Utilidad y seguridad de las pautas cluster de inmunoterapia subcutánea

Autores: C. Vidal, L. Fernández-Távora (*). C. Moreno (#). P. Guardia (&).

Instituciones: Unidades de Alergia de: Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela; (*) C.P.S. Virgen de la Cinta, Huelva; (#) Hospital General Reina Sofia, Córdoba y (&) Hospital Universitario Virgen de la Macarena, Sevilla.
Dirección para correspondencia: Dra. C. Vidal. Unidad de Alergia. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (Hospital de Conxo). Rúa Ramón Baltar s/n. 15706 Santiago de Compostela

RESUMEN

El objetivo del presente estudio fue comprobar la tolerancia clínica de cuatro extractos depot de Dermatophagoides pteronyssinus, administrando las dosis durante su fase de iniciación según una pauta cluster. Se incluyeron 124 pacientes diagnosticados de alergia respiratoria a Dermatophagoides pteronyssinus. El esquema de tratamiento consistió en 10 inyecciones repartidas en 4 sesiones (3 dosis, los primeros 2 días y, 2 dosis los 2 últimos, con una semana de intervalo entre cada sesión de tratamiento). El tiempo de espera después de cada dosis fue de 30 minutos. La dosis de mantenimiento se alcanzó el día 21 y se repitió a los 15 días y, posteriormente, durante la fase de mantenimiento, una vez al mes. Se administraron 1254 dosis y todos los pacientes alcanzaron la dosis de mantenimiento. La frecuencia de reacciones sistémicas por dosis administrada fue de 0.47%. Todas las reacciones aparecieron tras la inyección de dosis del vial más concentrado y respondieron adecuadamente al tratamiento. No se registró ninguna reacción severa o shock anafiláctico. No detectamos diferencias significativas entre la frecuencia o severidad de las reacciones en los pacientes diagnosticados de asma bronquial o de rinitis. En conclusión, la tolerancia de la pauta cluster ensayada con un extracto depot de Dermatophagoides pteronyssinus es buena y podría ser utilizada para reducir la duración de la fase de iniciación de la inmunoterapia.

PALABRAS CLAVE: Inmunoterapia, Pauta Cluster, Tolerancia, Dermatophagoides pteronyssinus.

INTRODUCCION

La eficacia clínica de la inmunoterapia específica con extractos alergénicos de alta calidad está bien documentada (1). Sin embargo, y al igual que cualquier otro tratamiento, no está exento de efectos secundarios, pudiendo llegar a producir reacciones severas que pongan en peligro la vida del paciente. Es por ello que resulta conveniente realizar estudios en los que se compruebe la seguridad del tratamiento (2). Es un hecho bien conocido que, en general, las reacciones más severas se presentan durante la fase de incremento de dosis o fase de iniciación, siendo menos probables durante el período de mantenimiento. En este sentido, parecería recomendable el empleo de pautas lentas o convencionales de inmunoterapia, con pequeños incrementos semanales de dosis durante la fase de iniciación, al estar asociadas a un menor número y severidad de reacciones adversas (3). De esta forma, parece lógico pensar que el empleo de pautas más rápidas (cluster o rush) se asociaría a un mayor número de reacciones adversas. La experiencia previa con extractos de veneno de himenóptero administrados en pautas rápidas, que alcanzan la dosis de mantenimiento en muy pocos días consecutivos, demuestra, por el contrario, la seguridad de esta forma de inmunoterapia con la ventaja añadida de la rapidez en alcanzar una protección frente a picaduras posteriores del himenóptero implicado (4). Las llamadas pautas cluster, cuya traducción al español correspondería a arracimada o agrupada, en las que se administran varias dosis del extracto en un mismo día, con un intervalo de una a tres semanas entre dos sesiones consecutivas de tratamiento, se presentan como una alternativa intermedia entre las pautas convencionales y las rápidas (rush), y consiguen disminuir el tiempo que se emplea en alcanzar una dosis de mantenimiento apropiada. Los primeros estudio realizados con pautas cluster se realizaron con extractos acuosos (5). El hecho de que la absorción del extracto fuese más rápida desde el punto de inyección sin dejar apenas depósito los harían más adecuados para este propósito. Con la idea de comprobar la tolerancia de los extractos depot, teóricamente más estables que los acuosos, se planteó la realización de los estudios cuyos resultados se presentan. Hasta esa fecha, el único trabajo realizado en esa misma línea, empleando extractos depot para aplicación en pauta cluster, corresponde a Nielssen y cols. En concreto, estos autores comprobaron la tolerancia de extractos depot de pólenes de Phleum pratense y Betula verrucosa en una pauta cluster de 7 semanas de duración (6).

MATERIAL Y METODOS

Pacientes
Se incluyeron ciento veinticuatro pacientes, 58 hombres y 66 mujeres (edad media 17.717.9 años, rango 5-59 años) con alergia respiratoria a Dermatophagoides pteronyssinus procedentes de las Unidades de Alergia de Huelva (n=55), Córdoba (n=19) y Santiago de Compostela (n=50). Todos los pacientes tenían prueba cutánea positiva en prick (diámetro de la pápula superior a 3 mm respecto al control de suero salino) e IgE específica en suero (Pharmacia CAP System) positiva frente a Dermatophagoides pteronyssinus. Ciento siete (88.3%) estaban diagnosticados de asma bronquial leve o moderado y 17 (13.7%) de rinitis perenne severa de, al menos, 1 año de evolución. Todos los pacientes eran candidatos a inmunoterapia de acuerdo con los criterios del Sub-Comité de Inmunoterapia de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) (2). Los pacientes recibieron el tratamiento farmacológico necesario para conseguir la estabilización clínica de sus síntomas antes de iniciar la administración de la inmunoterapia. Este tratamiento se mantuvo durante la fase de incremento de dosis. En resumen, los pacientes con asma leve recibieron terbutalina o salbutamol inhalado a demanda. En los casos de asma moderado se añadió budesonida inhalada 2 veces al día y los pacientes con rinitis se trataron con budesonida tópica nasal y antihistamínicos por vía oral. Se les solicitó consentimiento para su inclusión en el estudio.
Inmunoterapia específica
Se inició el estudio con 67 pacientes a los que administramos un extracto depot de Dermatophagoides pteronyssinus, (Alutard SQ, ALK-Abelló), estandarizado biológicamente (SQ-U). Se añadió a éste tres grupos de 20, 19 y 18 pacientes, que recibieron extractos depot de Dermatophagoides pteronyssinus, también con estandarización biológica, de tres casas comerciales diferentes (Alfa mix -Bayer-; Hiposensibilizante retard -Leti- y Pangramin Depot - ALK-Abelló, respectivamente). El primer día de tratamiento los pacientes recibieron 0.2, 0.4 y 0.8 mL del vial 2, en el caso del extracto Alutard SQ, y del vial 1, en el caso de Alfa mix, Hiposensibilizante retard y Pangramín Depot. El vial 1 de Alutard SQ no se empleó en el tratamiento. El segundo día, a los pacientes se les administró 0.2, 0.4 y 0.8 mL de los viales 3 y 2, siguiendo el esquema anterior y de acuerdo con el tipo de extracto elegido. El tercer día, tan sólo recibieron dos dosis: 0.l y 0.2 de los viales 4 y 3; lo mismo que el cuarto día: 0.4 y 0.4 mL de los viales 4 y 3, según el extracto empleado. Cada dosis fue administrada por personal de enfermería entrenado o por los propios investigadores que participaron en el estudio. Los pacientes recibieron las dosis a intervalos de 30 minutos y permanecieron bajo observación durante, aI menos, 30 minutos después de cada inyección. Las reacciones adversas se clasificaron de acuerdo con los criterios de la EAACI (2). Las modificaciones en el esquema de tratamiento se realizaron en caso de aparecer alguna reacción sistémica, retrocediendo hasta la dosis previa tolerada sin problemas por los pacientes.
Análisis estadístico
El estudio estadístico se realizó mediante el programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences) en entomo Windows. Se empleó el test exacto de Fisher y la t-Student con 2 colas para evaluar variables discretas y contínuas, respectivamente.

RESULTADOS

Administramos un total de 1254 inyecciones, registrando 11 reacciones adversas (1.46%) en 8 pacientes. Seis de ellas fueron sistémicas (4, de grado 2; y 2, de grado 3) que aparecieron en 4 pacientes. No se presentó ningun caso de anafilaxia severa (grado 4). La frecuencia de reacciones sistémicas por dosis administrada fue de 0.47%. Todas las reacciones sistémicas se presentaron durante la administración de dosis del vial 4 de Alutard SQ y ninguna de ellas se precedió de una reacción local aumentada inmediata o tardía.
Todas las reacciones sistémicas excepto una (79.7%) fueron inmediatas (aparecieron durante los primeros 30 minutos de espera). La excepción fue un niño de 8 años de edad diagnosticado de asma bronquial moderado que presentó una crisis de broncoespasmo 2 horas después de la administración de las últimas dosis (día 21). No obstante, respondió adecuadamente a la inhalación de salbutamol recuperándose en 30 minutos.
Ciento diecinueve (95.9%) alcanzaron la dosis de mantenimiento después de 10 inyecciones. Cuatro pacientes necesitaron 12 inyecciones por haber presentado reacción sistémica en 3 casos y una reacción local aumentada (12 cm), dolorosa, en 1. Otro paciente se retrasó en tan solo una semana por reacción local retardada. Tan sólo 1 paciente (1.5%) requirió más de 6 semanas (15 inyecciones) hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Se trataba de una mujer de 20 años de edad, diagnosticada de asma bronquial leve, que presentó urticaria generalizada tras la inyección de 0.4 mL del vial 4 de Alutard SQ en 3 ocasiones consecutivas.
Todos los pacientes que presentaron reacciones durante la administración de los extractos estaban diagnosticados de asma bronquial. Sin embargo, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia o en la severidad de las reacciones adversas entre los pacientes con rinitis o asma bronquial. No se observaron diferencias significativas entre los pacientes que presentaron algún tipo de reacción y los que toleraron perfectamente el extracto respecto al sexo (4 varones/5 mujeres frente a 54 varones/61 mujeres, p=NS) o la edad (22.4110.1 frente a 17.317.6, p=NS).
Al comparar los resultados de tolerancia obtenidos con cada uno de los extractos, se observa que todas las reacciones sistémicas ocurrieron durante la administración del vial más concentrado (vial 4) del extracto Alutard SQ (6 reacciones sistémicas sobre un total de 683 inyecciones). Si se excluye el vial 4 (cuya concentración de alergeno es superior a la del vial 3 de cualquiera de los otros 3 extractos empleados), la frecuencia de reacciones sitémicas se reduce a cero y se hace, pues, equivalente a la registrada con los extractos Alfa mix, Hiposensibilizante Retard o Pangramin Depot.

DISCUSION

Los resultados obtenidos en este estudio, empleando un extracto depot estandarizado biológicamente de Dermatophagoides pteronyssinus, sugieren que la pauta cluster ensayada es bien tolerada. La frecuencia de reacciones sistémicas respecto al número total de dosis administradas es de 0.47%, siempre tras la administración de dosis del vial más concentrado. No detectamos reacciones adversas tras la inyección de las dosis correspondientes a los viales de menor concentración. Las reacciones fueron moderadas y respondieron al tratamiento de forma rápida y completa. No registramos ningún caso de shock anafiláctico.
Aunque los estudios de inmunoterapia publicados hasta la actualidad son dificiles de comparar debido a diferencias en la composición de los extractos alergénicos, al esquema de tratamiento e, incluso, a la severidad de la enfermedad de los pacientes estudiados, nuestros resultados se pueden equiparar a otros comunicados con pautas convencionales, que teóricamente se asocian a una menor frecuencia de reacciones adversas. Así, Olaguibel y cols. (7) observan que, durante la fase de incremento de dosis, la frecuencia de reacciones sistémicas es de 4.8% tras la administración del vial 3 de un extracto depot de Dermatophagoides pteronyssinus (0.4-3.2 5g/Dpl). Al aumentar las dosis (vial 4, 4-165g/Dpl), el número de reacciones sistémicas se incrementa considerablemente (26.4%). Sin embargo, estos últimos resultados no son comparables a los nuestros puesto que el estudio de estos autores había sido diseñado con la intención de alcanzar la máxima dosis tolerada lo que, ya por definición, se asocia a un incremento en la frecuencia de reacciones.
Por su parte, González de la Cuesta y cols. (83 observan un 0.39% de reacciones sistémicas en un estudio de monitorización de la seguridad de la inmunoterapia con un extracto de Dermatophagoides pteronyssinus administrado según una pauta convencional, con una dosis semanal hasta un total de 15 semanas. Estos resultados son similares a los comunicados por Tabar y cols.(9) (0.54% de reacciones sistémicas), utilizando el mismo extracto y una pauta similar.
Hasta la actualidad, los extractos que se han empleado para su administración en pautas de tipo rush o cluster, fueron los acuosos. La razón de ello estriba en su mayor rapidez de absorción que permitiría detectar precozmente las reacciones adversas que, de esa forma, aparecerían siempre durante el período de observación (2,10). Sin embargo, se ha demostrado que el tiempo de presentación de la mayoría de las reacciones durante la inmunoterapia ocurren en los primeros 15 a 20 minutos tras la inyección, con independencia del tipo de extracto o de la pauta de administración empleados (11). Este hecho, unido a la mayor estabilidad que aportan los extractos depot (2) son los que nos decidieron a utilizar este tipo de presentación. Nielsen y cols. (6) realizaron un estudio doble ciego, controlado con placebo, comprobando la tolerancia de extractos depot de pólenes de Betula verrucosa o Phleum pratense administrados en pauta cluster con o sin premedicación. El esquema de tratamiento que utilizaron fue de 7 semanas, 3 más que el empleado en el presente estudio. Siete pacientes de un total de 45 (33.3%) presentaron reacciones sistémicas cuando no se empleó premedicación. El número de reacciones sistémicas por dosis administrada fue de 9.5% en esta situación. Se observa, pues, una frecuencia de reacciones adversas mucho más elevada que la detectada en nuestros pacientes con un extracto de Dermatophagoides pteronyssinus y con una pauta más rápida. Es lógico pensar que la diferencia de frecuencia de reacciones detectada sea debida a la propia composición del extracto pues, en general, los extractos de pólenes desencadenan un mayor número de reacciones tanto en ésta como en otros tipos de pautas (12).
En 1992, Stewart y Lockey (11) llegaron a la conclusión de que el asma inestable (el asma en sí mismo) se debía considerar como un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones sistémicas durante la inmunoterapia. En nuestro estudio, no hemos detectado diferencias significativas en cuanto al número de reacciones que presentaron los pacientes diagnosticados de asma bronquial o aquellos que, unicamente, tenían rinitis. Un hecho a considerar es que los pacientes incluidos en el estudio fueron estabilizados clínicamente antes y durante la fase de iniciación de la inmunoterapia lo que facilita una mejor tolerancia de este tratamiento. Coincidimos con la EAACI que inmunoterapia y tratamiento farmacológico son medidas complementarias en la estrategia de tratamiento de las enfermedades alérgicas y la forma de conseguir los mejores resultados para el paciente (2).
En conclusión, pensamos que la pauta cluster ensayada con un extracto depot de Dermatophagoides pteronyssinus es segura y tiene la ventaja de acortar considerablemente la duración de la fase de iniciación de la inmunoterapia. No obstante, esta forma de administrar el tratamiento debe realizarse en Unidades especializadas de Alergia y no en Atención Primaria, a donde sería remitido, posteriormente, el paciente para la correspondientes dosis de mantenimiento. Esto se apoya en los resultados de Tinkelman y cols. (13), que comprobaron que la adherencia al tratamiento aumenta cuando se administra en Unidades de Inmunoterapia y se corrobora con nuestros resultados pues ningún paciente abandonó la inmunoterapia en esta fase el tratamiento.

BIBLIOGRAFIA

1. Abramson, M.J.; Puy, R.M.; Weiner, J.M. Is allergen immunotherapy effective in asthma?. A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:969-74.
2. Malling, H.J.; Weeke, B. EAACI Immunotherapy position papers. Allergy 1993; 48(suppl 14):9-35.
3. Hejjaoui, A.; Dhivert, H.; Michel, F.B.; Bousquet, J. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. IV. Systemic reactions according to the immunotherapy schedule. J Allergy Clin Immunol 1990;85:473-9.
4. Laurent, J.; Smiejan, J.M.; Bloch-Morot, E.; Herman, D. Safety of hymenoptera venom rush immunoterapy. Allergy 1997;52:94-6.
5. Fernández-Távora, L.; García, D. Imunoterapia cluster con extractos de pólenes: estudios de tolerancia, cambios inmunológicos y eficacia clínica. Rev Esp Alergol Immunol Clin 1991;6(suppl 1):69-74.
6. Nielsen, L.; Johnsen, C.R.; Mosbech, H.; Poulsen, L.K.; Malling, H.J. Antihistamine premedication in specific cluster immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol 1996;97:1207-13.
7. Olaguibel, J.M.; Tabar, A.I.; García Figueroa, B.E.; Cortés, C. lmmunotherapy with standardized extract of Dermatophagoides pteronyssinus in bronchial asthma: a dose-titration study. Allergy 1997;52:168-78.
8. González de la Cuesta, C.; Feijoo, R.; Rico, P. A prospective safety-monitoring study of immunotherapy in mite-allergy patients with mass-unit-standardized extract. Allergy 1997;52:580-3.
9. Tabar, A.I.; García, B.E.; Rodríguez, A.; Olaguibel, J.M.; Muro, M.D.; Quirce, S. A prospective safety-monitoring study of immunotherapy with biologically standardized extracts. Allergy 1993;48:450-3.
10. Ewan, P.W. Allergen immunotherapy. Curr Opin Immunol 1989;1 :672-8.
11. Stewart, E.; Lockey, R.F. Systemic reactions from allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1992;90:567-78.
12. Greenberg, M.A.; Kaufman, C.R.; González, G.E.; Rosenblatt, C.D.; Smith, L.J.; Summers, R.J. Late and immediate systemic-allergic reactions to inhalant immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1986;77:865-70.
13. Tinkelman, D.; Smith, F.; Cole, W.Q.; Silk, H.J. Compliance with an allergen immunotherapy regime. AADE De J 1995;74:241-6.