TERCERA PONENCIA:
ALTERNATIVAS AL TRATAMIENTO CORTICOIDEO SISTEMICO EN EL 
ASMA GRAVE

MODERADOR:
Dr. Carlos Senent.
Jefe de la Sección de Alergia. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.


ALTERNATIVAS AL TRATAMIENTO CORTICOIDEO SISTEMICO EN EL ASMA GRAVE: PAPEL DE LOS INMUNOSUPRESORES

Autor: Dr. Antonio Peláez. 
Jefe de la Sección de Alergia. Hospital Clínico Universitario. Valencia.

INMUNOSUPRESORES EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA

A pesar del gran avance que representó la introducción de los corticoides inhalados en el tratamiento del asma todavía existe un número considerable de pacientes que únicamente son controlables con corticoides orales y que por tanto reciben el nombre de corticodependientes. Si tenemos en cuenta que los efectos secundarios de los esteroides orales son habituales con dosis superiores a 10 mg al día de prednisona es fácil de entender que muchos asmáticos deben luchar tanto contra su propia enfermedad como contra los efectos no deseados de su tratamiento. A partir. de los años 50 se han producido numerosos intentos por encontrar un agente capaz de economizar corticoides, que han conducido a la utilización de diversos fármacos como la mostaza nitrogenada, clorambucil, mercaptopurina, hidroxicloroquina, tioguanosina y colchicina, cuya utilidad no ha podido ser demostrada. Con posterioridad se han realizado ensayos controlados con azatioprina, troleandomicina, sales de oro, metotrexate, ciclosporina A e inmunoglobulina endovenosa.
Por otra parte existe un número no despreciable de asmáticos que son difíciles de controlar incluso con dosis altas de corticoides. Estos pacientes han sido calificados de "corticorresistentes" y parecen poseer características clínicas e inmunologicas distintas a los asmáticos sensibles a los corticoides. Se trata de pacientes de muy difícil manejo y en ellos estaría indicada la terapia con fármacos antiinflamatorios alternativos como los empleados en el asma corticodependiente.
El termino de asma corticorresistente file inkoducido por Schwartz¹ en 1968 al describir 6 casos de pacientes asmáticos que a pesar de recibir altas dosis de esteroides orales evidenciaban un mal control de su enfermedad. Aunque no hay unanimidad en los criterios que definen a un paciente como corticorresistente, se acepta generalmente que puede considerarse como tal cuando no se obtiene un incremento de mas del 15% en el FEV1 prebroncodilatador matutino tras el tratamiento durante dos semanas con una dosis de 40 mg de prednisona al día². Hasta ahora no hay estudios bien definidos que establezcan la proporción exacta de pacientes resistentes a los esteroides. Autores como Barnes³ consideran que, de acuerdo con la experiencia clínica, la prevalencia sería de uno cada 1.000 asmáticos. Antes de establecer el diagnóstico de asma resistente a corticoides deben descartarse la existencia de factores agravantes como el reflujo gastroesofágico, sinusitis, exposición antigenica incontrolada, hipertiroidismo, trastornos psicológicos y mala cumplimentación del tratamiento o técnica de administración incorrecta. Por otra parte existen factores farmacológicos que pueden contribuir como por ejemplo la interacción con fármacos como la fenitoina, el fenobarbital o la carbamazepina que aceleran el metabolismo de los esteroides o la toma simultánea de alcalinos que pueden interferir la absorción. De acuerdo con Lamberts ⁴ recientes estudios demuestran que anomalías primarias y por tanto hereditarias, en el gen del receptor para los corticoides hacen que el 6,6% de la población sea relativarnente hipersensible a los glucocorticoides mientras que por el contrario el 2,3% sea relativamente resistente. Este hecho explica el porque algunos pacientes experimentan serios efectos secundarios con dosis relativamente bajas de esteroides, mientras que otros no los sufren con dosis mucho más elevadas y administradas durante largos periodos de tiempo. A pesar de todo, en la práctica parece ser que la mayoría de resistencias a los efectos beneficiosos de lostratamientos con corticoides que presentan los pacientes asmáticos son raramente debidas a anomalías de origen hereditario y por el contrario son adquiridas y localizadas en el lugar de la inflamación, debiéndose a la elevada producción local de citoquinas que interfieren con la acción de los corticoides.
A finales de 1996 Nimmagadda⁵ y colaboradores publicaron un artículo de revisión en el que se analiza la patofisiología del asma corticorresistente, describiendo las anomalías inmunológicas y celulares características de dichos pacientes, que se centran en los monocitos, linfocitos T y en la unión al receptor para los glucocorticoides y que se resumen en la Tabla 1.

Agentes inmunosupresores

AZATIOPRlNA

Es un antimetabolito que impide la división celular. Se desconoce el mecanismo por el que actúa como inmunosupresor pero es capaz de abolir la respuesta inmunológica celular y por ello esta indicada en el tratamiento del rechazo tras transplantes, artritis reumatoides y otros procesos autoinmunes. Fue utilizada por primera vez para el tratamiento del asma en 1971⁶ en un estudio controlado, doble ciego y cruzado llevado a cabo en 20 pacientes corticodependientes a dosis iguales o superiores a 10 mg de prednisona al día que recibieron 5 mg/kg/día de azatioprina durante 4 semanas sin encontrar mejoría en los síntomas ni en la función pulmonar y si en cambio acusada neutropenia. Hasta el momento actual no hay estudios controlados que demuestren su utilidad ni como agente ahorrador de esteroides ni como alternativa terapéutica en el asma corticorresistente.

COLCHICINA

Se desconoce el mecanismo de su acción antiinflamatoria pero se sabe que es capaz de inhibir varias funciones de los neutrofilos, así como la liberación por los linfocitos de LIB4 y de IL-1. Viene siendo empleada desde hace muchos años como antiinflamatorio en el tratamiento de la gota, pero también parece ser útil en pacientes con psoriasis, cirrosis biliar primaria, fiebre mediterránea familiar y síndrome de Behcet. Schwarz⁷ y colaboradores en 1990 refieren haber tratado 10 asmáticos no corticodependientes con colchicina o placebo durante 4 semanas en un diseño cruzado obteniendo una mejoría en el score de síntomas y en el consumo de broncodilatadores durante el periodo de tratamiento con colchicina. No evidenciaron modificaciones significativas en el PEF ni en el FEV1,. Con esta única experiencia es imposible establecer la utilidad de este preparado en el tratamiento del asma.

TROLEANDOMICINA

Se trata de un antibiótico macrolido cuyos efectos beneficiosos en el asma fueron descritos por primera vez en 1958 y atribuidos a su actividad antimicrobiana. Los estudios de Szelfler ⁸ pusieron de manifiesto que el autentico mecanismo de acción consiste en el retraso de la eliminación de la metilprednisolona llegando a duplicar su vida media, este efecto no tiene lugar con otros corticoides como la prednisolona. En recientes estudios se han puesto en evidencia posibles acciones antiinflamatorias de la troleandomicina consistentes en una inhibición de la proliferación de células mononucleares in vitro y de la acumulación de neutrófilos en el lavado broncoalveolar de conejos. Spector y colaboradores en 1974 encontraron una reducción significativa del consumo de corticoides, mejoría del score de síntomas y del FEV1 en un estudio controlado con placebo llevado a cabo en 74 pacientes corticodependientes. Nelson y colaboradores en un estudio doble ciego publicado en 1993 que incluía 75 pacientes asmaticos corticodependientes tratados durante 2 años con metilprednisolona mas troleandomicina o placebo, no encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en el porcentaje de reducción de la dosis del corticoide pero sin embargo el grupo con troleandomicina presentaba niveles mas elevados de glucosa y colesterol sericos y una mayor reducción de la densidad ósea. Similares resultados sobre la elevación de los niveles de glucosa y alteración del metabolismo óseo han sido encontrados por Siracusa y colaboradores en un estudio abierto llevado a cabo en 14 asmáticos tratados durante 13 meses con troleandomicina y metilprednisolona con reducción del número de crisis asmáticas y mejoría del FEV1. Estos datos apoyan la hipótesis de que los efectos de este macrolido en el asma son debidos a una disminución en el metabolismo de la metilprednisolona mas que a una verdadera acción antiinflamatoria. Por otra parte su administración no esta exenta de efectos secundarios que incluyen elevaciones de los niveles de transaminasas, nauseas, vómitos, diarreas y erupciones cutáneas de tipo urticarial. En el momento actual su utilización como ahorrador de corticoides en el asma ha sido prácticamente abandonada y tampoco hay evidencias que establezcan su papel en el tratamiento de los asmáticos corticorresistentes.

SALES DE ORO

Las sales de oro han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la artritis reumatoide y desde hace 20 años vienen siendo utilizadas en Japón en el tratamiento del asma bronquial. Poseen propiedades antiinflamatorias y son capaces de inhibir la liberación de histamina IgE mediada y la del LTC4 por parte de los mastocitos y basofilos y de disminuir la respuesta del musculo traqueal a la histamina y al antígeno.
El primer estudio doble ciego fue efectuado en 1978 por Muranaka⁹ y colaboradores en un grupo de 79 asmáticos, encontrando tras 30 semanas de tratamiento con sales de oro o placebo por via intramuscular en el grupo activo menor intensidad de la sintomatología y menor consumo de medicación antiasmática, aunque 7 pacientes debieron de suspender el tratamiento por presentar dermatitis, estomatitis o proteinuria. Los mismos autores en un grupo de 14 asmáticos tratados con sales de oro durante 5 años fueron capaces de suspender la medicación antiasmática en 5 pacientes, mientras que 6 debieron abandonar el tratamiento por presentar estomatitis o dermatitis. Klaustermeyer en un estudio específicamente diseñado para determinar el efecto ahorrador de corticodes de las sales de oro en sujetos asmáticos corticodependientes trató 10 pacientes durante 22 semanas bien con placebo o con oro por vía intramuscular, pudiendo reducir la dosis de prednisolona en 5 casos de tratamiento activo sin deterioro de la función pulmonar, 2 de estos pacientes presentaron severa proteinuria debiendo suspender el fármaco.
En los últimos años se han llevado a cabo diversos estudios utilizando las sales de oro por vía oral (3 mg dos veces al día) en lugar de intramuscular. Bernstein en 1988 trató 20 asmáticos corticodependientes durante 20 semanas, obteniendo mejoría sintomática, menos frecuencia en la presentación de las crisis asmáticas, disminución de la hiperreactividad bronquial a la metacolina y reducción de la dosis de corticoides en un 34%, sin embargo este estudio adolece de grupo control lo que resta valor a sus resultados. En un estudio realizado por Honma en 1994 con diseño doble ciego que incluía 19 asmáticos moderados, no corticodependientes, tratados durante 12 meses se encontró una significativa reducción de la respuesta a la metacolina en el grupo que recibió las sales de oro por vía oral. Con la administración oral el número y la severidad de los efectos secundarios es mucho menor.
Existen pues evidencias de los efectos beneficiosos del tratamiento con sales de oro en el asma corticodependiente aunque aun no disponemos de estudios controlados con diseño doble ciego frente a placebo lo suficientemente amplios y de duración adecuada que permitan obtener conclusiones válidas. Hasta este momento no hay estudios publicados que preconicen la utilización del oro en el asma esteroide-resistente, sin embargo las posibilidades teóricas son las mismas que las de su utilización como ahorrador de corticoides. Por otra parte no pueden olvidarse los efectos secundarios del oro que incluyen diarrea, estomatitis, eczemas, dermatitis severas, proteinuria y alteraciones del funcionalismo hepático y aparecen en un porcentaje significativo de casos.

METOTREXATE

El empleo de este fármaco en el asma parte de la observación casual por Mullarkey de la disminución en los requerimientos diarios de corticoides en un paciente asmático afecto concomitantemente de una artropatía soriásica por la que era tratado con dosis bajas de metotrexate. Administrado a dosis bajas (15 mg por semana) ha sido el agente economizador de esteroides más ampliamente utilizado en el asma desde que el mismo Mullarkey y colaboradores confirmaran su eficacia en un pequeño ensayo doble ciego llevado a cabo en 1988¹⁰.
Viene siendo utilizado desde hace casi 40 años como antimetabolito del ácido folico para el tratamiento del cáncer. Sin embargo administrado a dosis bajas posee un claro efecto antiinflamatorio de mecanismo no bien conocido, por ello ha sido empleado en los últimos años en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide del adulto, la poliartritis juvenil y el asma corticodependiente. También se ha utilizado en el psoriasis grave y en la enfermedad de Crohn. Es capaz de inhibir la inflamación dependiente de los neutrofilos, actúa inhibiendo la quimiotaxis inducida por el CSa y la migración de neutrofilos inducida por el leucotrieno B4 y el C5a, disminuye la liberación de histamina por parte de los basofilos humanos y la producción de IL-1 de macrofagos peritoneales activados, en animales. El comienzo de la acción antiinflamatoria del metotrexate en los procesos inflamatorios crónicos suele aparecer al cabo de 4 a 6 semanas. Los efectos secundarios del metotrexate más frecuentes son las alteraciones de la función hepática, náuseas, anorexia, mielosupresión, mucositis y dermatitis que son dosis dependientes y generalmente revierten al bajar la dosis o suspender el tratamiento. Potencialmente pueden aparecer serias reacciones adversas como neumonitis, teratogenicidad, fibrosis hepática y pulmonar e infecciones oportunistas por Pneumocistis carinii.
Se han llevado a cabo un amplio número de estudios con dicho fármaco en el asma corticodependiente, unos con diseño abierto y otros muchos doble ciego controlados con placebo y diseño cruzado en algunos casos, los resultados obtenidos no son uniformes y aunque en muchos de ellos se ha obtenido una disminución significativa de la dosis de esteroides sin deterioro clínico ni de la función pulmonar, en otros no ha sido posible.
En la Tabla 2 se recogen los resultados de 7 estudios abiertos publicados entre 1990 y 1996. En todos ellos fue posible reducir la dosis inicial de corticoides desde un porcentaje minimo del 26,9% hasta 87% como cifra máxima. El número de pacientes incluidos es bajo oscilando entre 8 y 25 casos y la duración máxima es de algo mas de un año. A mediados de 1997 Marin¹¹ ha publicado un meta-análisis sobre la utilización del metotrexate como agente ahorrador de corticoides en el asma corticodependiente, en el que se analizan 11 estudios controlados. En la Tabla 3 se resumen los resultados de los estudios seleccionados. Todos fueron publicados entre 1988 y 1996. Salvo en un caso el número de pacientes incluidos no superaba los 21, con un total de 199 que completaron el estudio y 34 pacientes que no completaron los estudios y por tanto no han sido incluidos en el análisis. Seis de los 11 ensayos incluían un periodo previo de pre-inclusión en el que se redujo al máximo la dosis de corticoides manteniendo la estabilidad clínica. La duración de la mayoría de los ensayos fue relativamente corta, alrededor de 3 ó 4 meses y sólo tres alcanzaron los 6 meses. La dosis de metotrexate utilizada fue en todos los casos de 15 mg a la semana salvo en uno de ellas enque se administraron 30 mg semanalmente. En 6 de los 11 estudios no se pudo evidenciar una reducción significativa de la dosis de esteroides como consecuencia de la administración concomitante de metotrexate. En ninguno de los estudios se evidenciaron cambios en la función pulmonar medidos a través del FEV1.
Al analizar pormenorizadamente cada uno de los aspectos de los diferentes estudios vemos que el porcentaie medio de reducción de esteroides con respecto a la dosis inicial fue del 23,7% lo que equivale a 4,3 mg/día, que es estadísticamte significativo. Aunque la diferencia no es estadísticamente significativa, el ahorro en el consumo de corticoides es mayor en aquellos estudios con duración de 24 semanas (43,7%) respecto a los que duran 16 semanas o menos (17,3%). También se apreció una mayor reducción en la dosis de corticoides los pacientes que estaban siendo tratados con menos de 20 mg/día (29%) comparándolos con los que necesitaban dosis superiores a 20 mg/día (16,3%).

Con respecto a los efectos secundarios, no se describe ninguno que pusiera en peligro la vida del paciente, sin embargo en varios estudios se detectaron alteraciones del funcionalismo hepático y en dos de ellos se encontraron elevaciones que triplicaban los niveles básales de transaminasas y que afectaron a 8 de un total de 9 pacientes.
A la vista de los resultados del análisis de las diferentes publicaciones y del meta-análisis de Marín es indudable el efecto economizador de esteroides que posee el metotrexate en el asma bronquial corticodependiente, al menos en un porcentaje elevado de casos, sin embargo la disminución de dosis obtenida es baja y oscila entre 0 y 10 mg/día por otra parte la corta duración de los estudios no permite sacar conclusiones sobre cuanto tiempo dura la mejoría y además no hay evidencia de largas remisiones tras la suspensión del tratamiento. La principal cuestión es comparar los efectos secundarios del tratamiento prolongado durante varios años con metotrexate con la esperada reducción de los efectos secundarios consecuencia de la reducción de la dosis de esteroides. No se dispone todavía de estudios específicos referidos al empleo del metotrexate en los pacientes resistentes a corticoides. Probablemente sean necesarios estudios multicéntricos a largo plazo para poder establecer el verdadero papel del metotrexate en el asma bronquial.

INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA

La inmunoglobulina endovenosa se utiliza en el tratamiento de la inmunodeficiencias humorales y en el de la púrpura trombocitopenica idiopática. Posee además una importante acción antiinflamatoria por lo que ha sido utilizada como tratamiento de la artritis reunutoide juvenil, la miastenia gravis, la enfermedad de Kawasaky y del asma bronquial corticodependiente. Aunque no se conoce el exacto mecanismo de acción se sabe que es capaz de estimular los linfocitos CD8, inhibir la presentación de antígenos y la unión del complemento a la célula día y disminuir la expresión de los genes de citoquinas.
Hasta ahora únicamente disponemos de comunicaciones aisladas de casos y estudios abiertos sobre la utilización de inmunoglobulina en el asma bronquial. Mazer¹² y colaboradores publicaron un primer estudio en 1989 y posteriormente un estudio abierto llevado a cabo en 8 niños asmáticos corticodependientes que fueron tratados durante 6 meses con inyecciones de inmunoglobulina a dosis de 2 g/kg a intervalos de 4 semanas. Se obtuvo una reducción de la dosis de corticoides orales, de la reactividad frente a los alergenos específicos y los niveles medios de IgE total descendieron de 324 UI/ML a 133 UI/ML al final del estudio. Además se apreció una mejoría en la función pulmonar pero no en la hiperreactividad bronquial. La mejoría se hizo patente a los dos meses de iniciar el tratamiento y desapareció al cabo de 8 a 12 semanas de suspenderlo. En 1992 Torrano y Church comunicaron el resultado del tratamiento con inmunoglobulina intravenosa en 5 asmáticos esteroide dependientes con edad media de 12,4 años, la dosis administrada fue de 500 mg/kg cada 3 semanas durante 7 meses. La dosis media de prednisona paso de 20 mg a 7,8 mg al final del tratamiento (reducción del 61%) en 3 de los 5 pacientes y se elevo desde 8,8 mg a 11,1 mg (21%3 en lo& 2 pacientes restantes. Al final del tratamiento se evidenció la existencia de un nivel elevado de inmunocomplejos circulantes pero no se apreciaron cambios significativos en los niveles de IgE total ni de la sensibilidad cutánea frente a los antígenos específicos
Las principales limitaciones de este tratamiento son su alto costo, y en menor medida, la aparición ocasional de reacciones anafilactoides, cefalea, escalofríos, nauseas, fiebre y la posibilidad de transmisión de enfermedades virales como las hepatitis C. Es evidente que no disponemos aún de datos suficientes para establecer las indicaciones del uso de la inmunoglobulina endovenosa en el asma grave corticodependiente ni en el asma corticorresistente, siendo imprescindible la realización de estudios controlados con placebo con un número suficiente de pacientes y de la duración adecuada.

CICLOSPORINA A

Es un endecapeptido cíclico producido por el hongo Tolypocladium inflatum. Posee importantes acciones inmunosupresoras¹³ por lo que viene usándose desde hace años como preventivo del rechazo en los pacientes sometidos a transplantes de órganos. Además esta dotada de propiedades antiinflamatorias. La ciclosporina es capaz de inhibir la activación de los linfocitos T con supresión de la síntesis de IL-2, IL-3, lL-4, IL-5, GM-CSF, el factor de necrosis tumoral y disminución de la concentración sérica del receptor soluble para la IL-2. Además inhibe también la liberación de histamina, prostaglandina D2 y leucotrieno C4 por parte de los mastocitos y basofilos. Tiene también otras propiedades inmunomoduladoras que incluyen la interferencia en la presentación de antígenos por parte de los macrófagos, supresión de la producción de IL-1 por los macrófagos, disminución del número de eosinófilos en sangre, tejidos y médula ósea e interferencia en la quimiotaxis de neutrófilos. Sus efectos secundarios mas frecuentes son hipertricosis, temblor, deterioro de la función renal, hipertensión, disfunción hepática, fatiga, hipertrofia gingival y los trastornos intestinales en forma de anorexia, náuseas, vómitos y diarrea que suelen ser dosis-dependientes y por tanto desaparecen al disminuir la dosis o suspender el tratamiento. Ocasionalmente pueden aparecer cefaleas, hiperuricemia, hiperkalemia, anemia, calambres y debilidad muscular.
En la actualidad viene siendo utilizada en el tratamiento de psoriasis severos, graves dermatitis atópicas, uveitis crónicas, liquen plano oral, síndrome nefrotico, cirrosis biliar primaria y enfermedad de Crohn. El primer estudio que recoge la utilización de ciclosporina para el tratamiento del asma bronquial fue publicado en 1991 por Sczeklik¹⁴ y colaboradores. Se trataba de un estudio abierto que incluía 12 asmáticos corticodependientes sometidos a tratamiento con ciclosporina durante 9 meses. Seis de los pacientes mejoraron de sus síntomas a pesar de haber reducido la dosis de prednisona desde 30 mg/día hasta 11 mg/día. Los restantes 6 pacientes no experimentaron mejoría significativa y abandonaron el estudio después de 4 a 7 meses. Posteriormente en 1992 Alexander¹⁵ y colaboradores llevaron a cabo un ensayo controlado con placebo y cruzado en 33 pacientes con severo asma corticodependiente que fueron tratados durante 12 semanas. Se apreció una mejoría del PEF matutino del 12% y del 18% para el FEV1 con disminución de la variabilidad nocturna del peak flow del 2%. El número de exacerbaciones que requirieron aumentar la dosis de corticoides disminuyo en un 48%, pero no se apreció mejoría en el score de síntomas ni en los requerimientos de broncodilatadores. Como síntomas secundarios se evidenció hipertricosis en un tercio de los pacientes e hipertensión en uno de cada ocho. Lock¹⁶ y colaboradores en un estudio posterior con diseño doble ciego frente a placebo en el que se trataron 39 asmáticos corticodependientes (dosis media de prednisona de 11,3 mg/día) con 5 mg/día de ciclosporina durante 36 semanas obtiene una reducción de la dosis media de esteroides de 10 mg/día a 3,5 mg/día mientras que en el grupo placebo la dosis pasó de 10 mg/día a 7,5 mg/día, por otra parte se apreció un notable incremento en el PEF matutino en los pacientes del grupo activo. Tres de los pacientes del grupo ciclosporina interrumpieron el estudio, uno por severo hirsutismo, otro por muerte súbita sin relación con el asma y el tercero por necesitar elevadas dosis de prednisona. En 1995 Nizankowska¹⁷ publica el resultado de un estudio doble ciego, controlado con placebo, randomizado y en grupos paralelos cuyo objetivo era estudiar el efecto de la ciclosporina sobre la funcion pulmonar, severidad del asma y ahorro de prednisona en 34 pacientes asmáticos corticodependientes que requerían una dosis media diaria de 16 mg. Tras 34 semanas de tratamiento y 8 de seguimiento únicamente se apreciaron signos de ligera mejoría subjetiva en los parámetros de severidad del asma pero no se apreció mejora significativa en la función pulmonar ni tampoco diferencias significativas en la reducción de la dosis de prednisona entre los dos grupos. Estos autores concluyen que la ciclosporina tiene una indicación muy limitada en el tratamiento del asma severa corticodependiente. El último estudio relevante publicado es el de Mungan y colaboradores, que en 1995 comunicaron el resultado del tratamiento de 12 asmáticos esteroide dependientes, a dosis media de prednisona de 31,4 mg/día, que recibieron ciclosporina a dosis de 3 mg/kg/día durante 3 meses. Se obtuvo una reducción estadísticamente significativa de los requerimientos de prednisona pasando de 31,4 mg/día a 8,57 m/día y además una mejoría del FEV1 del 34%. En uno de los pacientes no fue posible reducir la dosis de esteroides y cuatro de los asmáticos debieron suspender el tratamiento debido a la aparición de efectos secundarios.
Nosotros¹⁸ llevamos a cabo hace 6 años un estudio abierto en el que tratamos 6 severos asmáticos corticodependientes con una media de edades de 47 años (29-73) y requerimientos medios de prednisona de 25 mg/día que recibieron ciclosporina a dosis de 3 mg/kg/día. Al cabo de 24 semanas se obtuvo una reducción media en la dosis de corticoides del 38,6 % (30%-60%) en cinco de los pacientes, mientras que en uno de ellos no se pudo disminuir la dosis de prednisona en modo alguno. No se apreciaron diferencias en el FEV1 antes y después del tratamiento. Unicamente presentaron efectos secundarios dos de los pacientes, molestias digestivas en un caso y cefalea en otro. El seguimiento posterior de estos pacientes evidenció un progresivo incremento de las necesidades de esteroides y en varios casos elevaciones moderadas de la tensión arterial así como ligera alteración de la función renal y aumento de las molestias digestivas por lo que todos ellos dejaron el tratamiento con ciclosporina.
Aunque en algunos de los estudios analizados los resultados son claramente positivos, la poca uniformidad de la respuesta de los pacientes al tratamiento, el desconocimiento de la duración de la mejoría y la frecuente aparición de reacciones adversas hace difícil establecer las indicaciones del tratamiento con ciclosporina en el momento actual. No disponemos de estudios específicos sobre su empleo en asmáticos resistentes a los esteroides.

Discusion y conclusiones

Con los conocimientos de que disponemos en la actualidad no hay duda de que la inflamación de la vía aérea es el factor princeps en la patogenia del asma y por otra parte de que esta inflamación obedece a un mecanismo inmunológico en el que la activación de las células T y la infiltración celular consecuente a la liberación de citoquinas juega un papel primordial. Hasta el momento actual los fármacos más eficaces y por tanto más empleados para combatir el substrato inflamatorio en el asma han sido los corticoides, cuyo mecanismo de acción no es totalmente conocido pero que se sabe son capaces de modificar el microambiente local de citoquinas responsables del reclutamiento, activación y proliferación celular, así como de incrementar el número y afinidad de los receptores beta adrenérgicos y la síntesis de lipocortina-1 que tiene acción inhibidora sobre la fosfolipasa A2 (Tabla 4). Su empleo viene limitado por los bien conocidos efectos secundarios que aparecen indefectiblemente en los tratamientos a largo plazo. Maunsell¹⁹ en un grupo de 170 asmáticos en tratamiento prolongado con prednisona oral refiere la aparición de efectos secundarios en el 37% de los que recibían dosis comprendidas entre 11 y 20 mg/día y en el 15% de los que tomaban una dosis entre 6 y 10 mg/día. Tras la introducción de los corticoides inhalados surgió la esperanza de que fueran capaces de sustituir a la corticoterapia oral en todos los casos pero desgraciadamente esta posibilidad no fue confirmada, de tal manera que en el momento actual existen dos grupos de pacientes asmáticos cuyo único modo de control es la toma mantenida de glucocorticoides por vía oral. El grupo más numeroso es el constituido por los llamados pacientes corticodependientes y el segundo lo forman los corticorresistentes.
Aprovechando la experiencia de otros especialistas, fundamentalmente reumatólogos y dermatólogos, que comenzaron a utilizar hace años fármacos alternativos con el fin de reducir la dosis de corticoides, se han introducido en los últimos años los llamados agentes ahorradores de corticoides en el tratamiento del asma, cuyo mecanismo de acción no es bien conocido en la mayoría de los casos pero que tienen todos ellos un efecto antiinflamatorio, como consecuencia generalmente de sus propiedades inmunomoduladoras. Los fármacos utilizados han sido la mostaza nitrogenada, el clorambucil, la mercaptopurina, la tioguanosina, la hidroxicloroquina, la colchicina, la troleandomicina, la azatioprina, las sales de oro, el metotrexate, la ciclosporina A y las inmunoglobulinas endovenosas. En el momento actual la utilidad de muchos de ellos ha quedado descartada, así ha sucedido con el clorambucil, mercaptopurina, tioguanosina, mostazanitrogenada, e hidroxicloroquina. La colchicina únicamente ha demostrado eficacia en un estudio llevado a cabo en pacientes con asma leve no corticodependiente por tanto se desconoce su utilidad como ahorrador de esteroides y en el asma resistente a corticoides. El único estudio controlado, con azatioprina que se ha publicado hasta ahora no evidenció mejoría en la intensidad de la sintomatología, modificaciones significativas en el FEV1 ni tampoco reducción en la dosis de corticoides, por tanto no existe indicación para su empleo en el tratamiento del asma. Aunque los resultados de la mayoría de los estudios con troleandomicina ponen en evidencia un claro efecto ahorrador de corticoides en los pacientes tratados con metilprednisolona, este se debe sin duda alguna a su interferencia con el metabolismo de dicho fármaco que retrasa su eliminación y por tanto eleva sus niveles plasmáticos, lo que equivale a un incremento de la dosis que aumenta su efecto pero que por tanto lleva aparejado un mayor número de efectos secundarios, no siempre acompañados de un mejor control de la enfermedad. Por otra parte no disponemos de estudios con la asociación a prednisona o prednisolona lo que unido a la ya citada frecuente aparición de efectos secundarios descarta su utilización en el asma corticodependiente como ahorrador de corticoides, no habiéndose establecido su posible papel terapéutico en los asmáticos corticorresistentes. Los estudios con inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento del asma son escasos y han sido llevado a cabo en niños, habiéndose obtenido en la mayoría de los casos una reducción significativa en la dosis de esteroides, sin embargo su efecto desaparece al cabo de unas 8 semanas de haber suspendido su administración. Estos resultados junto con la escasez de efectos secundarios hacen que deba considerarse su posible utilidad en el tratamiento del asma corticodependiente sin embargo son necesarios más estudios, así como la inclusión de pacientes corticorresistentes. No debe olvidarse además que su empleo presenta dos importantes limitaciones como son la larga duración del tratamiento y su alto coste económico .
Los resultados de los numerosos estudios llevados a cabo con sales de oro, metotrexate y ciclosporina aportan evidencias mas convincentes sobre su utilidad en el tratamiento del asma y por tanto despiertan mayor controversia. Los estudios con sales de oro muestran en casi todos los casos una buena respuesta al tratamiento con mejoría clínica, reducción de los requerimientos de corticoides y disminución de la hiperreactividad bronquial, lo que conduce a pensar que pueden ser una eficaz alternativa a los corticoides en el asma corticodependiente. De todos modos no se puede olvidar que frecuentemente dan lugar a importantes efectos secundarios, que obligan a suspender el tratamiento y que no se dispone aún de estudios con el suficiente número de pacientes y de la duración necesaria que nos permitan establecer sus verdaderas indicaciones. Hasta ahora no hay publicaciones que apoyen su utilización en el asma corticorresistente pero de confirmarse su utilidad en los casos de corticodependencia probablemente también seria útil en este tipo de pacientes. El metotrexate junto con la ciclosporina ha sido el medicamento más estudiado habiéndose publicado hasta ahora más de 20 ensayos clínicos. En todos los ensayos no controlados se obtuvo una buena respuesta al tratamiento con disminuciones en la dosis de esteroides, como mínimo del 27%, sin embargo el resultado de el meta-análisis publicado por Marín en 1977 en el que se analizan 11 estudios controlados con placebo pone de manifiesto que en seis de ellos no se pudo reducir el consumo de esteroides y que en ninguno se apreció mejoría significativa del FEV1. Por otra parte la disminución de la dosis absoluta de corticoides obtenida es baja con una cifra media de 4,3 mg/día, sin sobrepasar los 10 mg/día en ningún caso, a lo que hay que añadir la frecuente aparición de efectos secundarios que en algunos casos pueden llegar a ser mortales, además y como sucede con los otros medicamentos analizados los estudios en general engloban un insuficiente número de pacientes y su duración no es lo bastante amplia como para poder establecer una indicación clara sobre su utilidad en el asma. No hay estudios específicos referidos a su empleo en asmáticos resistentes a corticoides pero probablemente sea un fármaco eficaz aunque con limitaciones similares a las referidas para el asma corticorresistente.
El empleo de la ciclosporina A en el asma esta justificado, en el momento actual, por su comprobada capacidad de modular la liberación de mediadores por parte de mastocitos y basofilos y sobre todo por su recientemente demostrado efecto inhibitorio de la transcripción y traslación del RNA mensajero de las citoquinas activadoras del eosinofilo, IL-5 y GM-CSF. Además como han demostrado Sihra²⁰ y colaboradores es capaz de inhibir la respuesta tardía al alergeno en el test de provocación, aunque no la inmediata. Los resultados de los diversos trabajos llevados a cabo en el asma corticodependiente con ciclosporina a bajas dosis no son uniformes y aunque en la mayoría de ellos ha sido posible obtener una reducción significativa en los requerimientos de corticoides hay muchos pacientes que no responden al tratamiento, por otra parte debido a la corta duración de la mayoría de los estudios se desconoce si su efecto se mantiene a lo largo del tiempo. Además aunque a las dosis utilizadas los efectos secundarios no suelen ser severos y en general desaparecen con la disminución de la dosis o la suspensión del tratamiento, suelen aparecer en un elevado número de pacientes obligando a retirar el medicamento en muchos casos. En nuestra limitada experiencia personal al inicio del tratamiento es posible reducir la dosis de esteroides en la gran mayoría de casos sin empeoramiento de la función pulmonar pero con el paso del tiempo su efecto se va diluyendo volviendo a incrementarse las necesidades de esteroides a la vez que van apareciendo los efectos secundarios que obligan a la supresión del fármaco. Aunque no hay estudios específicos referidos al tratamiento de los asmáticos corticorresistentes, desde el punto de vista teórico podría ser un fármaco eficaz así el grupo de Kay²¹, que ha publicado numerosos trabajos de investigación sobre la ciclosporina A, ha demostrado que es capaz de inhibir la proliferación, estimulada con fitohemaglutinina, de los linfocitos T en los asmáticos resistentes a los esteroides mientras que los corticoides no son capaces de inhibirla en estos pacientes y si en los sensibles.
Por otra parte hay una cuestión capital que es necesario aclarar, aunque las sales de oro, el metotrexate y la ciclosporina sean capaces de ahorrar corticoides, ?cuál es la magnitud de su eficacia?. En los estudios en los que se ha podido obtener una reducción en la dosis de esteroides esta ha sido siempre escasa con un rango de 0 a 5 mg/día para las sales de oro, de 0 a 9,5 mg/día para el metotrexate y algo mayor para la ciclosporina. Además es necesario saber si los efectos beneficiosos de estos tratamientos se mantienen a lo largo del tiempo y en este caso como son sus efectos secundarios en comparación con la disminución de los efectos adversos de la corticoterapia que proporciona el reducir la dosis en cantidades que en la gran mayoría de los casos no superan los 10 mg/día. El tratamiento con las sales de oro puede producir entre otros efectos secundarios, estomatitis, dermatitis, proteinuria y alteraciones de los enzimas hepáticos que obligan a suspender el tratamiento en más de un 20 % de los pacientes. El metotrexate es capaz de producir alteraciones del funcionalismo hepático en cerca del 40% de los tratados, además molestias digestivas, mucositis, dermatitis, infecciones oportunistas por Pneumocystis carinii, criptococcosis pulmonar, nocardiosis y raramente fibrosis pulmonar. El tratamiento con ciclosporina A da lugar a hirsutismo, hiperplasia gingival, hipertensión arterial y afectación renal en una elevada proporción de casos.
Además debe tenerse en cuenta que los efectos secundarios de uno y otros fármacos son muy variables de un paciente a otro y que el beneficio obtenido en la reducción de los efectos secundarios no guarda una relación lineal con la cantidad absoluta de corticoides retirada, así el efecto beneficioso obtenido tras pasar de una dosis de prednisolona de 25 a 20 mg por día es mucho menor que el que produce la disminución de 10 a 5 mg por día. Así mismo no debe olvidarse el hecho de que aunque la mayoría de los potenciales efectos secundarios son previsibles y además pueden ser monitorizados (presión arterial, cifras de transaminasas hepáticas, función renal) otros como las graves dermatosis, infecciones oportunistas y fibrosis pulmonares pueden ocurrir rápidamente y llegar a ser fatales.
Desde nuestro punto de vista, en el momento actual, no es posible establecer unas claras indicaciones sobre el uso de los inmunomoduladores en el tratamiento del asma, sin duda son necesarios estudios muchísimo más amplios que deberán ser multicéntricos y que contemplarán tratamientos mantenidos durante años y no meses como los actuales, con el fin de evaluar no sólo la eficacia sino los efectos secundarios a muy largo plazo. De todos los fármacos utilizados hasta ahora los únicos que merecen consideración en estos momentos son las sales de oro, el metotrexate y sobre todo la cidosporina cuya utilización debería ser considerada en casos muy concretos, como por ejemplo aquellos con muy acusados efectos secundarios corticoideos o de muy mal control de la enfermedad. La única indicación que parece clara para la utilización de inmunosupresores es el asma corticorresistente en la que la ciclosporina sería la más adecuada.
En un futuro no lejano cuando vayan apareciendo los nuevos medicamentos antiasmáticos como los antagonistas de los leucotrienos, los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa, los anti-moléculas de adhesión, los anti-citokinas y los activadores de los canales del potasio, que teóricamente pueden tener un importante impacto en el manejo del asma de difícil control, el papel de los inmunosupresores deberá ser evaluado de nuevo, aunque no debe olvidarse que también en este campo se esperan importantes novedades como la utilización de ciclosporina por vía inhalativa que ya ha demostrado ser capaz de inhibir la reacción tardía al alergeno en modelos animales y el desarrollo de nuevos y mucho más específicos inhibidores de los linfocitos T como el FK506 (tacrolimus) y el micofenolato mofetil.

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