Factores pronósticos en el asma infantil. Papel de las infecciones.

Dres. Arribas J*, Gómez R#, Sebastián A#, y Colás C.§
Servicio de Neumología, H. Miguel Servet*. Servicios de Neumología # y Alergía §
H. Clinico. Zaragoza

Abstract

Las infecciones respiratorias infantiles constituyen uno de los factores de riesgo que intervienen en la patogénesis del asma bronquial. La bronquiolitis aguda del lactante es un proceso infeccioso de frecuente presentación, habitual precursor de ulteriores episodios de sibilancias de repetición desencadenados por infecciones respiratorias a lo largo de la infancia. Desde un punto de vista clínico, estos episodios de sibilancias, también conocidos como bronquitis sibilante recurrente, son indistinguibles del asma bronquial atópico, sin embargo, el pronóstico de ambos procesos podría ser diferente. 
Actualmente, estamos realizando el seguimiento de un grupo de niños que sufrieron un episodio de bronquiolitis aguda durante el periodo de la lactancia, examinando su función respiratoria y la presencia de atopia a los 12 y 21 años de edad, con la finalidad de evaluar su pronóstico a largo plazo. En nuestros resultados hemos encontrado una frecuente aparición de episodios de sibilancias a lo largo de su infancia y una función pulmonar deteriorada durante el periodo de la adolescencia, así como una relación significativa entre ambos hallazgos y el desarrollo/persistencia de asma al inicio de su edad adulta. Además, también hemos apreciado unos niveles elevados de hiperreactividad bronquial (HRB) en estos niños. Finalmente, no hemos observado ninguna relación entre la presencia de síntomas de asma bronquial infantil y la positividad de las pruebas cutáneas a neumoalergenos habituales en nuestro medio. Nuestros resultados apoyan la existencia de múltiples factores responsables de la aparición de estos síntomas asmáticos durante el periodo de la infancia.
En los últimos 30 años se han venido acumulando evidencias que relacionan los procesos bronquiales crónicos del adulto con el antecedente de síntomas torácicos infantiles producidos por infecciones respiratorias. Esto ha dado lugar a que, en la actualidad, se haya incorporado el antecedente de infecciones respiratorias en la infancia entre los factores de riesgo que intervienen en la patogénesis de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y del asma bronquial. 
Uno de los procesos infecciosos infantiles que más atención viene recibiendo en los últimos años es la bronquiolitis aguda del lactante. Esta enfermedad presenta unas características muy interesantes: se trata de un proceso muy frecuente, que afecta a niños muy jóvenes, en los que con relativa frecuencia provoca insuficiencia respiratoria, y que además, suele ser el precursor de ulteriores episodios de sibilancias de repetición a lo largo de la infancia. Su relación con el asma bronquial es un tema muy controvertido, dado que es muy difícil realizar un diagnóstico diferencial entre ambas entidades. Esto se debe, fundamentalmente, a la ausencia de unos criterios diagnósticos de bronquiolitis que hayan sido universalmente aceptados por la comunidad médica, y a la irregular respuesta que muestran los lactantes con sibilancias al tratamiento broncodilatador y corticoide.
Se han realizado numerosos estudios de seguimiento a niños con antecedente de bronquiolitis (AB), cuyos resultados han sido sorprendentemente uniformes si tenemos en cuenta las discrepancias existentes en su diagnóstico. Estos estudios demuestran la frecuente aparición de episodios de sibilancias de repetición, que en la mayoría de los casos desaparecerán con el transcurso del tiempo; una función pulmonar más pobre, con afectación más frecuente de los parámetros que reflejan el estado de las vías aéreas periféricas; y unos elevados niveles de HRB.
Con la finalidad de valorar el comportamiento de esta enfermedad en nuestro medio, hemos realizado el seguimiento de un grupo de niños que habían precisado ingreso hospitalario por presentar un cuadro compatible con bronquiolitis aguda. Así, se revisaron 1.117 historias clínicas de niños de familias residentes en Zaragoza, ingresados en los Hospitales Miguel Servet y Clínico Universitario de esta ciudad durante los años comprendidos entre 1973 y 1978, por presentar un cuadro de infección respiratoria. Entre estas historias se seleccionó un grupo de 330 niños que cumplían de forma taxativa los criterios de McConnochie para el diagnóstico de bronquiolitis (Tabla I), cuya edad media en el momento del ingreso era de 18 semanas. Se consiguió contactar con las familias de 134 de estos niños, entre las cuales un 72% (97 niños) aceptó colaborar en el estudio.
Nuestro estudio se realizó en dos fases: la primera durante el periodo de la adolescencia de estos sujetos, y la segunda en los inicios de su vida adulta.
En la primera evaluación, el grupo estaba constituido por 57 varones y 40 niñas, con una edad media de 12 años. Durante la misma, se elaboró una historia clínica, en compañía de alguno de sus padres, haciendo especial énfasis en constatar la presentación de episodios de sibilancias; y además, se realizó una espirometría basal, un test de HRB con metacolina, según el método de Cockcroft et al., y una batería de tests cutáneos a 13 neumoalergenos habituales en nuestro medio. 
Cerca de la mitad de los niños con antecedente de bronquiolitis (42%) refería haber presentado episodios de sibilancias tras recuperarse de la bronquiolitis, habitualmente desencadenados por infecciones respiratorias.
Los resultados de la espirometría basal se compararon con unas tablas de normalidad, elaboradas en el mismo laboratorio a partir de una muestra de población general de niños residentes en Zaragoza, apreciándose que los niños con antecedentes de bronquiolitis mostraban una función pulmonar más pobre que sus teóricos. Así, los niños que habían sufrido bronquiolitis presentaron unos valores significativamente más bajos a nivel del flujo espiratorio pico (PEFR), flujo espiratorio máximo entre el 25 y 75% de la capacidad vital forzada (FEF25-75) y máximos flujos espiratorios al 50% de la capacidad vital forzada (MEF50). Cuando se consideró únicamente el grupo de niños que negó sibilancias tras la bronquiolitis, con la finalidad de evitar la inclusión de asmáticos, se pudo comprobar que el MEF50 todavía permanecía significativamente bajo (Tabla II).
Como nuestro trabajo es retrospectivo y el test de HRB presenta una alta sensibilidad, los resultados de esta prueba podrían verse alterados si entre los controles voluntarios se produjese una "autoselección" tendente a incluir un exceso de sujetos con "problemas respiratorios". Al no poder garantizar que el grupo control utilizado en esta prueba fuese una muestra real de la población general, decidimos que este estuviese formado por sujetos que nunca presentaron sibilancias, para poder compararlo con niños que tras la bronquiolitis permanecieron asintomáticos, de manera que la única diferencia entre ambos grupos fuese el antecedente de bronquiolitis.
Cuando se compararon los niveles de HRB entre los todos los niños con antecedente de bronquiolitis y los controles, se pudo apreciar que la HRB fué más alta en los primeros; pero cuando de nuevo se excluyeron del estudio a aquellos niños que presentaron ulteriores episodios de sibilancias post-bronquiolitis, los niveles de HRB continuaban siendo significativamente más elevados entre los niños con antecedente de bronquiolitis (Tabla III). 
De los resultados obtenidos en nuestro estudio concluimos que el antecedente de ingreso hospitalario por bronquiolitis aguda se asocia con una función pulmonar más pobre y una mayor hiperreactividad bronquial durante el periodo de la adolescencia, aún cuando estos niños no desarrollaran posteriormente clínica sugestiva de asma bronquial.
Así pues, podemos apreciar una aceptación generalizada sobre las repercusiones de la bronquiolitis aguda en la infancia: existe un riesgo elevado de presentar, por una parte, episodios de sibilancias de repetición, y por otra, alteraciones de la función respiratoria consistentes en una mayor hiperreactividad bronquial y unos flujos espiratorios más pobres. A la luz de estos resultados, hay un gran número de autores que apuntan la sugerencia de que la bronquiolitis constituye un factor de riesgo para el desarrollo de asma en la infancia, e incluso, podría ser ella misma un primer episodio de asma bronquial. Sin embargo, dada la buena evolución clínica de estos niños, con frecuente desaparición de las sibilancias a medida que el niño crece, también se han dado otras explicaciones a los hallazgos obtenidos en los seguimientos de estos, permaneciendo incierta su repercusión en la vida adulta del individuo.
Con la finalidad de intentar comprobar algunas de las diferentes hipótesis que se barajan sobre el significado de los hallazgos encontrados en estos niños, actualmente estamos realizando una segunda evaluación de nuestros casos, repitiendo las mismas pruebas que en el primer estudio. 
En nuestro segundo estudio participan 71 (73%) de los sujetos que integraban el grupo original: 17 no se localizaron, y 9 rehusaron participar ó no acudieron a nuestra cita. Este grupo esta constituido por 36 varones y 35 mujeres, con una edad media de 21 años, es decir, se encuentran en el inicio de su edad adulta. Este periodo es particularmente interesante, ya que coincide con una de las épocas de la vida con menor incidencia de asma bronquial y, además, diversos estudios epidemiológicos han demostrado que en estas edades el sujeto alcanza los valores más altos en su función respiratoria. 
Diecinueve de los sujetos que participan en nuestro segundo estudio (27% de los integrantes del mismo) han sido clasificados como asmáticos. En 17 de estos se pudo constatar la presencia de una HRB sintomática, es decir, habían presentado sibilancias en los 12 últimos meses, y mostraban altos niveles de hiperreactividad bronquial; reflejada esta última característica bien en el test de metacolina (11 niños) o bien en el test broncodilatador (6 niños). Finalmente, 2 sujetos que presentaban clínica típica de asma, un volumen máximo espirado en el primer segundo (FEV1) < 80% de su valor teórico, y precisaban tratamiento corticoide y broncodilatador inhalados de forma permanente, también fueron incluidos en este grupo a pesar de mostrar un test broncodilatador negativo. 
Significado del deterioro funcional post-bronquiolitis
En los sujetos asmáticos puede persistir un cierto grado de obstrucción bronquial, principalmente a nivel de vías aéreas periféricas, incluso durante los periodos de remisión clínica. Esta alteración funcional podría ser debido a la persistencia subclínica de la inflamación bronquial, o bien ser una consecuencia del remodelado de la vía aérea producido por esta. 
Por otra parte, diversos estudios de seguimiento de niños con asma bronquial han demostrado la existencia de una relación entre el nivel de función pulmonar en el momento del diagnóstico y su posterior evolución clínica, de tal manera que es más difícil que se produzca una desaparición de los síntomas asmáticos en aquellos niños en los que se ha podido apreciar un mayor deterioro funcional previo. En este sentido, los niños con antecedente de bronquiolitis han mostrado un comportamiento similar al de los asmáticos, de tal manera que nosotros también hemos encontrado una relación significativa entre el nivel de función pulmonar que mostraban a los 12 años y la presencia de asma actual en los mismos (Tabla IV).
Sin embargo, este deterioro funcional no solamente ha podido ser producido por el desarrollo de un asma bronquial. Excepcionalmente, la propia bronquiolitis puede producir lesiones irreversibles a nivel de las vías aéreas (bronquiectasias, bronquiolitis obliterante) que podrían verse reflejadas en ulteriores deficiencias funcionales. Sin embargo, en nuestro grupo no se encontró ninguno de estos procesos, y los síntomas post-bronquiolitis que pudieron aparecer lo hicieron siempre de forma episódica. 
La otra posibilidad es que el deterioro funcional post-bronquiolitis pudiera incluso haber precedido a la propia bronquiolitis, y no ser en realidad su consecuencia. De hecho, como ya ha sido demostrado en los estudios epidemiológicos realizados por el grupo de Tucson, los niños que tienen tendencia a presentar sibilancias durante las infecciones respiratorias ya mostraban previamente una pobre función pulmonar. 
Significado de la presencia de HRB post-bronquiolitis.
La HRB es una característica típica del asma. Su presencia en esta enfermedad es tan frecuente que se contempla en su definición. El hallazgo de niveles elevados de HRB en sujetos con antecedente de bronquiolitis apoya la existencia de una asociación entre la bronquiolitis aguda y el desarrollo de asma bronquial; sin embargo, es difícil realizar un pronóstico sobre la presencia de HRB post-bronquiolitis en sujetos que niegan síntomas de asma. De hecho, los estudios realizados sobre la población general, intentando demostrar la posibilidad de que los sujetos con altos niveles de HRB pero asintomáticos sean más propensos a desarrollar asma bronquial, también han generado una gran controversia, de tal manera que aunque algunos resultados parecen confirmar esta posibilidad, otros estudios no lo han conseguido.
Por otra parte, en nuestro estudio hemos encontrado que, si bien los sujetos con antecedente de bronquilitis diagnosticados de asma en la actualidad tenían unos niveles de HRB previos más altos que los que no han desarrollado asma, estas diferencias no llegan a alcanzar significancia estadística (Gráfico 1). Además, la HRB también podría verse facilitada en estos niños por la existencia de una obstrucción bronquial previa, de tal manera que, como la resistencia de la vía aérea es directamente proporcional al radio de la luz bronquial elevado a la cuarta potencia (Raw = r4), leves disminuciones del calibre bronquial facilitarán la broncoconstricción durante el test de metacolina, obteniéndose así unos niveles más altos de HRB.
Significado de los episodios de sibilancias post-bronquiolitis.
La posibilidad de que los episodios de sibilancias post-bronquiolitis representen el desarrollo de un asma bronquial viene fuertemente apoyado por el hecho de que, aunque la bronquiolitis es un proceso que no suele responder al tratamiento habitual para el asma bronquial, los ulteriores episodios de sibilancias sí que suelen mostrar una buena respuesta al tratamiento broncodilatador y corticoide. Además, en nuestros resultados hemos encontrado una relación significativa entre la aparición de episodios de sibilancias post-bronquiolitis en los primeros 12 años de edad y la presencia de asma actual (Gráfico 2), lo cual nos sugiere que dichos episodios de sibilancias constituyen un factor pronóstico en el desarrollo/persistencia de asma bronquial en el adulto.
Sin embargo, un alto porcentaje de estos sujetos va a quedar asintomáticos antes de llegar al periodo de la adolescencia, por lo que también se deberán considerar otras posibilidades que justifiquen la presencia de sibilancias. Una posibilidad a tener en cuenta es que, tanto la bronquiolitis como la aparición de ulteriores sibilancias, sean producidas por un grupo heterogéneo de procesos que solamente actuarían sobre el individuo durante un periodo de tiempo concreto, tras el cual el sujeto ya no volvería a presentar problemas respiratorios. Esto ha dado lugar al concepto de fenotipo sibilante infantil. Dentro del grupo de sujetos que van a presentar sibilancias durante la infancia podemos apreciar distintos fenotipos (Gráfico 3), de tal manera que durante esta época de la vida existirían una serie de factores de riesgo para la producción de sibilancias, los cuales podrían actuar sobre diferentes periodos de tiempo, y sería el grado de susceptibilidad personal de los niños a estos factores de riesgo los que darían lugar a la aparición de episodios de sibilancias en algún momento durante su infancia. Así por ejemplo, mientras que las infecciones virales constituirían un factor de riesgo en la producción de sibilancias durante los primeros años de vida, perdiendo trascendencia a medida que el niño crece, la atopia adquiriría mayor relevancia en la producción de síntomas respiratorios en edades más tardías de la infancia. 
Significado de la atopia en los episodios de sibilancias post-bronquiolitis.
A partir de múltiples estudios epidemiológicos realizados sobre la población general, se ha demostrado la existencia de una evidente relación entre los síntomas de asma y la presencia de atopia, por lo que es indiscutible el papel de esta en la patogenia del asma bronquial. Sin embargo, cuando estudiamos la presencia de atopia en nuestro grupo de niños con antecedente de bronquiolitis, no pudimos encontrar ninguna relación entre la presencia de positividad en los tests cutáneos y la presencia/ausencia de episodios de sibilancias post-bronquiolitis durante la evaluación realizada a los 12 años de edad (Gráfico 4), ni tampoco entre la positividad de los tests cutáneos y la presencia de asma (HRB sintomática) cuando se evaluaron ambos en la actualidad (a los 21 años) (Gráfico 5). No obstante, cuando se consideró la necesidad de tratamiento broncodilatador o corticoide entre el grupo de asmáticos con antecedente de bronquiolitis, pudimos apreciar que 6 de los 7 sujetos que habían precisado este tratamiento en los últimos 12 meses previos a la segunda evaluación eran atópicos (Gráfico 6). Dado que la cantidad de tratamiento que precisa un asmático para el control de sus síntomas es un reflejo del grado de severidad de su enfermedad, este hallazgo nos sugiere que los sujetos con antecedente de bronquiolitis que desarrollan un asma bronquial van a presentar una peor evolución cuando se demuestra la existencia de una atopia subyacente.
Así, nuestros resultados nos sugieren que las conclusiones obtenidas en los estudios epidemiológicos realizados sobre la población general infantil relacionando los síntomas de asma bronquial y la atopia, no deberían ser necesariamente aplicables a otros grupos de estudio en los que las infecciones respiratorias pudieran tener más relevancia sobre en el desarrollo de estos síntomas. Es decir, nuestros resultados confirman la existencia de múltiples factores responsables de la aparición de episodios de sibilancias durante el periodo de la infancia. 
Conclusiones
Resumiendo, en el seguimiento realizado a nuestro grupo de niños con antecedente de ingreso hospitalario por presentar una bronquiolitis aguda, hemos apreciado una frecuente aparición de ulteriores episodios de sibilancias a lo largo de la infancia (42% del grupo estudiado) y una pobre función pulmonar al comienzo de la adolescencia. Ambos hallazgos parecen ser factores de riesgo para el desarrollo/
persistencia de asma bronquial en el adulto. 
Por otra parte, nuestros resultados confirman la existencia de múltiples factores responsables de los episodios de sibilancias infantiles.