REACITIVIDAD CRUZADA CLÍNICA ENTRE PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS
Joaquín Sastre.
Servicio de Alergia
Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

INTRODUCCIÓN
Las penicilinas y cefalosporinas pertenecen al grupo de antibióticos betalactamicos. Este grupo de antibióticos es el mas utilizado en la practica clínica por tener una baja toxicidad y un buen espectro antimicrobiano (1). En la actualidad hay mas de 50 betalactamicos comercializados en casi todos los países del mundo. El espectro antimicrobiano, la farmacocinética y la farmacodinamica varía según la estructura de la molécula . Las moléculas de mas amplio espectro son los carbapenems. Los betalactamicos tienen en común el anillo betalactamico siendo diferente el anillo unido a éste, el tiazolmnico para las penicilinas, la dihidrotiazina para las cefalosporinas, un anillo de cinco miembros en el caso de los carbapenems, o sin anillo en el caso de los monobactams. A un lado, o en los dos lados del anillo estos compuestos pueden tener una cadena lateral que marca la diferencia de actividad y la farmacocinética en los distintos compuestos. Estas cadenas laterales pueden ser iguales en penicilinas y cefalosporinas, o muy semejantes entre las distintas moléculas.
Ejemplos de compuestos con la misma cadena lateral son, ampicilina y cefalexina, amoxicilina y cefadroxilo.
Los betalactamicos se metabolizan en mayor o menor grado produciendo nuevos compuestos y uniéndose a proteínas plasmaticas. La unión a proteínas se realiza tras la ruptura del anillo betalactamico. Esto conlleva a que se pueda formar un antígeno completo y por lo tanto, dar lugar a una respuesta inmune (2). Sin embargo, sólo una pequeña proporción de pacientes que presentan una respuesta inmune manifestaran una enfermedad inmunopatológica. Los betalactamicos pueden dar lugar a respuestas tipo I (reacciones alérgicas inmediatas), tipo II como anemias hemolíticas, tipo III como reacciones tipo enfermedad del suero, mas típicas de las cefalosporinas, o de tipo IV, mediadas por células, con manifestaciones del tipo exantemas descamativos o dermatitis de contacto. Otras reacciones mediadas por estos antibióticos no tiene un claro mecanismo inmunopatológico como erupciones maculopapulares, exantemas durante infecciones virales, fiebre, nefritis intersticial, o exantema fijo. Aproximadamente la mitad de las reacciones alérgicas que presentan los pacientes son de tipo I.
Aunque las reacciones alérgicas a betalactamicos son las mas frecuentes entre los antibióticos, su causa puede ser simplemente debida a su mayor uso, mas que a su potencial inmunsgénico La incidencia de reacciones alérgicas a penicilina se cifra entre el 2 y el 3% y parece que la duración de los tratamientos previos no aumenta el riesgo de reacciones alérgicas (3). La incidencia de reacciones alérgicas graves es de 1 por 10.000 tratamientos y es aún menor por debajo de 12 años.
Las reacciones alérgicas a cefalosporinas son mucho menos frecuentes, probablemente debido a su menor consumo. La atopia no parece ser un factor de riesgo en padecer reacciones alérgicas a estos compuestos.

DETERMINANTES ANTIGENICOS DE LAS PENICILINAS y CEFALOSPORINAS
El determinante mejor caracterizado de las penicilinas es el benzyl peniciloyl (BPO). Se trata de una estructura binuclear compuesta por un núcleo fenilacetamida no polar y un grupo tiazolidina con terminación carboxílica (4). La mayoría de los anticuerpos parecen reconocer el grupo benzyl peniciloyl completo y la lisina de la cadena lateral con porciones adyacentes de la proteína portadora. Dado que la mayoría de los anticuerpos en humanos y animales van dirigidos a esta estructura se le ha llamado el determinante antigénico mayor de la penicilina.
La penicilamina es otro determinante antigénico frecuente y que se puede generar a través del acido peniciloico o de una estructura intermedia que resulta del penamaldato. Este último puede conjugarse a proteínas y generar anticuerpos, si bien, no se han descrito anticuerpos IgE frente a éste. El acido 6-amino penicilanico reacciona con proteínas produciendo derivados penicoyl que parece tener poca relevancia como antígeno. El Penicilanyl se produce a través del grupo carboxilo de la tiazolidina, y no parece que tenga importancia en reacciones alérgicas. Las proteínas exógenas peniciloadas acopladas a grupos benzyl peniciloyl pueden también comportarse como inmunógenas. Los polmmeros de 6-APA, penicilina G y amoxicilina pueden generar determinantes antiginicos nuevos o bien pueden tener reactividad cruzada con el BPO (5).
La cadena lateral de las penicilinas semisintéticas se han implicado en reacciones alérgicas y se ha demostrado anticuerpos dirigidos a éstas (6). Sin embargo, parece que el antígeno en este caso debe incluir otra parte de la molécula como el anillo tiazolidina.
Los determinantes de las cefalosporinas estan mucho menos estudiados (5,7). Ademas, las cefalosporinas son mas inestables y sufren un metabolismo mas intenso que las penicilinas y en consecuencia, se pueden formar nuevos antígenos. Parece que las cadenas laterales también pueden ser importantes, pero en otras ocasiones los anticuerpos se pueden dirigir a parte de la estructura del anillo y a cadenas laterales. En consecuencia, las reacciones alérgicas a cefalosporinas pueden aparecer por sensibilización a determinantes que comparten con las penicilinas o a haptenos únicos de las cefalosporinas (5).

REACTIVIDAD CLmNICA CRUZADA ENTRE ALÉRGICOS A PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS CON DISTINTA CADENA LATERAL
Desde hace unos años los habitos de prescripción de penicilinas han cambiado drasticamente en algunos pamses. Por ejemplo, en España durante 1994 se consumieron 1.311.300 unidades de penicilina G y V, sin embargo, se consumieron 268.551.000 unidades de penicilinas semisintéticas, siendo el 95% de ellas amoxicilina (1). Esto indica que desde hace años muchos pacientes sólo han sido expuestos a amoxicilina.
En un estudio de revisión de casos y analisis de seguridad post-comercialización, Anne et al. (8) concluyen que el riesgo de padecer una reacción alérgica a cefalosporinas en pacientes con alergia a penicilinas es mínimo. Blanca et al, (9) en 1989 provocan a 19 pacientes alérgicos a penicilina, amoxicilina o ampicilina con cefamandol y cefaloridina. Sólo dos pacientes (11%) tuvieron reacción con cefamandol. Pichichero (10) describe en un estudio que de 81 pacientes con pruebas cutaneas a determinantes de penicilina, ampicilina y amoxicilina 3(4%) tuvieron pruebas cutaneas positivas a alguna cefalosporina. Recientemente nuestro grupo ha publicado un estudio de reactividad cruzada entre pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas de varias generaciones (11). Se realizaron pruebas cutaneas y provocaciones parenterales en 41 pacientes alérgicos a penicilina y/o amoxicilina con cefazolina, cefuroxima y ceftriaxona. Todos ellos toleraron todas las cefalosporinas. De lo que se deduce que la reactividad cruzada debe ser nula o muy infrecuente.
La reactividad cruzada entre pacientes alérgicos a penicilina y otros betalactamicos como monobactams o carbapenems es muy infrecuente, aunque se han descrito algunos casos de reactividad cruzada
Con respecto a reactividad cruzada en casos de reacciones alérgicas no mediadas por IgE la experiencia se reduce a muy pocos casos. Así nosotros no encontramos reactividad cruzada con cefalospinas en dos casos de exantema fijo por amoxicilina (11). En el caso de algunas pustulosis localizadas causadas por penicilinas la tolerancia a cefalosporinas ha sido variable

REACTIVIDAD CLÍNICA CRUZADA ENTRE ALÉRGICOS A PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS CON LA MISMA CADENA LATERAL
En lo que se ha llamado la experiencia española se describis que había una serie de pacientes que eran alérgicos a amoxicilina pero que toleraban penicilina G y V (14, 15). Estos pacientes representan en nuestra propia serie un 21% de pacientes de los pacientes alérgicos, aunque en otras series la proporción llega al 30%. Esta peculiaridad se podía explicar ,en principio, por sensibilización a la cadena lateral, que es la única parte de la molécula que era diferente. Hace unos años realizamos un estudio de reactividad cruzada (15) en pacientes alérgicos a amoxicilina y que toleraban penicilina, por prueba de provocacisn, a los que se realizs una provocacisn con cefadroxilo, una cefalosporina que tiene una cadena lateral idéntica a la amoxicilina. El resultado fue que sólo un 12% de los pacientes tuvieron una reacción inmediata con cefadroxilo, una proporción muy baja para explicar que la cadena lateral sea la responsable de la sensibilización. Curiosamente 15 de los 16 pacientes con estas características nunca habían sido tratados con penicilina, pero sí con amoxicilina o ampicilina. Otro grupo español (16) realizó un estudio similar en pacientes sensibilizados exclusivamente a amoxicilina, en este caso 8 de 21 pacientes (31%) tuvieron reacción con el cefadroxilo. Otro estudio similar (17) pero en pacientes alérgicos a penicilinas (penG, amoxicilina, ampicilina) con tests cutaneos positivos a determinantes de penicilinas fueron provocados con cefalexina, una cefalosporina con idéntica cadena lateral a la ampicilina, de los 34 pacientes sólo 5 (17%) tuvo prueba cutanea positiva a cefalexina, 4 de estos pacientes tenían pruebas cutaneas positivas para amoxicilina y ampicilina y todos toleraron ceftazidima
En estos casos el antígeno probablemente esté constituido por parte de la cadena lateral y alguna otra estructura de la molécula. Con respecto a la reactividad cruzada entre penicilinas semisintéticas poco sabemos ya que no hay estudios específicos pero hemos de asumir de debe ser alta (aproximadamente un 70%), al menos, de diamino-penicilinas como la amoxicilina y la ampicilina. Quizas esta proporción sea mucho menor entre penicilinas semisintéticas con estructuras mas diferentes como cloxacilina o ticarcilina.

REACTIVIDAD CLÍNICA CRUZADA ENTRE ALÉRGICOS A CEFALOSPORINAS Y PENICILINAS
Hasta hace poco la experiencia en este sentido se limitaba a casos únicos publicados. Por ejemplo, Gaig et al (18) describe un caso de alergia a cefixima con buena tolerancia a penicilinas y cefuroxima, Igea et al (19 ) describe un paciente alérgico a cefazolina que tolers penicilina, amoxicilina, aztreonan, cefuroxima y cefotaxima. Marcos et al. (20 ) publicó un paciente alérgico a cefuroxima que toleró penicilina G, amoxicilina y cefixima. En otro paciente alérgico a cefuroxima Romano et al (21) describe que toleró penicilina V, ampicilina, cefalexina y cefaclor. Este mismo autor describe dos pacientes alérgicos a ceftriaxona (22,23 ) uno toleró penicilina G, cefalexina, cefaclor y cefixima y otro cefotaxima, penicilina V, ampicilina, cefalexina y cefaclor. Demoly et al (24) tambiin describe un paciente alérgico a ceftriaxona que toleró amoxicilina y otras cefalosporinas. Nuestro grupo (25) también ha descrito una paciente con asma ocupacional por cefadroxilo, que toleró amoxicilina pero que tuvo una reacción asmatica por cefalexina tras provocación oral. San Miguel (26) describe un caso de reacción retardada a ceftriaxona con buena tolerancia a penicilinas. Muy recientemente Romano et al (27 ) publica un estudio prospectivo en 30 pacientes alérgicos a cefotaxima, ceftriaxona, cefuroxima o ceftazidima por historia o RAST positivo y realiza pruebas cutaneas y RAST a determinantes de penicilina, amoxicilina ampicilina y a estas cefalosporinas. En 4 pacientes (13%) algunas de estas determinaciones fueron positivas para penicilinas ( 2 para PPL y 2 para ampicilloyl-PPL). Los patrones de reactividad a cefalosporinas fue muy variable, pero se pueden formar dos grandes grupos, uno con reacción cutanea positiva sólo a la cefalosporina implicada (57,7%) y el otro con pruebas a alguna otra cefalosporina (42,3%).

CONCLUSIONES
- La reactividad clínica entre pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas con distinta cadena lateral se puede cifrar entre muy infrecuente y un 10%.
- La reactividad clínica entre pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas con la misma cadena lateral se puede cifrar entre un 10 y un 30%.
- La reactividad clínica entre pacientes alérgicos a cefalosporinas y penicilinas con distinta cadena lateral se puede cifrar alrededor del 10%.
- De las anteriores conclusiones se puede deducir que ante un paciente alérgico a penicilina o cefalosporinas se puede hacer un estudio de reactividad cruzada con penicilinas/cefalosporinas ya que la reactividad cruzada es pequeña y con un patrón muy individual, evitando, eso sí, el estudio con moléculas que compartan la misma cadena lateral.

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