PRIMERA PONENCIA:
ASMA OCUPACIONAL
MODERADOR:
Dr. Eloy Losada.
Jefe del Servicio de Alergia del Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

DISEQO DE ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS EN POBLACIONES EXPUESTAS A ALERGENOS INHALADOS EN EL MEDIO LABORAL

Autor: Dr. Santiago Quirce Gancedo.
Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz.

TIPOS DE ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS

Los estudios pueden clasificarse en experimentales y de observación. En los primeros, el tipo de diseño de estudio más potente y habitualmente utilizado en la investigación clínica es el randomizado, doble ciego, controlado. Sin embargo, este tipo de estudio, por razones éticas obvias, no es aplicable en la realización de estudios epidemiológicos de asma ocupacional (AO). El otro modelo de diseño de estudio es el de observación, que puede clasificarse en tres grupos: Estudios longitudinales o cohortes, que proporcionan información sobre la incidencia de una determinada enfermedad, estudios transversales, que sirven para determinar la prevalencia, y estudios de casos y controles, que buscan demostrar que existe una asociación entre un determinado factor de riesgo laboral y una o varias enfermedades, así como la magnitud de esta relación.
En el estudio longitudinal o de cohorte, la población objeto del estudio se define en un determinado momento, a partir del cual será estudiada para observar la aparición de la enfermedad y determinar la incidencia de la misma en un cierto período. La población debería seleccionarse antes de comenzar la exposición, puesto que si la población se define una vez que la exposición ha comenzado puede haber sufrido ya determinados factores de selección o sesgo. Este tipo de estudios se han realizado raramente en la investigación epidemiológica del AO, principalmente por su larga duración y coste. Sin embargo, si se diseña correctamente y se efectúa un adecuado seguimiento de la población, es el mejor diseño para estudiar no sólo la incidencia del AO, sino también sus determinantes y la historia natural del AO.
El estudio de casos y controles se emplea habitualmente para identificar factores o marcadores de riesgo en una población. En este diseño los casos se identifican y se comparan con los controles para obtener información sobre factores ambientales y/o del huésped. Este tipo de estudio tendría interés si los casos y los controles se incluyeran en un estudio longitudinal o de cohorte, emparejándolos en función de los niveles de exposición, para estudiar marcadores del huésped, o bien emparejándolos de acuerdo a sus marcadores personales, para estudiar las diferencias de exposición ambiental. No obstante, este diseño de estudio se ha empleado en escasas ocasiones en la investigación del AO.
El diseño de estudio transversal se ha utilizado ampliamente para determinar la prevalencia del AO y sus determinantes.
Este tipo de estudios sirve para determinar la frecuencia de la exposición y la enfermedad (prevalencia) en un momento dado, por lo que también han sido denominados estudios "fotográficos". Miden la prevalencia de la enfermedad con sus determinantes, comparando la prevalencia de enfermar con respecto a los diferentes niveles de exposición a una sustancia laboral. La prevalencia es una medida que, a su vez, depende de la tasa de incidencia, de la tasa de curación y de la duración de la enfermedad. Entre las ventajas de este tipo de estudios destaca que son más fáciles de realizar y no tan costosos como los longitudinales. El principal inconveniente del estudio transversal, que es común a todas las enfermedades respiratorias ocupacionales, aunque más acusado en el AO, es el "efecto del trabajador sano". Este fenómeno se refiere al hecho de que la frecuencia de patología de ciertos grupos de trabajadores puede ser inferior al de la población general. En primer lugar, existe un proceso de selección a la hora de incorporarse a una determinada profesión, una autoselección o selección por motivos médicos, lo que hace que la salud de los trabajadores sea superior a la de la población general. Pero todavía más importante en el caso del AO, existe un proceso de selección que opera durante toda la vida laboral del trabajador, de modo que sólo los más dotados o menos propensos a desarrollar determinadas patologías en relación con su actividad laboral continúan en su puesto, mientras que los que se ven afectados cambian de puesto o abandonan el trabajo al cabo de cierto tiempo. Este sesgo tiende a infraestimar los riesgos y por tanto puede enmascarar el riesgo con algunas de las exposiciones presentes en el medio laboral. Otra limitación de los estudios transversales consiste en su incapacidad para identificar la causa y el efecto, por lo que no sirven para establecer este tipo de relaciones

METODOS EMPLEADOS EN LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS

Los estudios epidemiológicos para determinar la prevalencia de AO requieren la identificación de los trabajadores afectados. La identificación de los casos podría realizarse siguiendo el procedimiento diagnóstico habitual del AO con fines clínicos, que comprende la historia o cuestionario, pruebas de función pulmonar, estudio de la hiperreactividad bronquial inespecífica, pruebas de sensibilización (prick-tests e IgE específica, monitorización seriada del FEM y pruebas de provocación bronquial específica. No obstante, aplicar esta metodología diagnóstica es difícil, cuando no imposible, cuando se estudian grandes poblaciones de trabajadores. Por otro lado, no existe ningún test diagnóstico simple y específico que permita identificar los casos.

Cuestionarios

La historia clínica abierta se sustituye habitualmente por un cuestionario estandarizado sobre síntomas respiratorios. Los cuestionarios del British Medical Research Council y la American Thoracic Society Division of Lung Diseases (ATS-DLD), originalmente desarrollados para el estudio de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, han sido también ampliamente utilizados en la investigación del AO, especialmente las preguntas referidas a los epidodios de disnea y sibilancias. No obstante, estos cuestionarios son muy poco específicos para identificar los pacientes con asma.
Recientemente, la International Union against Tuberculosis and Lung Disease ha desarrollado un cuestionario para el estudio epidemiológico del asma, cuya validez y reproducibilidad ha sido estudiada en cuatro lenguas distintas, existiendo una versión disponible en español. Ninguno de estos cuestionarios contiene preguntas específicamente dirigidas a la relación de los síntomas con la exposición laboral, por lo que es necesario incluir preguntas que contemplen este aspecto. Aún teniendo en cuenta este aspecto, se ha descrito que el cuestionario, en el mejor de los casos, es una prueba con buena sensibilidad pero con baja especificidad, por lo que no puede utilizarse aisladamente para el diagnóstico del AO. No obstante, el cuestionario es un elemento clave como primer paso para la identificación de casos en la investigación del AO.

Espirometría

La espirometría es la prueba de función pulmonar más adecuada en el estudio del asma y aporta información valiosa en los estudios epidemiológicos. De especial interés será la demostración de obstrucción reversible al flujo aéreo mediante un test de broncodilatadores. Las mediciones del FEVI antes y después de la jornada laboral se han utilizado para confirmar la relación de los síntomas con la exposición laboral y han mostrado su utilidad en el estudio de la bisinosis. Sin embargo, los cambios trans-jornada del FEVl >10% no son sensibles ni específicos en el diagnóstico del AO.

Monitorización del FEM

La monitorización seriada del FEM durante periodos de trabajo y de baja laboral tiene una buena sensibilidad y especificidad en el diagnóstico del AO. Por tanto esta prueba diagnóstica parece ser de gran utilidad siempre que se cumplan ciertos requisitos. Antes de comenzar la monitorización del FEM debe estabilizarse el asma y utilizar la mínima cantidad de medicación necesaria para controlar los síntomas. El paciente debe ser instruido en la correcta utilización del medidor de FEM y de cómo registrar en un diario los síntomas y el consumo de medicación, así como anotar la jornada laboral y el tipo de exposición. La duración del estudio no está claramente establecida, aunque se ha sugerido que se registre el FEM durante al menos dos semanas mientras el sujeto está trabajando y un mínimo de 7-10 días cuando se encuentra fuera del trabajo. El FEM debe medirse al menos cuatro veces al día y el uso de medicamentos no debe cambiarse durante todo el periodo de monitonzación, ya que los resultados pueden ser difíciles de interpretar si el tratamiento se modifica. El análisis visual de los gráficos obtenidos parece ser el mejor método para analizar los resultados.
A pesar de las ventajas de la monitorización seriada del FEM y los buenos resultados obtenidos en el diagnóstico del AO, este método también tiene inconvenientes y limitaciones. Principalmente, que es necesaria la cooperación de los pacientes y que puede haber manipulación y falsificación de los resultados. Una forma de solucionar este problema es utilizar un medidor de FEM portátil computarizado, que permite almacenar la hora de la medición y el valor del FEM en un microprocesador y posteriormente visualizar los resultados en un ordenador. Otra manera de asegurar la fiabilidad de los resultados es determinar el valor de PC20 metacolina de forma seriada.

Medición de la reactividad bronquial inespecífica

La determinación del grado de hiperreactividad bronquial inespecífica (HBI) frente a agentes broncoconstrictores, generalmente metacolina, sirve para confirmar el diagnóstico de asma cuando la espirometría basal es normal.
La existencia de HBI es una característica tanto del asma no ocupacional como ocupacional. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que la ausencia de HBI en un paciente con sospecha de AO no excluye el diagnóstico, especialmente si esta prueba se realiza cuando el paciente lleva mucho tiempo sin exponerse al agente sospechoso en el medio laboral. Se ha descrito que la HBI puede aparecer tras desarrollarse la sensibilización a un agente específico y que la HBI disminuye e incluso puede desaparecer tras cesar la exposición laboral.
La determinación seriada de la HBI es un buen método, aunque relativamente costoso, de demostrar que la presencia de asma bronquial está relacionada con la exposición laboral. La HBI generalmente aumenta durante un periodo de exposición en el trabajo y disminuye cuando cesa la misma. Esta prueba se utiliza asociada a la monitorización del FEM cuando se sospecha una posible falsificación de los resultados del FEM. No obstante, la medición seriada de la PC20 no aumenta la sensibilidad ni especificidad de la monitorización del FEM.
Es necesario que el trabajador permanezca un mínimo de 10-14 días sin trabajar para poder observar un aumento en la PC20. Variaciones de más de dos veces en la PC20 se consideran significativos. Para que los cambios en la PC20 puedan valorarse adecuadamente es necesario que la prueba de metacolina se realice de forma estandarizada y en el mismo laboratorio. A pesar de que la HBI suele disminuir tras cesar la exposición, la persistencia de cierto grado de HBI no es infrecuente.

Pruebas inmunológicas

Cuando existe una sensibilización mediada por IgE, lo que ocurre con la mayoría de los agentes de alto peso molecular, es posible utilizar pruebas cutáneas y pruebas in vitro para su detección. Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata constituyen un método sencillo y asequible que sirven para poner de manifiesto la existencia de sensibilización frente a un determinado antígeno. No obstante, la presencia de sensibilización a un agente ocupacional no es una evidencia suficiente para el diagnóstico de AO, ya que los pacientes sensibilizados pueden estar asintomáticos. La respuesta inmunológlca a un determinado agente únicamente significa que ha existido una exposición sensibilizante previa.
Las pruebas cutáneas de punción ("prick test") constituyen el método de elección porque son relativamente seguras y específicas, y por lo general son más sensibles que las técnicas serológicas de inmunoabsorción. Entre las últimas, la prueba de radioalergoadsorbancia (RAST) y el ELISA son las más empleadas. La fiabilidad y la rentabilidad de las pruebas tanto cutáneas como serológicas dependen en buena medida de la potencia y estandarización de los extractos empleados. Lamentablemente, la mayor parte de los alergenos ocupacionales no han sido caracterizados ni estandarizados o no están disponibles para su uso comercial.
Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata carecen prácticamente de valor para la mayor parte de los agentes de cuyo peso molecular, con la excepción de las sales de platino. Los mecanismos responsables del AO causado por agentes de bajo peso molecular son poco conocidos. La existencia de sensibilización frente a estos agentes es difícil de demostrar y su investigación constituye un auténtico desafío para alergólogos e inmunólogos. Algunos de los agentes de bajo peso molecular causantes de AO son sustancias químicas reactivas que se combinan con proteínas orgánicas, tales como los anhídridos ácidos, lo que permite obtener conjugados hapteno-proteína transportadora que pueden ser utilizados en diversas pruebas inmunológicas.

Provocación bronquial específica

La prueba de provocación bronquial específica consiste en la inhalación del agente sospechoso en dosis bajas y progresivamente crecientes, sin sobrepasar la concentración irritante. Esta prueba se utiliza, en su contexto clínico, para confirmar el diagnóstico de AO, pero no puede aplicarse masivamente en todos los participantes en estudios epidemiológicos. No obstante, en ocasiones debe emplearse para confirmar el diagnóstico en aquellos trabajadores en quienes se establezca la sospecha de AO mediante los métodos de screening.
La provocación bronquial específica sirve, al igual que la monitorización seriada del FEM, para demostrar de forma objetiva que existe una relación entre los síntomas asmáticos del paciente y la exposición a un agente presente en el medio laboral y es la prueba más fiable en el diagnóstico del AO.

REFERENCIAS

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