PRIMERA PONENCIA:
Revisión de conceptos en alergia a beta-lactámicos

MODERADOR:
Dra. María Luisa Sanz Larruga.
Cínica Universitaria de Navarra. Pamplona.

Utilidad de la re-exposición en el diagnóstico de hipersensibilidad a beta-lactámicos.

Dra. Carmen Díaz Donado. Hospital del Bierzo. Ponferrada.

INTRODUCCION:
Los antibióticos betalactámicos (BTLS), nombre bajo el que se agrupan la penicilina y todos sus derivados, son los agentes antimicrobianos de uso más extendido debido a su eficacia terapéutica y a su escasa toxicidad. Sin embargo, constituyen la causa más frecuente de reacción adversa medicamentosa mediada por un mecanismo inmunológico. El término betalactámicos hace referencia a penicilinas (naturales y semisintéticas), cefalosporinas, carbapenems, clavams, oxacepemos y monobactams teniendo todos ellos en común la estructura denominada "anillo betalactámico". Durante muchos años la anamnesis fue la única estrategia diagnóstica utilizada en el diagnóstico de alergia a la penicilina. La historia clínica es una técnica muy útil para detectar qué pacientes pueden ser alérgicos a penicilina, pero su diagnóstico debe ser confirmado por una técnica más específica: estudios "in vivo" e "in vitro" En la práctica habitual, cuando se nos remite un paciente con sospecha de reacción a un betalactámico evaluamos su situación frente a estos fármacos mediante distintas pruebas. La máxima rentabilidad diagnóstica la ofrecen las pruebas cutáneas. La existencia de unas pruebas positivas implica la existencia de sensibilización. La negatividad de las pruebas cutáneas a BTLS, a pesar del elevado valor predictivo negativo de las mismas, no excluye siempre la existencia de hipersensibilidad a los mismos. El estudio diagnóstico ha de proseguir. Se administran progresivamente dosis crecientes de un BTLS a intervalos horarios. A este procedimiento se le denomina PROVOCACION CONTROLADA (PC). Si el paciente tolera con normalidad la administración del preparado/os betalactámicos se realiza de nuevo otra valoración del paciente pasados entre 2 y 4 semanas. Se repiten las pruebas cutáneas y se realiza una nueva administración de los derivados betalactámicos. La primera aproximación diagnóstica la llamaremos evaluación inicial y a la segunda re-evaluación que integraría la repetición de las pruebas cutáneas y la re-provocación con betalactámicos. Evaluación o FASE I y RE-evaluación o FASE II.

OBJETIVOS:
Este trabajo va encaminado a analizar fundamentalmente dos puntos dentro del estudio de hipersensibilidad a BTLS: 1. ¿Es necesario, desde el punto de vista diagnóstico, la realización de un nuevo estudio completo RE-EVALUACION entre 2 y 4 semanas tras una valoración inicial negativa? 2. ¿Es importante la realización de la re-evaluación diagnóstica COMPLETA, es decir, repetir no sólo las pruebas cutáneas sino también realizar la re-provocación controlada?

HIPOTESIS:
Apuntar la importancia de la re-evaluación o FASE II (repetición de pruebas cutáneas y repetición de provocación controlada). La realización de la re-evaluación diagnóstica entre una y cuatro semanas después de la evaluación inicial puede poner en evidencia una sensibilización a betalactámicos existente no detectada en la primera fase. El número de sujetos que quedarían sin diagnosticar sería clínicamente relevante.

MATERIAL Y METODOS:
Dos trabajos de revisión de pacientes diagnosticados de hipersensibilidad a BTLS sustentan esta hipótesis:
1. "Impotrancia de la reevaluación en el diagnóstico de hipersensibilidad a betalactámicos" trabajo realizado en 1994 en un grupo de 75 pacientes diagnósticados de hipersensibilidad a betalactámicos en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid entre los años 1989-1993. Rev Esp Alergol Inmunol Clin diciembre 1995.
2. Revisión de los sujetos diagnosticados de hipersensibilidad a BTLS en una de las dos consultas externas de Alergología del Hospital del Bierzo en los últimos 4 años.

1. "IMPORTANCIA DE LA REEVALUACIÓN EN EL DIAGNÓSTICO DE HIPERSENSIBILIDAD A BETALACTÁMICOS" Este trabajo lo llevamos a cabo en el año 1994. Se publicó en la Revista Española de Alergología e Inmunología Clínica en diciembre 1995. La lectura crítica del mismo, algunos años después, me ha permitido ahondar más en los hallazgos, inicialmente tan alentadores, y situarlos en un lugar más apropiado. Se realizó un estudio retrospectivo en 88 pacientes diagnosticados de hipersensibilidad a betalactámicos en el hospital Ramón y Cajal de Madrid entre los años 1991-94. Sólo fue posible recoger datos de 75. Se realizaron pruebas cutáneas con PPL, MDM, penicilina G, amoxicilina y ampicilina tanto en prick como en intradermorreacción a las mismas concentraciones. Sólo se realizaba intradermorreacción si el prick era negativo para todos los antígenos. Si ambos eran negativos se realizaba provocación controlada. Primero con bencilpenicilina (Penicilina G) intramuscular (1.000.000) seguido del derivado sospechoso por historia clínica, habitualmente amoxicilina o ampicilina, hasta alcanzar dosis terapéuticas (500mg). Si era tolerado sin incidencias, pasados 15 días, se repetían de nuevo pruebas cutáneas y si eran negativas de nuevo se realiza reprovocación con los mismos fármacos que en la provocación aunque habitualmente en pauta algo más rápida. De los 75 pacientes en 62 (82,7%) el diagnóstico se realizó en evaluación inicial o FASE I. En los 13 sujetos restantes el diagnóstico se realizó en la re-evaluación diagnóstica o FASE II. De no haberse realizado la re-evaluación diagnóstica el 17,3% de los sujetos se habría quedado sin diagnosticar. Se revisaron aquellos puntos que pudieran haber influido en que el resultado positivo se hubiera producido en la fase I o en la fase II. Analizamos: fármaco implicado, reacción presentada y tiempo transcurrido desde que tuvo lugar la reacción hasta que se realizaba el diagnóstico. No se encontraron diferencias significativas entre el tipo de reacción presentada por los sujetos y la fase en la que se había realizado el diagnóstico. En cuanto al fármaco implicado en las reacciones sí encontramos diferencias significativas (Tabla 1).

Se encontró asociación entre haber presentado una reacción con una penicilina natural y ser diagnosticado en la fase II y a la inversa se halló asociación entre haber presentado una reacción con un derivado penicilinico y el ser diagnosticado en la fase I. Sin embargo, este hecho se atribuyó a ser sólo un reflejo de los hábitos de tratamiento cambiantes a lo largo del tiempo. Las aminopenicilinas y otros derivados han ido sustituyendo a la bencil y a la fenoxi penicilinas en el tratamiento de la mayoría de los procesos tanto a nivel ambulatorio como hospitalario. Así, en aquellos pacientes cuya reacción había sucedido más recientemente, antes de año y medio, los derivados de la penicilina (aminopenicilinas, cefalosporinas) representaban el 81,3% de los casos frente a sólo el 37,2% de derivados de la penicilina encontrados entre los pacientes cuya historia había tenido lugar más allá de 18 meses.
El dato más interesante de este trabajo fue encontrar una asociación estadísticamente significativa entre el tiempo transcurrido desde que había tenido lugar la reacción hasta que se realizaba el estudio y la fase (evaluación o re-evaluación) en la que se producía el diagnóstico (Tabla 2).

Encontramos: si el tiempo transcurrido era menor de 18 meses (punto de corte establecido arbitrariamente) sólo en el 3,33% (IC: 0-8%) de los pacientes era necesaria la re-evaluación para alcanzar el diagnóstico, mientras que el 27,9% (IC:14,4-41,4%) de los sujetos cuya reacción había tenido lugar más de año y medio atrás requirieron la re-evaluación para establecer el diagnóstico.
Cuanto mayor es el tiempo transcurrido desde que tuvo lugar la reacción hasta que se realiza el estudio, mayor es el número de sujetos que requieren la Fase II para alcanzar el diagnóstico (Chi-cuadrado p menor de 0,05, Odds ratio=21,33).
En otras patologías alérgicas, venenos, alergia alimentaria, se ha puesto de manifiesto la pérdida progresiva de la sensibilidad al antígeno en ausencia de contacto con el mismo. Igualmente para Betalactámicos numerosos trabajos han puesto de manifiesto el declinar con el paso del tiempo de los valores de la IgE específica, ya sea valorada "in vivo" mediante tests cutáneos o "in vitro". Sin embargo no se ha establecido ningún patrón de descenso válido para los betalactámicos.
Antes de apuntar las conclusiones analizaremos los posibles sesgos de este trabajo:
La proporción de sujetos diagnosticados en la re-evaluación puede estar sobreestimada por dos circunstancias:
* Existe un sesgo de muestra: sólo se han recogido datos de 75 de los 88. Si tomásemos los datos totales, 13 de los 88 pacientes; el porcentaje de sujetos diagnosticados en la re-evaluación estaría en un 14,7% dato más concordante con lo encontrado por otros autores.
* Existe también un sesgo de diseño. El estudio se realizó en una época de cambio en los protocolos de estudio de betalactámicos. En una parte de los sujetos no se realizaron ni pruebas cutáneas. En algunos pacientes fuera cual fuera el fármaco implicado en la reacción sólo se realizaba provocación controlada con bencilpenicilina. Este hecho pudiera haber incrementado el número de sujetos que:
1) Resultaran positivos en la provocación al no evidenciarse en las pruebas cutáneas.
2) Igualmente puede haber contribuido a desplazar hacia la derecha, hacia la re-evaluación el momento del diagnóstico. El protocolo que llamaremos antiguo es sólo útil para pacientes con historia referida con una penicilina y para aquellos casos de historia referida con un derivado pero que no presenten sensibilización específica al derivado. La extensión de este protocolo a los pacientes con hipersensibilidad específica podría subestimar o podría retrasar a otra fase el diagnóstico.
Aún teniendo en cuenta estas matizaciones, la primera importante conclusión de este trabajo es:
1. La proporción de sujetos que se diagnostican en la re-evaluación alcanza cifras cercanas al 15%. En una patología en donde los falsos negativos tienen una gran trascendencia por el riesgo que pueden suponer para el paciente, estas cifras no pueden ser desestimadas. No podemos permitirnos un error diagnóstico (etiquetar de tolerante a un sujeto con alergia a BTLS) que puede implicar un riesgo vital en más de un 10% de los pacientes.
2. La segunda importante conclusión es la relación encontrada entre EL TIEMPO TRANSCURRIDO desde que tiene lugar la reacción hasta que se realiza el estudio y la fase en la que se realiza el diagnóstico. A mayor tiempo transcurrido mayor es la probabilidad que el sujeto requiera la re-evaluación para alcanzar el diagnóstico.

2. REVISIÓN DE LOS SUJETOS DIAGNOSTICADOS DE HIPERSENSIBILIDAD A BTLS EN UNA DE LAS DOS CONSULTAS EXTERNAS DE ALERGOLOGMA DEL HOSPITAL DEL BIERZO EN LOS ÚLTIMOS 4 AÑOS.
El grupo está compuesto por 48 sujetos, 25 varones y 23 mujeres. Sólo pudieron recogerse datos de 46.
El 25% de los sujetos estudiados eran atópicos.
La reacción presentada por los pacientes fue una urticaria versus urticaria/angioedema en el 45,84 % (22), una anafilaxia en el 20,83% de los casos (10), un rash en el 12,5% (5 sujetos) y en otro 12,5% de los casos otras reacciones. Dos sujetos no recordaban la reacción.
De los 46 sujetos en 39 el diagnóstico fue realizado en la fase inicial del estudio. En los 7 restantes se requirió la re-evaluación diagnóstica. Esto supone un 14,58%.
Intentamos establecer si existía alguna relación entre el tiempo transcurrido entre la reacción y el estudio como habíamos encontramos en el anterior trabajo presentado. No fue así. Intentamos analizar cuales fueron las posibles razones de estas discrepancias.
Dos circunstancias destacaban entre los pacientes diagnosticados en la FASE II:
1.- La edad de los sujetos diagnosticados en la fase II fue inferior a 14 años en 4 de los 7 sujetos (57,14%) mientras que en el grupo diagnosticado en la fase I sólo son menores de 14 años el 8,82%. En otras patologías como la alergia a venenos y en alergia alimentaria se ha puesto de manifiesto la tendencia a la pérdida de sensibilización mucho más rápida entre los niños que entre los adultos. La edad tan temprana de estas reacciones en los pacientes diagnosticados en la fase II pudiera explicar que aún habiéndose estudiado en un tiempo muy cercano al momento en que se produjeron, el valor de la IgE ya estuviera muy declinada (por la rápida pérdida de las sensibilizaciones en los niños) y se hubiera requerido por este motivo la reprovocación, en definitiva, mayor estímulo inmunológico para reactivar la IgE.
2.- Otro factor destacado en este grupo de pacientes es la escasa participación que ha tenido la penicilina como fármaco referido por historia clínica. Como han puesto de manifiesto algunos trabajos en la literatura, el declinar de la IgE específica en pacientes con hipersensibilidad a aminopenicilinas (hiperesensibilidad específica) es mucho más rápido para aquellos pacientes que presentan hipersensibilidad de grupo ( penicilina y derivados).
Estos dos hechos podrían explicar el porqué de los valores "tiempo desde la última reacción al diagnóstico" encontrados (4, 8,12 y 24 meses) en el grupo de sujetos diagnosticados en la fase II. El porqué de haber requerido la re-evaluación para alcanzar el diagnóstico a pesar de haber sido estudiados en un tiempo muy próximo a la reacción.
La conclusión fundamental de este trabajo apoya, como el anterior, claramente:
1.- La importancia de la re-evalución. En el 14,58% de los sujetos el diagnóstico se realizó en la re-evaluación.
Probablemente exista un patrón diferente de descenso de la IgE, de pérdida de sensibilidad, para los distintos betalactámicos: penicilinas naturales frente a otros derivados.

OTROS DATOS QUE APOYAN LA IMPORTANCIA DE LA REPROVOCACION:
* REPROVOCACION POSITIVA CON OTROS FARMACOS:
La necesidad de realizar una re-evaluación para alcanzar el diagnóstico es un hecho observado no sólo para betalactámicos. También hemos detectado casos de reprovocación positiva con otros fármacos. Por ejemplo para eritromicina. Hemos diagnosticado una urticaria por eritomicina en una reprovocación a una mujer que refería una historia muy clara 8 años atrás y que toleró con normalidad la provocación inicial. Sin embargo, tras la primera dosis de 70 mg en la reprovocación presentó prurito en palmas y plantas seguida de aparición de lesiones habonosas aisladas en escote.
CONCLUSIONES FINALES:
1. Insistir en la necesidad de realizar siempre un estudio en FASE II, es decir, repetir las pruebas cutáneas y la reprovocación entre 2 o 4 semanas despues del estudio inicial si éste es negativo. Etiquetar a un sujeto de tolerante a betalactámicos cuando en realidad presenta hipersensibilidad a los mismos puede entrañar riesgo vital para el sujeto.
2. El papel del tiempo transcurrido desde la reacción al estudio parece relevante para las penicilinas naturales pero su papel en otros betalactámicos está por definir.
Ambas conclusiones sin olvidar que existen sujetos que no se adaptan a ninguno de los patrones conocidos:
* Independientemente del tiempo transcurrido hay sujetos en los que las pruebas cutáneas se mantienen positivas indefinidamente.
* Hay sujetos en los que independientemente del tiempo transcurrido es necesaria la provocación controlada al presentar siempre pruebas negativas.
Ambos trabajos aportan con su contenido apoyo a la hora de contemplar la hipersensibilidad a betalactámicos como una situación clínica e inmunológica cambiante a lo largo del tiempo.
* Todos hemos presenciado un cambio en las pruebas cutáneas tras una fase inicial negativa.
* Y todos hemos podido observar como el seguimiento en el tiempo de unas pruebas cutáneas nos muestra una modificación hacia la negativización.
Como ocurre en otras patologías (sobre todo en aquellas en que la exposición al antígeno es puntual: alergia a himenópteros y alimentos). No se trata sólo de disminución de la sensibilidad de las pruebas cutáneas (reflejo de la disminución de la IgE específica) sino que algunos sujetos pierden esa hipersensibilidad no sabemos si transitoriamente o definitivamente.
* Todos tenemos experiencia de haber historiado reacciones claras que tras un estudio completo nos quedamos sorprendidos de la tolerancia al betalactámico.
El análisis de todos estos datos, dado que podemos interferir en la evolución natural de la hipersensibilidad a Betalactámicos, abre a mi juicio un interrogante importante. Dado que podemos producir un estímulo antigénico que altere el curso natural de esa pérdida de hipersensibilidad al poder activar la memoria inmunológica: ¿sería mejor no realizar ningún estudio salvo que se requirieran en ese momento betalactámicos?.

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