PROVOCACIÓN NASAL. TÉCNICA Y EVALUACIÓN DE RESULTADOS.

Dra. Alonso LLamazares. 
Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

Abstract:

Introducción: La intolerancia a aspirina (AAS) es una entidad cuya prevalencia varía de unas series a otras, dependiendo de los criterios de selección de los pacientes y de las pruebas utilizadas para su diagnóstico. En el momento actual no existe ningún método in vitro para el diagnóstico de intolerancia a aspirina. Nuestro objetivo fue determinar la sensibilidad y especificidad de una técnica sencilla y con menor riesgo que la provocación oral. Material y método: se seleccionaron 20 pacientes asmáticos intolerantes a aspirina y un grupo control de 40 pacientes tolerantes: 10 asmáticos y 30 sujetos sanos. Se realizó provocación nasal con L-ASA haciendo diluciones con una concentración de 5, 25, 50 y 100 mg/ml de ácido acetil salicílico. Se hizo control de la función nasal mediante rinomanometría (RNM) y de la función pulmonar mediante espirometría. El paciente realizó control del pico flujo espiratorio (PEF) y del pico flujo inspiratorio nasal (PFIN) cada 2 horas las 24 horas previas a la provocación y durante las 24 horas siguientes. Resultados: Encontramos una sensibilidad: 80%, especificidad: 92.5 %, valor predictivo positivo (VPP): 84.2 %, valor predictivo negativo (VPN): 90.2 % y una eficacia de un 88.3 %. No se registraron disminuciones del FEV1 incluso en pacientes con un FEV1 < 70%. Conclusiones: la provocación nasal se muestra como una técnica eficaz, con una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de intolerancia a aspirina: Es una técnica rápida y segura, bien tolerada por los pacientes y su monitorización es sencilla.

INTRODUCCION:

El asma inducido por aspirina (AIA) es una entidad clínica caracterizada por una reacción de las vias aéreas tras la administración de ácido acetil salicílico (AAS) u otro antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Estos son una familia no homogénea de compuestos con diferentes características farmacológicas pero que comparten la propiedad de inhibir el enzima ciclo-oxigenasa (1-2). Por éste motivo existe reactividad cruzada entre ellos.
El AAS fue sintetizado por Hoffman en 1899 y desde entonces surgieron las primeras reacciones adversas. Hirschberg (3), en 1902, publicó la primera descripción de hipersensibilidad a AAS. Cooke fue el primero en reconocer, ya a principios de siglo, que el AAS podía provocar un ataque de Asma bronquial. La primera reacción fatal debida a una crisis de Asma tras la ingesta de AAS fue descrita por Vander Veer en 1920. Desde entonces son bien conocidos los AINES como desencadenantes de crisis de Asma bronquial. Widal, en 1922, documentó una asociación entre Asma y poliposis. Max Samter, en 1968, comunicó un caso clínico de Asma sensible a AAS asociado a poliposis nasal y formuló el concepto de sensibilidad a AAS como entidad clínica.
A pesar de ello, es una de las sustancias más utilizadas en todo el mundo y con frecuencia nos plantea problemas de diagnóstico en nuestra práctica clínica diaria.
La intolerancia a aspirina (AAS) es una entidad cuya prevalencia varía de unas series a otras, dependiendo de los criterios de selección de los pacientes y de las pruebas utilizadas para su diagnóstico, encontrando una incidencia que va desde un 0.3 % en la población general hasta un 30-40 % entre aquellos pacientes con asma, poliposis y rinosinusitis crónica. (4-6). 
Esto refuerza la importancia de un diagnóstico precoz y correcto de sensibilidad al AAS, ya que es indispensable evitar el consumo de éste y otros AINES.
En el momento actual no existe ningún método in vitro para el diagnóstico de intolerancia a aspirina y la provocación oral continúa siendo el test de referencia. A pesar de ello, no siempre es posible realizar un test de provocación oral, debido a la situación clínica del paciente y al riesgo que éste conlleva.
Bianco (7) fue el primero en introducir el test de provocación inhalada con aspirina como un método más rápido y con menor riesgo que la provocación oral y posteriormente ha sido utilizado por otros autores (8-11).
Debido al riesgo que conlleva, en ocasiones, el test de provocación oral y a la elevada prevalencia de intolerancia a AAS, nuestro objetivo fue determinar la sensibilidad y especificidad de una técnica sencilla y con menor riesgo que la provocación oral.

MATERIAL Y METODO:

Se seleccionaron 20 pacientes asmáticos intolerantes a aspirina, diagnosticados mediante provocación oral o por historia de broncoespasmo que había requerido ingreso en unidad de cuidados intensivos: 14 hombres y 6 mujeres, con edad comprendida entre 23 y 59 años (edad media: 42.7 años).
De ellos 8 tenían poliposis nasal. Este grupo de pacientes tenía un FEV1 basal entre un 47 y un 94 %.
Como grupo control se seleccionaron 40 pacientes tolerantes, confirmado mediante provocación oral con aspirina hasta una dosis de 1 gramo: 10 asmáticos que toleraban aspirina, 2 con poliposis nasal, 6 hombres y 4 mujeres de 18 a 58 años (edad media: 42.3 años) y 30 sujetos sanos, 9 hombres y 21 mujeres de 29 a 35 años (edad media: 42.8 años).
Antes de la provocación nasal se suspendió la siguiente medicación: antileucotrienos 1 semana antes, corticoides tópicos nasales y antihistamínicos 48 horas antes. No se retiró el tratamiento con corticoides inhalados ni broncodilatadores. Ninguno realizaba tratamiento con corticoides orales en el momento de la provocación.
Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado para provocación con medicamentos.
Se realizó provocación nasal con AAS, con control de la función nasal mediante rinomanometría (RNM) anterior activa (Rhinospir 164) y de la función pulmonar mediante espirometría (Datospir 92).
Se utilizó la técnica de RNM anterior activa, siguiendo las recomendaciones del Comité Europeo para la estandarización de la RNM (12). Esta técnica tiene la ventaja de medir las resistencias en ambas fosas nasales por separado, además de obtener un registro gráfico y de ser una medida objetiva.
La provocación nasal tuvo una duración de 2 días: en el primer día se programaron una RNM y una espirometría basales, tras un período de reposo de 30 minutos. El paciente realizó control del pico flujo espiratorio (PEF) y del pico flujo inspiratorio nasal (PFIN) cada 2 horas (respetando las horas de sueño) las 24 horas previas a la provocación.
El segundo día se realizó la provocación nasal tras permanecer el paciente en reposo durante 30 minutos y comenzando por una espirometría y una RNM anterior activa basales. Las resistencias nasales debían ser < 0.43 %.
Se administró una instilación de 0.3 ml de suero salino en ambas fosas nasales y se repitió la RNM a los 10 minutos. En los casos en que no se produjeron modificaciones significativas se inició la provocación en la fosa nasal que tuviera una resistencia menor.
Se preparó una solución de acetil salicilato de lisina (L-ASA) con una concentración de 900 mg/ml. A partir de ésta se hicieron diluciones con una concentración de 5, 25, 50 y 100 mg/ml de ácido acetil salicílico. 
Se aplicaron 0.1 ml de la solución de 5 mg/ml de ácido acetil salicílico en el cornete nasal inferior. A los 10 minutos se hizo control de RNM y de espirometría a los 20 minutos. Si no se obtenía una respuesta positiva se pasaba a la dilución siguiente, realizando controles con RNM y espirometría. Después de finalizar se repitió la RNM y la espirometría a los 60 minutos. En el caso de obtener un resultado positivo se monitorizó la función pulmonar y nasal mediante espirometría y RNM cada hora hasta normalizarse.
El paciente hizo control de PEF y PFIN cada 2 horas durante las 24 horas siguientes.
Se consideraron criterios de positividad precoz la aparición de síntomas, el aumento de las resistencias nasales (NAR) > 100 % o una disminución del FEV1 > 20 % y criterios de positividad tardía una variabilidad en el control del PEF > 20 % o una disminución del PFIN > 50 %.
Los criterios de exclusión fueron: presencia de sintomatología nasal o bronquial en el momento del estudio, RNM basal que no cumplía criterios de normalidad, hiperreactividad nasal inespecífica (incremento de la resistencia nasal superior al 50% tras la instilación de SS).
Se realizó un análisis estadístico calculando los parámetros que miden la validez interna de un test: sensibilidad, especificidad y valores predictivos.

RESULTADOS:

En el grupo de asmáticos intolerantes (20 pacientes) se obtuvieron 16 respuestas positivas y 4 negativas. En 14 pacientes se observó un aumento de NAR > 100 % y 10 pacientes tuvieron síntomas nasales: obstrucción y rinorrea. En ninguno de los casos se registraron episodios de broncoespasmo ni reacciones sistémicas, tanto en respuesta precoz como tardía. No se registraron disminuciones del FEV1 incluso en aquellos pacientes que tenían un FEV1 < 70 %. Cuatro de los pacientes con provocación positiva tuvieron también una respuesta tardía, con una variabilidad en el control del PFIN de mas de un 50 % que no se registró durante el control que el paciente había realizado durante las 24 horas previas a la provocación y uno de éstos presentó también obstrucción nasal y rinorrea a las 24 horas de la provocación. En ningún caso se registró una variabilidad en el control del PEF > 20 %.
En el grupo control, 37 de los 40 pacientes tuvieron una provocación nasal negativa, tanto en respuesta precoz como tardía, y en 3 se registró una provocación nasal positiva, todos ellos en respuesta precoz, con un aumento de NAR > 100 %. Ninguno de ellos pertenecía al grupo de asmáticos tolerantes. Posteriormente se confirmó tolerancia mediante provocación oral.
Encontramos una sensibilidad del 80 % y una especificidad del 92.5 %, con un valor predictivo positivo (VPP) del 84.2 %, un valor predictivo negativo (VPN) del 90.2 % y una eficacia de un 88.3 %.

DISCUSION:

La provocación nasal específica es un método diagnóstico ampliamente utilizado y estandarizado (13) en el estudio de pacientes con rinitis alérgica en el que, además del control de los síntomas, se puede medir de forma objetiva la respuesta sobre la función nasal.
Las fosas nasales son un órgano accesible que puede monitorizarse con facilidad. La similitud histológica de las vias respiratorias altas y del árbol bronquial hace que la respuesta observada a nivel nasal tras una provocación sea similar a la que se obtiene en las vías respiratorias bajas tras una provocación bronquial.
La provocación nasal con aspirina ha sido utilizada por diversos autores en el intento de buscar un método diagnóstico más rápido y seguro que la provocación oral. Pawlowicz (14) y Patriarca (15) fueron los primeros en medir de forma objetiva el efecto de la provocación nasal con aspirina sobre la función pulmonar y nasal.
Este trabajo demuestra que en pacientes asmáticos intolerantes a aspirina la PN tiene una elevada sensibilidad y especificidad como test diagnóstico, con un resultado similar al encontrado por otros autores (16-17).
En la mayoría de los pacientes, las respuestas obtenidas fueron evidentes mediante el control de las resistencias nasales, no presentando los pacientes ninguna sintomatología, por lo que es importante monitorizar la función nasal de forma objetiva. El control del PFIN es una medida objetiva de la respuesta tardía que presenta igualmente una gran especificidad (18-20). 
En aquellos casos en que aparecieron síntomas, éstos se limitaron a las vías respiratorias altas, no objetivándose reacciones sistémicas, bronquiales ni descensos del FEV1 en los pacientes intolerantes. En el trabajo de Pawlowicz (14) se objetivó una disminución en el FEV1 de al menos un 15 % tras la provocación nasal, aunque ésta disminución fue mayor cuando realizó provocación bronquial en los mismos pacientes. La dosis total de L-ASA que utilizó en la PN fue de 36 mg, que equivale a 20 mg de AAS, por lo que no es mucho mayor que la utilizada por nosotros (18 mg de AAS), pero ésta diferencia de respuesta puede deberse al sistema de aplicación. Mientras que nosotros aplicamos la solución mediante instilación directa en el cornete nasal inferior, Pawlowicz utilizó un atomizador de aire comprimido, lo que pudo hacer que la solución de aspirina llegara a las vias respiratorias bajas. Al administrar la aspirina directamente en un órgano como la mucosa nasal, en que la absorción es muy escasa, el riesgo de tener una reacción grave es mucho menor que en una provocación oral e, incluso, que en una provocación bronquial.
Por lo tanto, en nuestro trabajo vimos que éste test, además de ser rápido es también seguro, ya que no objetivamos crisis de broncoespasmo ni disminuciones significativas del FEV1, a pesar de que algunos de los pacientes presentaban un FEV1 basal < 70 %. Debido a la seguridad de ésta técnica puede llevarse a cabo en sujetos asmáticos con una función pulmonar deteriorada, siempre que se encuentren estables, pero en los que no se podría plantear una provocación oral o bronquial. Por lo tanto, la función pulmonar no es una limitación como en el caso de la provocación oral o bronquial.
Esta técnica ha demostrado tener algunas limitaciones, ya que, en aquellos pacientes con una función nasal alterada que ocasiona unas resistencias nasales altas o unos flujos con muchas turbulencias o en aquellos que presentan una hiperreactividad nasal inespecífica, la respuesta no sería valorable. 
Además, es necesario hacer provocación oral con aspirina en todos aquellos pacientes en los que la provocación nasal sea negativa para confirmar el resultado, puesto que, como hemos visto, una provocación nasal negativa no excluye intolerancia en todos los casos.
Por todo ello, la provocación nasal se muestra como una técnica eficaz, con una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de intolerancia a aspirina, siendo una técnica rápida y segura, frente a la provocación oral, ya que, en nuestra experiencia, no compromete la función pulmonar de los pacientes asmáticos, aunque ésta, de forma basal, ya se encuentre deteriorada.
Además de ser una técnica bien tolerada por los pacientes su monitorización es sencilla y se realiza de forma ambulatoria.
La provocación nasal con AAS, por tanto, es una técnica sencilla, más segura y más rápida que la provocación oral, ya que las respuestas se obtienen en menor tiempo, se limitan a las vías respiratorias altas y son mas leves y fáciles de controlar que las que se producen tras una provocación oral, siendo una técnica bien tolerada por los pacientes. Por todo ello se ofrece como una alternativa diagnóstica con menor riesgo que la provocación oral o bronquial.

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