PRIMERA PONENCIA:
Revisión de conceptos en alergia a beta-lactámicos

MODERADOR:
Dra. María Luisa Sanz Larruga.
Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.

Utilidad de la re-exposición en el diagnóstico de hipersensibilidad a beta-lactámicos.

Dr. Ignacio Dávila. Hospital Clínico. Salamanca

INTRODUCCIÓN
Los antibióticos b-lactámicos se prescriben de elección para gran número de enfermedades infecciosas y probablemente son los anti-infecciosos empleados con mayor frecuencia en el mundo. Estos fármacos presentan escasos efectos adversos y tienen un amplio margen terapéutico; sin embargo, una de sus principales limitaciones son las reacciones adversas de mecanismo inmunológico, que aparecen en un porcentaje variable de pacientes, que se estima entre el 1-10%¹. Para diagnosticar una reacción de hipersensibilidad a beta-lactámicos suele realizarse, de modo secuencial, una historia clínica, una serie de pruebas cutáneas, la determinación de IgE específica y, si es necesario, una prueba de exposición controlada. En cualquiera de estos pasos puede establecerse un diagnóstico de hipersensibilidad. No obstante, la exposición a fármacos beta-lactámicos es diferente de la exposición a otros alergenos, como puedan ser los pólenes o los ácaros. En el caso de estos últimos, por ejemplo, el sistema inmune entra en contacto con el antígeno de modo prácticamente continuo, tanto antes como después de las manifestaciones clínicas. Sin embargo, en el caso de los beta-lactámicos, habitualmente existen múltiples exposiciones previas a la reacción de hipersensibilidad y, tras ésta, se evita todo contacto con el fármaco. Además, en un gran número de casos el lapso temporal que transcurre entre la reacción y el momento del estudio puede ser muy amplio. No se conoce bien qué es lo que ocurre, desde el punto de vista inmunológico, desde que cesa la exposición hasta que se aplican las pruebas diagnósticas. Podría suceder que un paciente presentase pruebas cutáneas negativas e incluso tolerase una exposición única al fármaco en el momento del diagnóstico y posteriormente desarrollase una reacción durante un ciclo de tratamiento posterior². No se conoce bien en qué porcentaje de individuos las pruebas cutáneas se vuelven negativas como consecuencia de una ausencia prolongada de estímulo antigénico, pero existen estudios que demuestran que la frecuencia de positividad pruebas cutáneas o de la IgE específica se encuentra en relación inversa con el tiempo transcurrido desde la reacción^3,4. Además, existen ciertos estudios^2,5,6 que han demostrado que la repetición de las pruebas y/o la exposición controlada, a los 10-30 días, permite diagnosticar ciertos pacientes que, de otra manera, hubieran pasado desapercibidos. Con estos antecedentes, hemos decidido realizar un estudio prospectivo con el fin de determinar la utilidad de la repetición de las pruebas diagnósticas en la evaluación de la hipersensibilidad a beta-lactámicos.

MATERIAL Y METODOS PACIENTES
Se incluyeron en el estudio, de modo sistemático, todos los pacientes mayores de 14 años que acudieron al Servicio de Alergia del Hospital Universitario de Salamanca por una sospecha de reacción alérgica a un antibiótico beta-lactámico entre abril de 1994 y octubre de 2000. A todos ellos se les realizó el mismo protocolo de estudio, aunque, para el análisis de resultados se excluyeron aquellos pacientes a los que, teniendo las pruebas cutáneas negativas, no se les pudo realizar la prueba de exposición. El esquema general del protocolo fue: 1) Anamnesis detallada y exploración física. 2) Determinación de IgE total y específica. 3) Pruebas cutáneas con beta-lactámicos. 4) En caso de negatividad, prueba de exposición simple ciego controlada con placebo hasta dosis terapéuticas 5) Repetición de las pruebas cutáneas y, si éstas eran negativas, de la prueba de exposición a los 15-21 días.

ANAMNESIS
Se realizó una anamnesis detallada en la que se recogieron las siguientes variables: edad, sexo, tiempo transcurrido desde la reacción hasta la consulta, fármaco implicado, día de tratamiento en el que apareció la reacción, periodo de latencia entre la última dosis y la aparición de la reacción, vía de administración, tipo de reacción y duración de la misma y tratamiento recibido.

PRUEBAS CUTANEAS
Se realizaron siguiendo las recomendaciones de la E.A.A.C.I. Se utilizaron los siguientes reactivos: 1) Bencilpeniciloilpolisina (PPL): (Allergopen, Allergopharma JGKG, Reinbek, Alemania) 10-5 M 2) MDM o mezcla de determinantes minoritarios: mezcla que contiene bencilpeniciloato (0,5 mg) y bencilpenicilina (0,6mg) (Allergopen, Allergopharma JGKG, Reinbek, Alemania) 10-2 M 3) Penicilina G (Nuvapen, CEPA, Madrid, España ) 10000 UI/ml 4) Amoxicilina (Clamoxyl, Beecham, Toledo, España) 25 mg./ml 5) Ampicilina (Britapen, Beecham, Toledo, España) 25 mg./ml 6) Cefazolina (Kefol, Lilly, Madrid, España) 25 mg./ml 7) Clorhidrato de histamina (ALK-Abelló, Madrid, España) 10 y 0,1 mg/ml 8) Suero salino (Braun, Barcelona, España) En el caso de otros fármacos beta-lactámicos, las pruebas cutáneas se realizaron a las concentraciones habitualmente referidas en la bibliografía especializada o si no se disponía de este dato, se probaron en cinco controles. Se realizaron inicialmente las pruebas cutáneas mediante técnica de Prick con lanceta tipo Morrow-Brown (Allergy pricker, Dome/Hollister-Stier, Miles Ltd, UK); se consideró positiva una pápula mayor de 3 mm. En caso de negatividad se procedió a la realización de pruebas intradérmicas. Estas se consideraron positivas si se obtenía una pápula mayor de 5 cm o con pseudópodos, siempre que existiera área de eritema. La existencia de una prueba cutánea positiva a cualquiera de ellos se consideró diagnóstica. En caso de negatividad, se realizaba la prueba de exposición simple ciego controlada con placebo.

IgE TOTAL E IgE ESPECIFICA A BETA-LACTAMICOS
Se realizó mediante Pharmacia CAP System RAST FEIA, desarrollado por Kabi Pharmacia Diagnostics AB, Uppsala, Suecia, de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

PRUEBA DE EXPOSICION CONTROLADA
Se realizó en aquellos sujetos en los que las pruebas cutáneas resultaron negativas. Se emplearon los siguientes fármacos y pautas: 1) Fenoximetilpenicilina (Penilevel, ERN S.A., Barcelona, España): 64,5-125-250-500 mg. 2) Amoxicilina (Clamoxyl, Beecham, Toledo, España) 64,5-125-250-500 mg. 3) Ampicilina (Britapen, Beecham, Toledo, España ) 64,5-125-250-500 mg. 4) Para otros beta-lactámicos la provocación se realizó la prueba de exposición con el fármaco que refería como causante de la reacción; se realizó el siguiente fraccionamiento de la dosis terapéutica: (1/16), 1/8, 1/4 ,1/2 y 1. La prueba de exposición controlada se realizó simple ciego controlada con placebo en intervalos de 45 minutos hasta llegar a dosis terapéuticas (Fase I) y se repitió, precedida de las pruebas cutáneas, al cabo de 15-21 días (Fase II). Se empleó el fármaco que el paciente describía como causante de la reacción. En el caso de fármacos diferentes de los citados, se utilizaba el fármaco implicado, hasta alcanzar dosis terapéuticas.

ANALISIS ESTADISTICOS DE LOS DATOS
Para el análisis estadístico de los datos se empleó el programa computarizado SPSS 8.0 para Windows (SPSS Inc. Chicago, Illinois, EE.UU.). Las variables cuantitativas se describieron por la media, acompañada siempre del índice de dispersión, la desviación típica o desviación estándar. Como en la mayoría de las variables el índice de dispersión era muy alto, se empleó también la mediana. Las variables cualitativas se describieron en términos de frecuencias relativas, es decir, el cociente entre el número de casos que cumplen las características, dividido por el número total de pacientes estudiados.

ESTADISTICA ANALITICA
Para evaluar si las variables cuantitativas seguían una distribución normal se utilizó la prueba de Kolmogoronov-Smirnof. Dado que ninguna de dichas variables presentaba una distribución normal, la comparación entre dichas variables cuantitativas se realizó mediante tests no paramétricos: para la comparación de dos medias, la prueba de Mann-Whitney y, para más de 2 muestras, la prueba de Kruskal-Wallis. En la comparación de estas variables cuantitativas también se empleó la prueba de la mediana. La asociación entre variables cualitativas se analizó mediante el test de la Chi-cuadrado o el test exacto de Fisher cuando no se cumplían las condiciones necesarias para aplicar la Chi-cuadrado, en el caso de muestras muy pequeñas. La correlación entre las distintas pruebas diagnósticas se valoró mediante el coeficiente de Spearman. Se compararon específicamente los datos de los pacientes diagnosticados durante la Fase I con respecto a los diagnosticados durante la fase II.

RESULTADOS
Se estudiaron 656 pacientes que acudieron a la consulta por sospecha de alergia a beta-lactámicos. Las características en cuanto a sexo, edad media y atopia se exponen en la Tabla 1. Existió un predominio de mujeres frente a varones (prácticamente 2:1) en la muestra global, aunque estas diferencias no se mantuvieron en los pacientes con un diagnóstico final de hipersensibilidad a beta-lactámicos. El resto de características de la muestra se exponen en las Tablas 2, 3 y 4. Cabe destacar que el tiempo medio transcurrido desde que tuvo lugar la reacción adversa hasta el momento de la consulta y estudio fue de 150,99 (140,55 meses, con una mediana de 84 meses. Una vez realizado el estudio completo, 169 pacientes (25,8%), fueron diagnosticados de hipersensibilidad a antibióticos b-lactámicos. Del total de pacientes positivos, 147 (22,4%) lo fueron en el estudio inicial o FASE I, y 22 (3,4%) con la repetición de las pruebas cutáneas y exposición controlada o FASE II (Tabla 5). En la presente exposición no se especificaran los datos de las diferentes pruebas diagnósticas ni las características del estudio en su conjunto para los pacientes con un diagnóstico de hipersensibilidad a beta-lactámicos. La repetición del estudio, pasadas 3 semanas, en todos los sujetos con un resultado negativo inicial resultó positivo en 22 casos (3,4% de los totales, y un 13,01% de los positivos). De los 22 pacientes, 20 (11,8% de todos los positivos y un 90,9% de los positivos en esta fase) presentaron un resultado positivo en las pruebas cutáneas y 2 (1,2% de los diagnosticados de hipersensibilidad y 9,1% de los positivos en fase II) una reacción en la prueba de exposición controlada (Tabla 6).

EVALUACION DE LA FASE II DEL ESTUDIO PACIENTES CON PRUEBAS CUTÁNEAS POSITIVAS
Las pruebas cutáneas en prick, repetidas a los pacientes con un estudio inicial negativo, resultaron positivas en 3 sujetos (13,6% de los positivos en fase II). En los 3 casos el prick fue positivo con amoxicilina y en uno de ellos además con ampicilina. Las pruebas cutáneas en intradermorreacción fueron positivas en 17 sujetos (77,3% de los positivos en esta fase). Los determinantes con mayor porcentaje de positividades, fueron el MDM con un 45% de las positividades y la amoxicilina con un 40% de resultados positivos. Estos resultados se desglosan en la Tabla 7. Los patrones más frecuentes fueron el de Penicilinas y el de Aminopenicilinas (45% y 35% respectivamente, datos no mostrados) En la Tabla 8 se reflejan las características de los pacientes, el fármaco, el tipo de reacción y el patrón de respuesta cutánea en cada uno de ellos.

REPETICIÓN DE LA PRUEBA DE EXPOSICIÓN CONTROLADA
A todos los sujetos que tuvieron un resultado negativo en las pruebas cutáneas en Fase II se les repitió la prueba de exposición controlada con el antibiótico b-lactámico al que se atribuyó la reacción. Dos pacientes (1,2 % de los alérgicos y 9,1% de los positivos en Fase II) presentaron una reacción adversa tras la administración del antibiótico. Una de las pacientes había presentado un cuadro de urticaria y angioedema inmediatos tras la administración de cloxacilina. El estudio inicial, incluyendo la prueba de tolerancia y las pruebas cutáneas repetidas fueron negativas. Tras la administración de una dosis de 500 mg de cloxacilina, con un periodo de latencia de unos 15 minutos, la paciente presentó un cuadro de prurito palmo-plantar y lesiones habonosas localizadas fundamentalmente en el tronco. El otro paciente había presentado una reacción urticarial en relación con la administración de una primera dosis de cefixima. La primera fase del estudio resultó negativa y al realizar la prueba de exposición, en esta segunda fase, la administración de una dosis de 200 mg de cefixima reprodujo la reacción.

NIVELES DE IgE TOTAL
Los niveles medios de IgE total en la población global estudiada fueron de 154,97 (535,09 KU/L, con una mediana de 42 KU/L. En los pacientes diagnosticados de hipersensibilidad a antibióticos b-lactámicos la media fue de 188,89 (250,88 y la mediana de 96 KU/L. En los pacientes diagnosticados en la Fase II los valores fueron de 144,47 (156,45. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Solamente se detectó IgE específica en un paciente diagnosticado durante la Fase de re-exposición, por lo que no se han realizado comparaciones.

COMPARACION ENTRE LOS PACIENTES DIAGNOSTICADOS EN FASE I Y FASE II
Se realizó la comparación entre los pacientes diagnosticados durante la Fase I y la Fase II en relación con las variables recogidas de la anamnesis. La comparación de la edad, el sexo y la atopia no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes diagnosticados durante la Fase I y los diagnosticados durante la Fase II. (Tabla 9). Tampoco se encontraron diferencias en lo referente al día de tratamiento, periodo de latencia y duración de la reacción (Tabla 10). En cuanto al tiempo transcurrido desde la reacción hasta el momento de la realización del estudio, la media de meses fue superior para los pacientes diagnosticados en la segunda fase; la diferencia estuvo en los límites de la significación estadística (p=0,079). Al analizar por separado los diferentes grupos de fármacos, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los pacientes con reacciones con penicilinas, aunque el tiempo bastante mayor en los pacientes diagnosticados en la Fase II (195,5 meses frente a 240 meses p=0,645); en el caso de las aminopenicilinas la diferencia fue notable: 35,17 meses en Fase I frente a 85,88 meses en Fase II; la diferencia fue también cercana a la significación (p=0,10); para las cefalosporinas, consideradas en su conjunto, la diferencia fue de 12,23 a 16,05 meses (p=0,06). Comparando los fármacos implicados en las reacciones, se encontró una mayor frecuencia de reacciones con cefalosporinas de segunda generación en la fase II (p=0,053) (Tabla 11). No se encontraron diferencias en ambos grupos, en cuanto a la vía de administración del antibiótico (Tabla 12). Con respecto al tipo de reacción, se encontró un mayor porcentaje de anafilaxia entre los pacientes diagnosticados en el estudio inicial (p=0,045) (Tabla 13). Comparando los fármacos implicados en las reacciones, se encontró una mayor frecuencia de reacciones con cefalosporinas de segunda generación en la fase II (p=0,053) (Tabla 11).

RELACION DEL CAP CON LAS DISTINTAS VARIABLES EN LOS PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE HIPERSENSIBILIDAD A b-LACTAMICOS
Respecto a la determinación de IgE específica, no pudimos analizar las diferencias entre los pacientes diagnosticados en la Fase I del estudio y los diagnosticados en la Fase II, ya que sólo un paciente diagnosticado en Fase II presentó IgE específica positiva frente a beta-lactámicos. Sin embargo, al analizar el tiempo transcurrido desde la reacción hasta el momento del estudio en la muestra global de pacientes diagnosticados de hipersensibilidad a antibióticos b-lactámicos, se encontró una asociación estadísticamente significativa entre la positividad del CAP y las reacciones ocurridas hacía menos de 4 años (p menor de 0,034).
Por el contrario la frecuencia de IgE específica positiva en las reacciones ocurridas más de 8 años antes del estudio fue menor de la esperada (p="0,030)." No existió correlación entre los resultados del CAP y el tipo de antibiótico implicado. Sí se encontró asociación estadísticamente significativa entre el CAP positivo y los cuadros de anafilaxia (p="0,029)."

DISCUSION
El diagnóstico de hipersensibilidad a beta-lactámicos se basa en la historia clínica, la realización de pruebas cutáneas y la determinación de IgE específica. Si estas pruebas resultan negativas, el estudio se continúa, en nuestro medio, con una prueba de exposición controlada con el fármaco implicado, siempre que no exista contraindicación formal. Si el paciente tolera el antibiótico, se concluye que no es alérgico al mismo. Esta aproximación resulta adecuada en la mayor parte de las ocasiones, pero existen casos en los que el paciente presenta posteriormente una reacción al fármaco que había tolerado. Tampoco es infrecuente, al menos en nuestro medio, que los estudios de hipersensibilidad a antibióticos se realicen varios años después de la reacción. Podría haber sucedido que, en el momento de la evaluación diagnóstica, tras varios años sin exposición al fármaco, el paciente tolerase incluso una dosis terapéutica del mismo, pero en una segunda exposición, presentase la reacción. Para analizar esta posibilidad seria interesante, conocer la evolución de las pruebas diagnósticas a lo largo del tiempo. Así, Finke⁷ encontró un porcentaje de positivos del 77% cuando las pruebas eran realizadas en los tres primeros meses, que descendía a un 25% cuando la evaluación se realizaba de 5 a 10 años después. Por su parte, Patriarca y col.⁸ en un seguimiento a lo largo de 6 años de pacientes con pruebas cutáneas o determinación de IgE específica positivas frente a penicilina, demostraron que las pruebas cutáneas se mantenían positivas en el 75,6% de los pacientes a los 2 años, en el 40,3% a los cuatro y únicamente en el 20% a los 6 años; la IgE específica seguía una evolución similar, aunque no sucede lo mismo lo mismo con las pruebas de parche con beta-lactámicos, tal como otros autores han reflejado^8,9. En nuestro país, Fernández y Fiandor¹⁰, demuestran que las pruebas cutáneas con beta-lactámicos se negativizan en el 48% de los pacientes a los 2 años del diagnóstico. Pamies y col.¹¹ estudian 39 sujetos, 27 positivos a bencilpenicilina y 12 a amoxicilina, a los que repitieron las pruebas entre un mes y 7 años después del diagnóstico. En el primer grupo, el 87% seguía siendo positivo al mes y el 81% en la re-evaluación mientras que en el grupo de la amoxicilina, el 66% era positivo al mes y el 42% en la re-evaluación. Por su parte, Posadas y col.¹² realizan un seguimiento de 25 sujetos con IgE específica a bencilpenicilina y 24 sujetos con IgE específica a amoxicilina, observando que en el primer grupo, el 21% de los sujetos eran negativos al año y el 82% al quinto año, mientras que en el segundo, lo fueron el 42 y el 100% respectivamente. Por lo tanto, parece claro que existe una progresiva disminución de la positividad a lo largo del tiempo en las pruebas cutáneas con beta-lactámicos. Si nosotros evaluamos a un paciente bastante tiempo después de la reacción, podría darse el caso de que nos encontrásemos con un sujeto que presentase pruebas cutáneas negativas, e incluso tolerase el fármaco beta-lactámico, pero que en una exposición posterior desarrollase una reacción de hipersensibilidad. En nuestro estudio, 22 pacientes (3,4% de la muestra global y un 13,01% de los positivos) que habían presentado pruebas cutáneas negativas y que habían tolerado una dosis completa del fármaco beta-lactámico causante de su reacción presentaron, al repetir el estudio, una prueba cutánea o una prueba de exposición controlada positiva. Existen escasos estudios de este tipo. En un estudio similar realizado en 249 pacientes, López-Serrano y cols.², encuentran que 10 de ellos (un 5% de la muestra y un 19,23% de los positivos), presentan una re-evaluación positiva. Por su parte, Donado y cols.6, con un protocolo parecido, de 75 pacientes diagnosticados de hipersensibilidad a beta-lactámicos, 13 (17,3%) presentan una prueba cutánea o una prueba de exposición controlada positiva en la re-evaluación de los pacientes. En nuestro estudio, este porcentaje no difiere mucho de las dos cifras anteriores, aunque es ligeramente menor. Por otra parte, se intentó evaluar si existía algún factor que pudiera predecir qué pacientes podrían presentar un resultado positivo en la reprovocación; para ello, se analizaron las variables recogidas de la anamnesis. Respecto a los pacientes, ni la edad, ni el sexo ni el porcentaje de atopia fueron diferentes entre los pacientes diagnosticados en la Fase I del estudio y los diagnosticados en la Fase II. Al analizar las características de las reacciones, tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la vía de administración, el momento de aparición de la reacción, el período de latencia o la duración de la reacción. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas respecto al fármaco implicado, salvo en el caso de las cefalosporinas de segunda generación, que estuvieron al borde la significación estadística (4,5% en Fase I frente a 13,6% en Fase II; p="0,056).;" cabe hacer constar que en el caso de las aminopenicilinas, el porcentaje fue mucho mayor en Fase I que en Fase II (60,5% frente al 45,4%), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, sí se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el tipo de reacción presentada: así, los pacientes diagnosticados en la Fase I presentaron un porcentaje de anafilaxia tres veces mayor que el de los pacientes diagnosticados durante la Fase II. Probablemente podría deberse a que las reacciones anafilácticas, más intensas, mantienen durante más tiempo la reactividad cutánea. De hecho, los pacientes que habían padecido una reacción anafiláctica, presentaron un mayor porcentaje de prick positivos (p="0,029;" datos no mostrados). Además, en relación con los niveles de IgE específica, en este caso de la muestra global (ya se pudo realizar un análisis estadístico, puesto que únicamente un paciente de los diagnosticados durante la Fase II del estudio presentó una determinación positiva), se encontró una asociación estadísticamente significativa entre la positividad del CAP y las reacciones ocurridas hacía menos de 4 años (p menor de 0,034). Por el contrario, la frecuencia de positividad en reacciones ocurridas más de 8 años antes fue menor de la esperada (p="0,030)." Esto podría estar en relación con el descenso progresivo que se produce en los niveles de IgE específica a beta-lactámicos a lo largo del tiempo, como han referido algunos autores^8,12. De acuerdo con los datos de la bibliografía, podría ser interesante analizar el tiempo transcurrido desde la reacción hasta el momento del estudio, entre los pacientes diagnosticados en las dos fases del mismo, ya que el porcentaje de positividad de las pruebas cutáneas y de los niveles de IgE específica disminuye con el tiempo. En la muestra global de pacientes diagnosticados de hipersensibilidad a beta-lactámicos, se encontró que el tiempo medio transcurrido desde la reacción hasta el momento del estudio fue de 78,06(114,43 meses para los pacientes diagnosticados durante la Fase I y de 99,60(105,73 meses para los diagnosticados durante la fase II p="0,079." En el estudio de Díaz Donado y cols6 encontraron que el porcentaje de pacientes en los que habían transcurrido más de 18 meses desde la reacción hasta el momento del diagnóstico fue significativamente mayor en los pacientes diagnosticados durante la Fase II que en los diagnosticados durante la Fase I. Al subdividir la población en grupos, se observó que el porcentaje de paciente diagnosticados durante la Fase I del estudio que acudió a la consulta antes de 48 meses desde la reacción de la reacción fue del 81%, frente a un 50% en el caso de los pacientes diagnosticados durante la Fase II (p="0,065)." Por otra parte, en un reciente estudio, Blanca y cols13, en un seguimiento de pacientes con pruebas cutáneas positivas frente a beta-lactámicos, encuentran que los pacientes con pruebas cutáneas positivas exclusivamente frente a aminopenicilinas pierden antes la positividad que los pacientes con pruebas cutáneas positivas frente a determinantes de la penicilina. En nuestro estudio, hemos analizado si el tiempo transcurrido era menor en los pacientes diagnosticados durante la Fase I respecto a los diagnosticados durante la Fase II con relación al fármaco implicado. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el caso de la penicilina (195,5 frente a 240 meses, respectivamente; p="0,64)," pero fueron cercanas a la significación en el caso de las aminopenicilinas (35,17 frente a 85,88 meses; p="0,10)" y de las cefalosporinas (12,23 frente a 16,5 meses; p="0,06)." En resumen, se encontró un grupo de pacientes (13,01%) en los que las pruebas cutáneas o la prueba de exposición controlada resultaron positivas al repetirlas a las dos o tres semanas de un estudio inicial negativo. En estos pacientes no se encontraron diferencias respecto a la edad, sexo, porcentaje de atopia, fármaco implicado (salvo en el caso de las cefalosporinas de segunda generación), día de tratamiento en que aparece la reacción, periodo de latencia, tipo de reacción, duración de la misma o niveles de IgE total. Se observó un mayor porcentaje de anafilaxia en los pacientes diagnosticados durante el estudio inicial que durante la fase de re-exposición. También se observó un lapso de tiempo mayor desde que apareció la reacción hasta la realización del estudio en el caso de los pacientes diagnosticados durante la Fase II; esta diferencia estuvo en los límites de la significación estadística y resultó particularmente notable en el caso de las aminopenicilinas. Además de aumentar la producción de IgE específica y la inflamación de las vías aéreas, el diesel es capaz de agudizar el asma (tanto en pacientes alérgicos como no alérgicos), de disminuir el aclaramiento mucociliar y de incrementar la permeabilidad de las células del epitelio respiratorio a los alergenos.

TABLA 1: CARACTERMSTICAS DE LOS PACIENTES Y LAS REACCIONES EN LA MUESTRA GLOBAL

Tabla 2: ANTIBIOTICO SOSPECHADO

Tabla 3: VIA DE ADMINISTRACION

Tabla 4: REACCIONES DESCRITAS POR LOS PACIENTES

Tabla 5: RESULTADO GLOBAL DEL ESTUDIO

  Tabla 6: RESULTADOS DEL DIAGNOSTICO EN LAS DISTINTAS FASES

Tabla 7: PRUEBAS CUTANEAS EN LA FASE DE REPROVOCACIÓN

Tabla 8: PACIENTES CON PRUEBAS CUTANEAS POSITIVAS EN FASE II

*PC positivas a la semana/Parches positivos a las 96 horas.

Tabla 9: CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES: COMPARACIÓN ENTRE FASE I Y FASE II

 TABLA 10: COMPARACIÓN DE LAS REACCIONES: FASE I Y FASE II

TABLA 11: ANTIBIOTICO IMPLICADO: COMPARACIÓN ENTRE FASE I Y FASE II

TABLA 12: VIA DE ADMINISTRACION: COMPARACION ENTRE FASE I Y FASE II

TABLA 13: TIPO DE REACCION: COMPARACION ENTRE FASE I Y FASE II

BIBLIOGRAFIA
1. Idsoe O, Guthe T, Willcox RR, Weck AL, de. Nature and extent of penicillin side-reactions, with particular reference to fatalities from anaphylactic shock. Bull World Health Organ 1968; 38:159-188.
2. Lopez-Serrano MC, Caballero MT, Barranco P, Martinez-Alzamora F. Booster responses in the study of allergic reactions to beta-lactam antibiotics. J Investig Allergol Clin Immunol 1996; 6:30-35.
3. Chandra RK, Joglekar SA, Tomas E. Penicillin allergy: anti-penicillin IgE antibodies and immediate hypersensitivity skin reactions employing major and minor determinants of penicillin. Arch Dis Child 1980; 55:857-860.
4. Sullivan TJ, Wedner HJ, Shatz GS, Yecies LD, Parker CW. Skin testing to detect penicillin allergy. J Allergy Clin Immunol 1981; 68:171-180.
5. López L, Mateo B, Beristain A, Armisen M, Perelló S, Alvarez-Cuesta E. Importance of reprovocation in penicillin allergy study. Allergy 1993; 48:147.
6. Díaz Donado C, Armisen M, Quirce S, López L, Sánchez Cano M, Losada E. Importancia de la reevaluación diagnóstica en el estudio de hipersensibilidad a beta-lactámicos. Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1995; 10:317-324.
7. Finke SR. Recent advances in the diagnosis of penicillin allergy. Results of study. N Y State J Med 1964; 64:1705-1707.
8. Patriarca G, Schiavino D, Nucera E, Milani A. Positive allergological tests may turn negative with no further exposure to the specific allergen: a long-term, prospective, follow-up study in patients allergic to penicillin. J Investig Allergol Clin Immunol 1996; 6:162-165.
9. Romano A, Di Fonso M, Pietrantonio F, Pocobelli D, Giannarini L, Del Bono A, et al. Repeated patch testing in delayed hypersensitivity to beta-lactam antibiotics. Contact Dermatitis 1993; 28:190.
10. Fernández Rodríguez C, Fiandor A. Seguimiento de pruebas cutáneas en pacientes con alergia a beta-lactámicos. Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1997; 12:5-6.
11. Pamies R, Blanca M, Garcia JJ, Torres MJ, Fernández J, Miranda A, et al. Evaluación seriada de las pruebas alérgicas en sujetos alérgicos a penicilinas. Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1997; 12:6.
12. Posadas S, Juarez C, Torres MJ, de la Fuente J, Garcia JJ, Blanca M. Seguimiento de los valores del RAST en sujetos con anticuerpos IgE específicos a beta-lactámicos. Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1997; 12:7-8.
13. Blanca M, Torres MJ, Garcia JJ, Romano A, Mayorga C, de Ramon E, et al. Natural evolution of skin test sensitivity in patients allergic to beta- lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:918-924.
14. Markowitz M, Lue HC. Allergic reactions in rheumatic fever patients on long-term benzathine penicillin G: the role of skin testing for penicillin allergy. Pediatrics 1996; 97:981-983.