA INMUNOTERAPIA ESPECIFICA EN EL ASMA BRONQUIAL ALERGICA A ACAROS

Aunque existen múltiples estudios de pacientes con asma bronquial tratados con inmunoterapia específica es muy difícil poderlos evaluar y comparar conjuntamente, dadas las importantes diferencias en el tipo de pacientes, diseño, metodología y extractos empleados en dichas series. Sin embargo, en un reciente meta-análisis que recoge los trabajos realizados entre 1966 y 1990 con diseño doble ciego randomizado con placebo se establece que en el caso de los ácaros la inmunoterapia producía una mejoría significativa en los síntomas y requerimientos farmacológicos de los pacientes y en el grado de hiperreactividad bronquial7. Los efectos sobre la disminución en la sensibilización medidos por las pruebas cutáneas cuantificadas y por el grado de tolerancia bronquial son prácticamente constantes en todos los trabajos que emplean alergenos potentes y bien estandardizados5,6,7. Por tanto, debe establecerse que hoy en día la inmunoterapia específica con extracto de ácaros es una opción terapéutica válida, que debe considerarse en los pacientes con asma bronquial que cumplan las condiciones para su indicación. Las pautas, duración y consideraciones para su correcto uso están establecidas en varios symposia^10,11.

DURACION DEL EFECTO DE LA INMUNOTERAPIA ESPECIFICA

Uno de los puntos oscuros en la actualidad es cual es la duración del efecto beneficioso de la inmunoterapia una vez suspendida. Son muy escasos los trabajos que estudian esta cuestión y que mantienen un seguimiento de los pacientes tratados durante varios años. Mosbech y colaboradores siguieron pacientes con rinitis alérgica tratados con extracto de gramíneas 6 años después de suspender el tratamiento y observaron que en la mayor parte de ellos los síntomas se habían estabilizado o disminuido¹², pero que la IgE, la IgG1 y la IgG4 específica habían vuelto a los niveles previos al tratamiento, sin ninguna relación con la permanencia de la mejoría clínica¹³. En una serie sobre rinitis alérgica a polen de ambrosia tratada con un alergoide de glutaraldehído, Norman y colaboradores comprobaron mantenimiento de la mejoría clínica dos años después de finalizado el tratamiento¹⁴. Recientemente Hedlin y colaboradores¹⁵ han seguido a sus pacientes con asma y/o rinitis alérgica a epitelios de perro y gato 5 años después de finalizada la inmunoterapia específica, hallando que, aunque la mayor parte de los pacientes siguen manteniendo su mejoría y los bajos niveles de IgE específica, el test de provocación y la IgG4 específica vuelven a los niveles previos a la inmunoterapia. El único estudio de seguimiento en asma a alérgica ácaros data de Hejjaoui¹⁶, que estudia 40 pacientes, observando que la tasa de reaparición de los síntomas depende del tiempo global de duración de la inmunoterapia, siendo de unos 16 meses de promedio en los pacientes con menos de 3 años de inmunoterapia y de 32 meses en los pacientes con más de 3 años, y comprobando que sólo un tercio de los pacientes con tratamiento prolongado prosiguen con mejoría a los 3 años de suspendida la inmunoterapia.
Ante esta perspectiva, una de las posibilidades a plantear sería la administración de inmunoterapia "de recuerdo". Ebner y colaboradores¹⁷, tras observar una tasa de recidivas del 30% en los tres primeros años de suspender la inmunoterapia a polen de gramíneas, proponen unas pautas cortas pre-estacionales de 6 y 11 inyecciones en los años siguientes, comprobando una buena respuesta terapéutica en el 70% de los pacientes.
Al igual que en el caso de la inmunoterapia a veneno de himenópteros, las evidencias actuales hacen suponer que la protección proporcionada por la inmunoterapia es temporal y que serán precisos nuevos abordajes para el mantenimiento de la hiposensibilización obtenida por dicho tratamiento.

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