EXPECTATIVAS DE NUEVOS MEDICAMENTOS ANTIASMATICOS

Joaquín Sastre, M. Dolores Ibáñez (2)
Servicio de Alergia
Fundación Jiménez Díaz y Hospital Niño Jesus (2)
Universidad Autónoma de Madrid

Desde hace casi veinte años, con la introducción de los esteroides tópicos en el tratamiento del asma bronquial, que revolucionó la terapéutica, se han comercializado pocos fármacos antiasmáticos. Tan sólo han aparecido el nedocromil sódico hace relativamente pocos años, y que vino a sustituir en parte al cromoglicato disódico y posteriormente los beta-2 agonistas de larga duración que aportaron comodidad al tratamiento broncodilatador. Durante los últimos años ha habido indudablemente un mejor control de la enfermedad asmática que se ha traducido en una menor mortalidad y morbilidad en aquellas zonas donde se hacía un mejor tratamiento etiológico y sintomático. Quizás éste último punto por utilizar dosis más altas de esteroides tópicos, al menos, en los países europeos.
Con respecto a la intervención sobre la etiología del asma las novedades más importantes a nivel de fármacos han sido la mejora en los extractos alergénicos.
En este artículo se presentarán los fármacos antiasmáticos que todavía no están registrados en España (febrero 1998) y que al menos hayan sido experimentados en asmáticos. La información sobre la mayoría de éstos proviene de abstracts de congresos, por lo que la información acerca de los mismos es limitada. 
La dificultad de encontrar un fármaco antiasmático "único" estriba entre otras cosas en la propia definición de asma que es un síndrome y no una enfermedad con etiología única y por tanto es de esperar que "diferentes asmas" requieran diferentes terapias.
Quizás en el futuro los fármacos antiasmáticos tendrán su diana sobre los linfocitos T, los eosinófilos, sobre antagonistas de mediadores de la inflamación, moléculas de adhesión, y quizás sobre terapia génica, aunque parece que por los conocimientos actuales el asma parece tener una influencia poligénica.

MEDICAMENTOS QUE ACTUAN SOBRE LA IgE.

­ Anticuerpos monoclonales anti-IgE

Está en experimentación un anticuerpo monoclonal frente a IgE de la compañía Genetech. Es el rhuMab-E-25. Este es un anticuerpo monoclonal IgG1 de ratón humanizado que reconoce la Fc de la IgE circulante que se une al receptor de alta afinidad Fce-Rl y a su vez no produce liberación de mediadores por parte de los mastocitos. In vitro inhibe la síntesis de la IgE de leucocitos de sangre periférica.
Con este monoclonal se han realizado y publicado tres trabajos (1,2,3). Uno de ellos aplicando el monoclonal y evaluando de reacción asmática inmediata tras provocación con alergeno (2). En este estudio el fármaco se administró por vía intravenosa "6 dosis" separadas dos semanas cada una. En los días 27, 55 y 77 la PC15 del alergeno aumentó 2,3, 2,2 y 2,7 dobles dosis respectivamente, sin variación aparente con respecto al placebo por lo que la diferencia fue estadísticamente significativa. La PC20 de metacolina sólo varió estadísticamente en el día 76. La media de la IgE en suero cayó un 86% en el grupo tratado y no hubo ninguna variación con respecto a las pruebas cutáneas. La tolerancia al paciente fue buena. En otro estudio valoran este mismo monoclonal sobre la reacción asmática inmediata y tardía tras la provocación con alergeno (2). Se valora su eficacia tras 9 semanas de tratamiento. La reacción asmática (VEMS) inmediata se redujo de 30110% en la basal al 1818%, p<0,001 con respecto al placebo y la tarcía de 24120% en la basal al 9110%, "p<0,047" con respecto al placebo.
También encontraron un gran descenso de la IgE total en suero en los pacientes tratados. Por lo tanto parece que este anticuerpo es capaz de atenuar la respuesta bronquial inmediata y tardía en la provocación con un alergeno. No obstante, parece que no es capaz de inhibir en mayor grado esta respuesta, como era de esperar. Puede que la dosis sea insuficiente, que los mastocitos bronquiales no se hayan desensibilizado del todo, que haya otros mecanismos involucrados, "además de la IgE" en la degranulación específica de los mastocitos, "como pueden ser los linfocitos T", o que haya una rápida disociación entre el anticuerpo y la IgE. Se usó un ratio Ac/monoclonal/IgE total de 225, aparentemente suficiente. El anticuerpo no tuvo ningún efecto, a lo largo del estudio, sobre los síntomas, monitorización del PEF, VEMS, uso de broncodilatadores de rescate, la eosinofilia o la IgE.
En otro estudio clínico, aunque no en asma, se utilizó este monoclonal frente a placebo en pacientes con rinitis por ambrosía (3). En este estudio no se demostró ningún beneficio clínico en los pacientes con respecto al placebo. Los autores concluyen que si se diera en dosis adecuada podría ser una terapia efectiva.

­ Tosilato de Suplatast
En un medicamento Japonés (Taiho Pharmaceuticals) que tiene un efecto que suprime la producción de IgE y la infiltración de eosinófilos a través de una inhibición selectiva de la producción de IL4 y 5 por linfocitos T (4). En un estudio con 11 pacientes asmáticos a dosis de 300 y 400 mg tres veces al día demostró que la PC20 de histamina memoró significativamente y hubo una reducción también significativa en el número de eosinófilos en el esputo inducido y en la biopsia de la mucosa bronquial. No hacen mención a la evolución clínica de los pacientes.

­ Anticuerpos monoclonales anti-CD4
Este anticuerpo monoclonal de SKB ha demostrado, en un estudio frente a placebo en asmáticos graves corticodependientes, que inyectado a una dosis de 3 mg/kg produce una mejoría significativa del área bajo la curva del PEF matutino (p = 0,0017) desde el día 0 al 28 que terminó el experimento. No se mencionan otros parámetros clínicos (5).

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA IV

El uso de estos fármacos se basa en el papel del AMPc como segundo mensajero que tiene un efecto supresor del sistema inmune, de la actividad inflamatoria celular y de la contracción del músculo liso bronquial. La isoenzima PDE IV es la isoenzima que en mayor medida, hidroliza el AMP y es el mayor inductor de su metabolismo en el músculo liso bronquial.
En experimentación animal han demostrado que:
­Inhibe la broncoconstricción por antígeno en cobayas.
­ Inhibe la broncoconstricción por LTD4 y el flujo de eosinófilos en cobayas.
­ Suprime la producción de TNF-alfa de monocitos humanos.
­ Tiene un efecto relajante sobre músculo liso bronquial de cobaya.
En experimentación in vitro con diversas células ha demostrado que:
­ Inhibe la degranulación de neutrófilos
­ Inhibe la liberación de histamina y LTD4 de basófilos.
­ Inhibe la proliferación de células T
­ Inhibe la generación de superóxido de eosinófilos
En la Tabla I se recogen los fármacos que están en desarrollo y que son inhibidores de la Fosfodiesterasa IV.

­ SB- 207499 (SKB)
Es un fármaco por vía oral, de los llamados de segunda generación, por tener menos efectos sobre el aparato digestivo (nauseas y vómitos) y no atravesar la barrera hematoencefálica. En este momento sólo se dispone de información sobre individuos sanos pero no hay datos sobre asmáticos publicados.

­ LAS 31025 (Almirall)
Fármaco por vía oral. No tiene efectos secundarios graves.
En un estudio en asmáticos, demostró menos exacerbaciones de asma, pero no tenía efecto sobre otros parámetros. Tiene un efecto broncodilatador intrínseco (AM J Respir Crit Care Med 1997;155:A203 y A660)

­ D-22888 y AWD-12-232
Son fármacos por vía oral que están en fase preclínica.

­ RP 73401 (Rhtne Poulenc Rorer)
Por vía inhalada. No tiene efectos secundarios graves.
En un estudio es asmáticos asmáticos No tuvo efecto sobre función pulmonar ni sobre hiperreactividad bronquial (Am J Respir Crit Care Med 1997;155:A660). Parece que se están realizando mas estudios.

FARMACOS ANTIMEDIADORES

En la Tabla II se muestran los fármacos antimediadores en investigación.

­ Anti PAF (SR27417A-Sanofi)
Este fármaco ha parado su desarrollo clínico en fase III por ineficacia clínica en enfermos asmáticos.

­ Anti 5-lipooxigenasa (Zileuton, Abott)
Inhibidor de la 5-lipooxigenasa. Es un fármaco por vía oral, que se utiliza a dosis de 600 mg, 4 veces al día. Tiene un potencial efecto hepatotóxico, por lo que se deben hacer controles de transaminas periódicamente. Está comercializado en USA, pero no se va a comercializar en España.
Ha demostrado mejorar la función pulmonar (VEMS), disminuir el uso de broncodilatadores de rescate, índices de calidad de vida, y además ofrece protección del broncoespasmo inducido por ejercicio y aire frío y en asma sensible a aspirina. Parece que es capaz de tener un efecto antiinflamatorio pues reduce la infiltración por eosinófilos de las vías aéreas (Israel et al. JAMA 1996;275;931, Liu et al. J Allergy Clin Immunol 1996;98:859, Kane et al. J Allergy Clin Immunol 1996;97:646).

­ Bloqueantes receptor cLTD4

­ Accolate (Zeneca)
El zafirlukast está ya comercializado en USA y en algunos países europeos.
Se utiliza por vía oral, a dosis que puede oscilar entre 20 y 80 mg dos veces al día. No efectos secundarios importantes. Es compatible con el uso de anticonceptivos hormonales.
Ha demostrado mejorar la función pulmonar, disminuir el uso de broncodilatadores de rescate, el número de exacerbaciones, mejorar la calidad de vida, proteger del asma inducido por ejercicio y aire frío, reduce la inflamación alérgica en los bronquios, ha demostrado ser capaz de reducir la dosis de esteroides tópicos y ha producido mejoría clínica y funcional al añadir este fármacos a altas dosis de esteroides inhalados. Tiene un ligero efecto broncodilatador. (Spector et al A. J Respir Crit Care Med 1994;150:619-Findlay et al. J Allergy Clin Immunol 1992;8:1040-)

­ Pranlukast ( SKB)
Este fármaco ya está comercializado en Japón, pero no en ningún otro país.
Se utiliza por vía oral y la dosis recomendada es de 450 mg dos veces al día. Tiene pocos efectos secundarios.
En ensayos clínicos ha demostrado mejorar la función pulmonar, disminuir el uso de broncodilatadores de rescate, disminuir el número de exacerbaciones, mejorar la calidad de vida, proteger del asma inducido por ejercicio, reducir la inflamación alérgica al nivel bronquial, y también reduce la necesidad de esteroides.

­ Montelukast (MSD)
Se administra por vía oral, 10 mg una sola vez al día ó 5 mg en niños. Es el único fármaco de su clase que se aprobará para uso pediátrico por el momento. No tiene efectos secundarios.
Ha demostrado mejorar la función pulmonar, reducir el uso de broncodilatadores de rescate y el número de exacerbaciones, mejorar la calidad de vida, proteger del asma por ejercicio y aire frío, reducir la inflamación alérgica, reducir la necesidad de esteroides y el asma inducido por aspirina, en asmáticos intolerantes a la misma.

­ Bay X7195 (Bayer)
Se formula por vía inhalativa. En un estudio ha demostrado que inhibe la broncoconstricción por alergeno PD20 (gato).
Como comentario adicional parece que esta clase de compuestos tiene efecto sobre la rinitis alérgica y no alérgica, lo que puede añadir una gran ventaja a su utilización. Pero todavía, según mi conocimiento, no se han publicado artículos en este sentido. Son fármacos que parecen tener un efectos terapeútico equivalente. Por el momento y como resumen se puede decir que:

1) En asma leve mejoran el VEMS (5-12%) y disminuye el uso de beta-agonistas inhalados,
2) Pueden ser un sustituto de bajas dosis de esteroides inhalados- equivalen a 200 mcg DPB o BUD.
3) En pacientes con altas dosis de esteroides mejoran el VEMS un 10% (placebo 5%) y sintomatología del asma.
4) Probablemente su papel será su asociación con corticoides inhalados o disminuir sus dosis.

OTROS FARMACOS EN EXPERIMENTACION

­ Própolis (XNP Borner GmbH)
Es un fármaco obtenido de una resina y que contiene mas de 150 compuestos, con el que se ha descrito que mejora PC20 de histamina en 14 de 23 pacientes asmáticos. In vitro ha demostrado tener inhibidor sobre la activación de polimorfonucleares (ERJ 1997; 54S p0435).

­ Diuréticos de asa inhalados (furosemida, torasemida)
Con estos fármacos no se han realizado estudios clínicos de seguimiento de enfermos asmáticos, según mi conocimiento. Aunque hay estudios sobre provocaciones con alergenos y con agua destilada inhalada, habiendo demostrado que tiene un efecto protector parcial sobre la caída del VEMS inducida por estos agentes.

­ Heparinas inhaladas
La heparina parece que un potente inhibidor de la degranulación de mastocitos in vitro y por vía inhalada ha demostrado ser capaz de inhibir la broncoconstricción mediada por alergeno. Parece que este efectos sobre los mastocitos la contiene la fracción no anticoagulante (Campo et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:A203).

BIBLIOGRAFIA

1. Inhibitory effects of an anti-IgE antibody E25 on allergen-induced early asthmatic response. Boulet LP, Chapman KR, Cote J, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1835-1840.
2. The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatics subjects. Fahy JV, Fleming E, Wong H, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1828-1834.
3. Casale, T.B.; Berstein, I.L.; Busse, W.W. et al. Use of an anti-IgE humanized monoclonal antibody in ragweed-induced allergic rhinits. J Allergy Clin Immunol 1997;100;110-121.
4. Sano, Y.; Ogawa, T.; Houjo, T.; Tou, T.; Otom, M. Anti-inflamatory effect of Suplatast on mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: A203.
5. Kom, O.M.; Compton, C.H.; Kay, A.B.; Barnes, N.C. A double-blind placebo controlled trial of an anti-CD4 monoclonal antibody, SB210396, in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:A203.