Estudios de reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas

María José Torres, Cristobalina Mayorga, Laura Leyva, José Luis Rodríguez-Bada, Miguel Blanca.
Unidad de Investigación de enfermedades alérgicas.
Complejo Hospitalario Carlos Haya de Málaga.

RESUMEN

Los antibióticos betalactámicos constituyen la causa mas frecuente de reacciones adversas a fármacos mediadas por un mecanismo inmunológico específico. Estos antibióticos se clasifican según su estructura química en dos grandes grupos, penicilinas y cefalosporinas, que poseen un anillo común de cuatro carbonos denominado anillo betalactamico. Las penicilinas poseen ademas un anillo tiazolidmnico de cinco carbonos y las cefalosporinas uno dihidrotiazina, y todos poseen al menos una cadena lateral que es la responsable de las diferencias dentro de cada grupo. Tras la introducción de las cefalosporinas en el mercado comienzan a aparecer reacciones alérgicas y la primera posibilidad que se plantes fue que fuesen debidas a reactividad cruzada con las penicilinas. Estas reacciones en un principio estaban sobrestimadas ya que las primeras cefalosporinas lanzadas al mercado estaban contaminadas con penicilinas. La reactividad cruzada in vivo entre penicilinas y cefalosporinas de diferente cadena lateral se estima alrededor del 10% y ista puede aumentar hasta un 38% si las cadenas laterales son idinticas. El consumo de cefalosporinas esta aumentando por lo que el número de pacientes que consultan por reacciones primarias a las mismas van en aumento. En un primer estudio realizado en 1997 se encuentra que un 50% de los pacientes alérgicos a cefalosporinas tenman reactividad cruzada con penicilinas pero en un estudio realizado cinco años después existe un aumento importante de las reacciones selectivas hasta un 87%, de las cuales un 58% eran selectivas a una sola cefalosporina y el resto reacciona cruzadamente a otras cefalosporinas. Esto se debe a que en este segundo estudio la mayoría de los pacientes habían reaccionado frente a cefalosporinas de tercera generación y ninguno a cefalosporinas de primera generación y en el primer estudio varios pacientes habían reaccionado a cefalosporinas de primera generación cuya estructura es más similar a las penicilinas. Las reacciones alérgicas a betalactamicos constituyen la causa más frecuente de reacciones adversas a fármacos mediadas por un mecanismo inmunológico específico (1,2). De éstos, las penicilinas son el grupo mas involucrado y mejor estudiado debido a dos motivos fundamentales: su alto consumo y la estabilidad química de los conjugados formados. La incidencia de reacciones esta disminuyendo probablemente debido a una mejora en los procesos de manufactura, sin embargo esta se ve parcialmente compensada por la constante introducción de nuevos derivados para su consumo.
- Estructura química de los antibióticos betalactámicos:
La familia de los betalactámicos está formada por antibióticos naturales y semisintéticos que inhiben fundamentalmente algún paso de la síntesis de la pared celular bacteriana. Según su estructura química se clasifican en los siguientes grupos:
  - Clases mayores:
   Penicilinas.
   Cefalosporinas:
   Primera Generación.
   Segunda Generación.
   Tercera Generación.
  - Clases menores:
   Monobactamas.
   Carbapenemas.
   Oxacefemas.
   Clavamas.
Se caracterizan por poseer un anillo comzn de cuatro carbonos denominado anillo betalactamico (A) que da nombre al grupo. Las penicilinas poseen ademas un anillo tiazolidmnico (B) de cinco carbonos, las cefalosporinas un anillo dihidrotiazina (B) y los carbapenemas (B) un anillo de cinco carbonos. Los monobactamas tan solo poseen un anillo que es el betalactamico. Todos poseen al menos una cadena lateral que es la responsable de las diferencias dentro de cada grupo, las cefalosporinas y carbapenemas tienen dos cadenas laterales. Diferentes grupos pueden tener cadenas laterales idinticas, como ocurre entre la amoxicilina y el cefadroxilo (Fig 1: Estructura qummica de los antibisticos betalactamicos).
- Clasificación de las reacciones alérgicas a betalactamicos: Una clasificación clasica de las reacciones alérgicas a farmacos con base inmunológica, es en función del intervalo de tiempo que transcurre entre la toma del farmaco y la aparición de la reacción (2):
- Inmediatas: Ocurren en la primera hora tras la administración del farmaco. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: anafilaxis, hipotensión, edema laríngeo y urticaria/angioedema. Este tipo de reacciones suelen ser IgE mediadas.
- Aceleradas: Ocurren entre 1 a 72 horas tras la toma del fármaco. La clínica es urticaria/angioedema, edema larmngeo y sibilancias. El mecanismo implicado en este tipo de reacciones no esta suficientemente aclarado.
- Tardías: Ocurren a partir de las 72 horas posteriores a la toma del fármaco. No está establecido el límite máximo del intervalo aunque este puede ser de hasta varias semanas. Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas, rash, nefritis, anemia, neutropenia, trombocitopenia, enfermedad del suero, fiebre, dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson. Este tipo de reacciones suelen estar mediadas por linfocitos T.
- Rutas de metabolización y formación de determinantes antigénicos:
Los antibióticos betalactámicos son inmunológicamente considerados haptenos por ser estructuras de bajo peso molecular que necesitan unirse a moliculas transportadoras para adquirir un completo poder inmunsgeno.
- Las penicilinas tienen un determinante antigénico mayor que es el bencilpeniciloil (BPO) formado por el ataque nucleofílico de la molécula de penicilina por el grupo amino de las proteínas plasmáticas o de membrana celulares (Fig 2: Estructura química del determinante antigénico bencilpeniciloil). Se denomina determinante antigénico mayor porque clasicamente se considera que la mayoría de los pacientes alérgicos a la penicilina reaccionan frente a este determinante. Los determinantes antigénicos menores son una mezcla de bencilpenicilina, bencilpeniciloato y bencilpeniloato y a ellos reaccionan de forma variable una menor proporción de los sujetos alérgicos a penicilinas (3).
- A semejanza de los que ocurre con las penicilinas se presupone, en el caso de las cefalosporinas, la existencia de un determinante cefalosporil producido por el ataque nucleofílico del anillo betalactamico por el grupo amino de proteínas (Fig 3: Estructura química del determinante antigénico cefalosporil).
Este determinante es menos conocido que el BPO debido a su baja estabilidad y a que es un paso intermedio transitorio antes de degradarse a estructuras mas simples. Aunque esta equivalencia se utilizó en su día por Abraham (4) y Hamilton-Miller (5) actualmente esta pendiente de nueva evaluación. La inmunoquímica de las cefalosporinas es mas compleja y menos conocida que la de las penicilinas debido a la baja estabilidad e inmunoreactividad de los diferentes metabolitos formados. Desconocemos la ruta de formación de conjugados in vivo e in vitro, así como la existencia o no de determinantes antigénicos menores.
A pesar de que gran parte de los trabajos publicados han apuntado como determinante fundamental de las penicilinas el formado por el grupo BPO, desde el principio se sabía que algunas penicilinas eran mas inmunógenas que otras. Mediante la producción de anticuerpos monoclonales frente a bencilpenicilina, de Haan demostrs la existencia de al menos tres determinantes antigénicos en dicha estructura: anillo de tiazolidina, cadena lateral y nuevo determinante antigénico (6) (Fig 4: Epitopos en la molécula de penicilina según los estudios de de Haan con anticuerpos monoclonales).
La cadena lateral es la estructura que marcara las diferencias entre las distintas penicilinas y el nuevo determinante antigénico se define como la estructura química formada por la unión entre el grupo carbonilo del anillo betalactamico con un grupo amino de una proteína transportadora. Este último epitopo es común para todos los betalactamicos que se unan a proteínas.
Mediante la producción de anticuerpos monoclonales frente a la amoxicilina, se ha determinado que si bien la estructura de la cadena lateral es la que induce la mayor parte de los anticuerpos se necesita ademas de otras estructuras de los antibióticos para un reconocimiento óptimo indicando que los determinantes antigénicos de la amoxicilina no estan tan bien definidos como anteriormente se había descrito. A partir de estudios de inhibición, los patrones de reconocimiento de estos anticuerpos se pueden agrupar en: anticuerpos selectivos a la cadena lateral de amoxicilina, anticuerpos que reconocen de forma selectiva la cadena lateral de la amoxicilina pero necesita de parte de la región nuclear de la molécula para tener un reconocimiento óptimo, anticuerpos que reconocen la cadena lateral de la amoxicilina con reactividad cruzada con la de otras penicilinas y cefalosporinas y anticuerpos que reconocen la región nuclear del antibiótico con lo que se produce una reactividad cruzada entre los diferentes betalactamicos (7). Estos patrones de reconocimiento han sido igualmente confirmado en una población de pacientes con reacción inmediata a penicilinas (8). En el caso de los determinantes de cefalosporinas los estudios realizados por Nagakura y colaboradores mediante la producción de anticuerpos monoclonales en ratón frente a cefalexina confirman que la cadena lateral tiene importancia en el reconocimiento de las cefalosporinas (9). Ellos encuentran una serie de especificidades en sus anticuerpos y entre las mas importantes estan: la cadena lateral, el núcleo cefema abierto y la unión cefema-proteína. (Fig 5: Epitopos en la molécula de cefalexina según los estudios de Nagakura con anticuerpos monoclonales)
- Reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas:
Poco después de la introducción de las cefalosporinas en el mercado comienzan a aparecer reacciones alérgicas. Dado que las cefalosporinas poseen un anillo betalactamico común con las penicilinas la primera posibilidad que se planteó fue que estas reacciones surgieran por reactividad cruzada con las penicilinas. La existencia de reacciones a cefalosporinas en un principio estaba sobrestimada ya que las primeras cefalosporinas lanzadas al mercado estaban contaminadas con penicilinas, por lo que estabamos detectando pacientes alérgicos a penicilinas y no a cefalosporinas. El estudio diagnóstico se complicaba al desconocer la estructura química del determinante antigénico mayor de las cefalosporinas y si se producían determinante antigénicos menores. Los primeros estudios realizados en animales de experimentación con técnicas de anafilaxis cutanea pasiva y anticuerpos hemaglutinantes encontraron reactividad cruzada entre penicilinas (bencilpenicilina) y cefalosporinas (cefalosporina C, cefalexina, cefaloridina) (10). La mayoría de los datos de reactividad cruzada que disponemos en humanos provienen de la evaluación de sujetos alérgicos a penicilinas a los cuales se les administra cefalosporinas, encontrando incidencias muy dispares que van de un 8 a un 50%. Lo mas probable es que la incidencia real sea de un 10 a un 15%. En un estudio publicado por Blanca y colaboradores se evalúan un grupo de 19 pacientes alérgicos a penicilinas que tenían un resultado heterogeneo en la reactividad cutanea: un 52% de los pacientes tenman pruebas positivas a BPO, un 63% positivas a determinantes menores (MDM), un 10% a ampicilina (AMP) y un 15% a amoxicilina (AX). Se evaluó en todos los pacientes la existencia de reactividad cruzada con cefalosporinas y para ello se les administró cefamandol por vía parenteral, y si esta era tolerada se les administraba cefaloridina. Tan solo dos pacientes (10.5%) reaccionaron con cefamandol y ninguno de los diez restantes reaccionaron con cefaloridina. Cuando se analizó un pool de sueros positivos de estos pacientes así como tres sueros individuales todos fueron inhibidos por el cefamandol. Por lo cual la reactividad cruzada in vitro fue mayor que la encontrada in vivo y esto puede ser debido a la diferente concentración del hapteno, a una diferente densidad hapteno-proteína y a una diferente haptenización del medicamento in vivo e in vitro (11) Desde un principio se intuyó la importancia de la cadena lateral de las cefalosporinas y penicilinas a la hora de evaluar la existencia de reactividad cruzada. Los anticuerpos anti-BPO reaccionan bien con algunas cefalosporinas que tienen cadena lateral idéntica a la bencilpenicilina (cefalotina y cefaloridina) pero poco con otras cefalosporinas con cadena lateral diferente (cefuroxima y cefotaxima). Asimismo se comprobs que los anticuerpos frente a cefazolina reaccionaban poco con cefalotina y cefaloridina pero estos dos últimos si reaccionaban bien entre sí al tener cadena lateral muy similar. No obstante la reactividad encontrada con anticuerpos IgG no es totalmente extrapolable a la IgE (12). Investigadores del grupo de Blanca evaluaron la reactividad cruzada entre la amoxicilina y cefradoxilo que son una penicilina y una cefalosporina con idéntica cadena lateral. Para ello estudian 21 pacientes con reacciones inmediatas selectivas a amoxicilina. Se define un paciente con reaccisn selectiva a amoxicilina como aquel que habiendo tenido una reacción inmediata con amoxicilina (urticaria/angioedema o anafilaxis/shock anafilactico) presenta pruebas cutaneas negativos a BPO y MDM y RAST negativo a BPO con buena tolerancia a bencilpenicilina. Ademas estos pacientes han de tener pruebas cutaneas positivas a AX o AMP y/o RAST positivo a AX y si lo anterior es negativo pruebas de tolerancia medicamentosa con AX positiva. En este grupo de pacientes el 71% tenían tests cutaneos positivos a AX y el 42% tests cutaneos positivos a AMP. A todos los pacientes se les administró cefadroxilo y 8 (38%) presentaron una respuesta positiva, y ninguno reaccionó al cefamandol que tiene una cadena lateral diferente a la amoxicilina. Esto indica que la reactividad cruzada entre dos cefalosporinas que comparten la misma cadena lateral es de un 38% (13). Sastre en un estudio similar encuentra una reactividad cruzada entre ambos antibióticos de un 12 % (14). La no existencia de una reactividad del 100% creemos se debe fundamentalmente a que la contribución de la cadena al epitopo aunque necesaria necesita de las otras estructuras de la molécula para el reconocimiento óptimo. Audicana y colaboradores estudian la respuesta a cefalexina y ceftazidima en 34 pacientes alérgicos a penicilina (15). El diagnóstico de alergia a penicilina se realizó mediante pruebas cutaneas y/o RAST positivos y se confirmó mediante pruebas de provocación en los casos negativos. En el 78% de los pacientes el medicamento implicado fue una aminopenicilina. 5 pacientes presentaron pruebas cutaneas positivas a cefalexina de las cuales 4 tenían pruebas cutaneas positivas a AMP/AX y 1 presentaba un RAST positivo a AMP/AX. Ningún paciente tuvo pruebas cutaneas a ceftazidima y todos toleraron su administración. Se deduce que un 14% del total de pacientes alérgicos a la penicilina y un 31% de los alérgicos a ampicilina tenían reactividad cruzada con la cefalexina. Teniendo en cuenta que la cefalexina y ampicilina comparten la cadena lateral esta es un factor a tener en cuenta cuando se evalúa la reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas ya que la reactividad cruzada se duplica cuando comparten la misma cadena lateral (15).
- Reactividad cruzada entre cefalosporinas y penicilinas:
Tras las penicilinas, las cefalosporinas son el grupo de antibióticos betalactamicos que con mayor frecuencia inducen una respuesta alérgica selectiva. Las reacciones alérgicas a cefalosporinas se han valorado fundamentalmente en sujetos alérgicos a penicilinas pero a medida que su consumo va en aumento cada vez encontramos mas pacientes que consultan por haber presentado una reacción alérgica a cefalosporinas. En un primer estudio realizado en 1997 por Romano y colaboradores (16) encontraron que un 50% de los pacientes alérgicos a cefalosporinas tenían reactividad cruzada con penicilinas y la otra mitad eran selectivos a cefalosporinas tolerando la administración de penicilinas. En este último grupo existen dos subgrupos que corresponden al 50% cada uno: Pacientes que responden solamente a una cefalosporina la cual ha sido la responsable de la inducción de la reacción alérgica y pacientes que reaccionan a varias cefalosporinas ademas de la reactividad a la cefalosporina inductora. En un segundo estudio de estos mismos autores realizado en la misma población de pacientes pero cinco años después los porcentajes encontrados difieren (17). Se encuentra un aumento importante de las reacciones selectivas a cefalosporinas hasta un 87%, de las cuales un 58% eran selectivas a un sola cefalosporina y el resto reacciona cruzadamente a otras cefalosporinas. Tan solo un 13% de los pacientes tenían reactividad cruzada con penicilinas. Las diferencias entre ambos estudios puede ser debida fundamentalmente al hecho de que en este segundo estudio la mayoría de los pacientes habían reaccionado frente a cefalosporinas de tercera generación y ningún paciente lo había hecho a cefalosporinas de primera generación y en el primer estudio varios pacientes habían reaccionado a cefalosporinas de primera generación cuya estructura es mas similar a las penicilinas.
- Reactividad cruzada entre otros antibióticos betalactamicos:
Los carbapenemas cuyo representante fundamental es el Imipenem, tienen un alto grado de reactividad cruzada con el resto de betalactamicos (18), por lo que es un farmaco a evitar. Los monobactamas que son un grupo de antibióticos betalactamicos que contienen un anillo monocíclico. El prototipo de estos antibióticos es aztreonam. A pesar de que los determinantes antigénicos generados son analogos a los del resto de betalactamicos se han descrito reacciones selectivas a aztreonam y los pacientes alérgicos a betalactamicos no monobactamas toleran la administración del mismo (19). Dado que el aztreonam y la ceftazidima comparten la misma cadena lateral existen casos descritos de reactividad cruzada entre ambos (20). En resumen podemos concluir afirmando que los patrones de especificidad y reactividad cruzada entre los diferentes grupos de antibióticos betalactamicos esta en continuo cambio y que es necesario un mejor conocimiento de las rutas metabólicas y generacósn de haptenos de los diferentes farmacos para así mejorar los métodos diagnósticos in vivo e in vitro que nos permita un diagnóstico correcto y manejo de los pacientes.

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