CORTICOESTEROIDES NEBULIZADOS EN ALTAS DOSIS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA BRONQUIAL SEVERO

Dr. José Mª Olaguibel Rivera
Sección de Alergología. Hospital Virgen del Camino-CS. Conde Oliveto. Pamplona.

I. lNTRODUCCION

La era moderna del tratamiento nebulizado de las enfermedades respiratorias comienza en 1858 con del pulverizador portátil de líquidos medicinales del doctor Sales-Girons. En 1956 se comercializa el primer inhalador presurizado de dosis controlada, disparándose las prescripciones de este sistema a partir de los años 70 en que se introducen los Beta-adrenérgicos selectivos (salbutamol, terbutalina, o fenoterol). En la década de los 80 aparecen las cámaras espaciadoras de gran volumen y los dispositivos de polvo seco fáciles de usar al eliminar la necesidad de la maniobra de inspiración coordinada. A pesar de los avances en el desarrollo de sistemas de inhalación sencillos y altamente eficientes, la terapia con nebulizadores convencionales continua teniendo un importante papel en ciertos grupos de pacientes que se señalan en la Tabla I.
Los glucocorticoides inhalados son efectivamente uno de los pilares principales en el tratamiento del asma, utilizándose mediante ensayos de dosificación hasta el control de los síntomas. A pesar de su eficacia, las consecuencias del tratamiento a largo plazo son hoy en día desconocidas. Además debido a la alta prevalencia del asma y el alto coste de estos tratamientos, esta enfermedad es el origen de una carga considerable para los sistemas sanitarios. Tal como la experiencia clínica sugería, recientes ensayos clínicos controlados han demostrado que en el asma moderada,en pacientes con síntomas persistentes, que no se controla adecuadamente con dosis bajas de corticoides (400- 5g), la introducción de un broncodilatador de acción prolongada (teofilina, formoterol o salmeterol) produce un beneficio clínico similar al incremento de las dosis del corticoide. Mediante esta estrategia evitaríamos la aparición de efectos sistémicos y en el caso de la adicción de una teofilina disminuiría notablemente el coste del tratamiento. Por tanto el uso de dosis superiores a los 800-1000-5g diarios se debería reservar a pacientes que no controlen su clínica a pesar del uso de broncodilatadores de acción prolongada de apoyo. No existen evidencias consistentes que sugieran que dosis superiores a los 2000-5g diarios incrementen el cociente riesgo beneficio de los corticoides inhalados, cuando se comparan con los corticoides orales.
Una de las estrategias para el manejo de los pacientes que precisan corticoesteroides inhalados en altas dosis, sería por tanto, el uso de terapia nebulizada. La eficacia de este tratamiento se ha demostrado en distintos ensayos tanto en niños como en adultos, presentando incluso, una capacidad de disminuir los requerimientos de esteroides orales. En los últimos años se han producido notables mejoras en la eficiencia de los sistemas de inhalación. De todas ellos, los denominados nebulizadores jet, de tipo "venturi activo", son los que consiguen un mejor equilibrio entre tiempo y eficiencia de nubulización, al incrementar notablemente el débito del nebulizador durante la inspiración del paciente. Los dos modelos mejor documentados son el Pari LC Plus (Pari Alemania) y el modelo Ventstream (Medic-Aid, Reino Unido). Este último genera un 80% de las partículas en el rango entre 3-5 micras, considerado el óptimo para la nebulización de budesonida, y puede ser operado mediante compresores más baratos, de bajo flujo (Porta-neb), o de alto flujo (CR-60), que acortan notablemente el tiempo de nebulización. Las caracteristicas principales de estos equipos se señalan en las Tablas II y III.
Los estudios de dosificación sugieren que una dosis de 1 mg diaria en adultos y 500 mg diarios en niños, incluso en los afectos de asma severo o corticodependiente es suficiente. El incremento de dosis, aunque sea notable, solo parece conseguir un beneficio muy marginal. Como ejemplo el la Tabla IV se señalan los resultados del estudio de O'Connor et al, diseñado para valorar la capacidad ahorradora de esteroides orales de una dosis de 1 u 8 mg diarios, en un grupo de 37 pacientes afectos de asma corticorresistente. El número de pacientes que consiguieron eliminar completamente la toma de esteroides orales fue muy semejante en ambos grupos, aunque la diferencia en la dosis administrada (1 y 8 mg) era importante.
Por último, es bien conocido que la presencia de broncoconstricción dificulta el depósito de los fármacos inhalados en la vía aérea. Por tanto, el uso de broncodilatadores de forma óptima, podría incrementar la eficacia del tratamiento con corticoesteroides inhalados. La adicción de bromuro de ipratropio a un beta-agonista, cuando este último no se administra a dosis máximas, proporciona un efecto broncodilatador aditivo. Este efecto es precisamente más intenso, en pacientes que presentan una broncoconstricción más importante.

II. EFICACIA DEL TRATAMIENTO CON BUDESONIDA NEBULIZADA EN UNA SERIE DE PACIENTES AFECTOS DE ASMA SEVERA.

Hemos estudiado la hipótesis de que el uso de un tratamiento regular con budesonida nebulizada podría mejorar el control de los pacientes afectos de asma severo, en los que un tratamiento convencional no hubiera proporcionado un control adecuado.

Material y métodos

Para ello hemos realizado un estudio abierto en un grupo de 17 asmáticos severos, ocho de ellos dependientes de esteroides, habitualmente controlados en la consulta externa de Alergología del CS Conde Oliveto (mediana de seguimiento de los pacientes: 4 años). Sus características demográficas y clínicas se señalan en las Tablas V y VI. Todos los pacientes habían recibido tratamiento con corticoesteroides inhalados en dosis altas y utilizaban broncodilatadores de apoyo, además de salbutamol inhalado, fármaco que precisaban, al menos una vez al día, a lo largo de los últimos meses de evolución.
El régimen de tratamiento nebulizado se detalla en la Tabla VII. Los pacientes más severos en tratamiento con esteroides orales realizaban 3 sesiones diarias y el resto solamente mañana y noche. Antes de la nebulización de la budesonida realizaban una nebulización de salbutamol (0,25-0,5 mg) junto con bromuro de ipratropio (250-500 mg) para conseguir una broncodilatación óptima. Tras ella realizaban la nebulización de budesonida en dosis iniciales entre 0,25 a 1 mg diluidas si fuera preciso en suero fisiológico para alcanzar un volumen total de nebulización de 2 ml. Durante las 8 primeras semanas (12 en asma corticoresistente) se realizaron ajustes de dosificación de acuerdo a la respuesta clínica, siguiendo posteriormente, en un régimen estable durante una mediana de 6 meses más. Durante esta fase la mediana de la dosis de budesonida nebuilizada fue de 1 mg (rango 1-2 mg) en adultos y 0,5 mg (rango 0,50-1) en niños. Durante todo este tiempo continuaron el mismo régimen de broncodilatadores de apoyo, permitiéndoseles el uso de 1 ó 2 nebulizaciones diarias suplementarias de salbutamol y bromuro de ipratropio o el uso de Salbutamol MDI, si lo consideraban necesario.
Los parámetros de eficacia que controlamos fueron los cambios en el FEV1 basal, necesidades de corticoides orales regulares o en ciclos cortos, las visitas a servicios de urgencias o las no programadas al médico de cabecera o especialista y los ingresos, hospitalarios. También se interrogó sobre el consumo de broncodilatadores a demanda. La mediana del seguimiento de los pacientes fue de 8 meses, cuantificándose al inicio y al final del estudio los niveles de eosinófilos y cortisol basal.
Además de registrar los posibles efectos secundarios del tratamiento, se realizó una pequeña entrevista sobre la aceptación del tratamiento, cumplimentación y su posible interferencia con su actividad cotidiana. Al final del estudio el clínico participante y los pacientes realizaron una evaluación de la eficacia del tratamiento valorándose en una escala de 0 a 3 (0 = peor, 1 = igual, 2 = mejor, 3 = mucho mejor). Para evaluar el estado basal de los pacientes se registraron los datos evolutivos de los 8 a 12 meses anteriores a iniciar el estudio.

Resultados

Del grupo de 8 pacientes corticodependientes en dos de ellos pudieron disminuir a 0 los requerimientos de una dosis inicial diaria de 5 y 10 mg de prednisona. Otros cuatro pacientes pudimos reducir la dosis a la mitad de los requerimientos anteriores y en los dos restantes no se pudo modificar la dosis a pesar de incrementar la dosis de budesonida nebuizada hasta 2 mg/día. El resto de los resultados más sobresalientes del estudio se señalan en las Tablas VIII y IX. Tanto las visitas a urgencias, o no programadas, como el número de ciclos cortos de esteroides orales fue significativamente más bajo. El número de ingresos hospitalario fue muy bajo lo que no permitió su análisis estadístico. No obstante, ningún paciente precisó ingreso hospitalario, mientras que anteriormente uno de los pacientes había sido ingresado en 3 ocasiones y otro paciente en una ocasión. Se registró también un incremento significativo en los valores del FEV1 basal, incluso en los pacientes corticodependientes, a pesar de la retirada o reducción de los corticoides orales, tal como se detalla en la Figura 1. Sólo 4 pacientes con asma corticorresistente precisaron el uso diario de broncodilatadores a demanda (2 nebulizaciones suplementarias de salbutamol/bromuro de ipratropio; y 2 salbutamol pMDI). No registramos modificaciones significativas del nivel de eosinófilos en sangre.
Con respecto a los efectos secundarios, los niveles de cortisol basal no experimentaron cambios globales significativos. Los dos pacientes que presentaban niveles por debajo de 7 al comienzo del estudio alcanzaron cifras normales al conseguir reducir uno (1 a 8) y retirar otro (6,5 a 19) los corticoides orales. Ninguno de los pacientes presentó complicaciones o síntomas locales incluyendo los cuatro que habían presentado disfonías o irritación faríngea, anteriomente con los inhaladores convencionales. Un paciente que precisaba 4 sesiones diarias de bromuro de ipratropio (2 gr./día) presentó síntomas de prostatismo que desaparecieron al reducir la dosis a 1 gr. día (4 tomas de 250 mg).
La cumplimentación del tratamiento fue excelente. Tres de los cinco niños referían interferencia de las dosis de la mañana con su actividad habitual. Tanto la valoración final del clínico como sobre todo la de los pacientes fue excelente tal como se señala en la Figura 2. Ninguno de los enfermos refería un empeoramiento del control de la enfermedad. Dos pacientes no experimentaron cambios en el curso, y el resto refería una mejoría clara.

III. CONCLUSIONES

Nuestros resultados, al igual que los obtenidos por otros autores en estudios semejantes, avalan la eficacia de la budesonida nebulizada en el tratamiento de adultos o ninos mayores con asma severa, reduciendo de forma importante las necesidades de corticoides orales y mejorando el curso de la enfermedad. No existen en la literatura ensayos clínicos bien controlados, si bien la los resultados que presentamos son fuertemente positivos, y por tanto dignos de tener en cuenta.
Es evidente que una de las causas más importantes del beneficio conseguido ha sido las condiciones de administración del tratamiento, que pueden ser consideradas óptimas. Tanto el nebulizador Ventstream como el compresor CR-60 (Medic-Aid, UK) son idóneos para la nebulización de suspensiones de fármacos en general y de budesonida en particular. Actualmente están en desarrollo nebulizadores dosimétricos mejorados, pero hasta que exista más documentación que los avale, los nebuizadores tipo "venturi" activo con incremento de flujo en el ciclo inspiratorio son los más idóneos para la nebulización de corticoesteroides.
El seguimiento algo más estrecho y el hecho de un nuevo tratamiento son también causa evidente de la eficacia del tratamiento. Paradójicamente a los que esperábamos, la cumplimentación del tratamiento fue también excelente. En cualquier caso, hay que recordar que el periodo de seguimiento de los pacientes se puede considerar prolongado y por tanto habría amortiguado estos factores de confusión., en cierta medida.
El uso de corticoesteroides inhalados en dosis elevadas es un tratamiento no exento de efectos adversos, locales y sistémicos cuyo coste es además muy elevado. Cualquier estrategia encaminada a obtener el máximo beneficio de este tratamiento debe ser considerada. En este sentido el uso de dispositivos de inhalación que mejoren la rentabilidad del tratamiento es una solución elegante

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