REDES NEURONALES ARTIFICIALES. APLICACIÓN EN LA PREDICCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD A ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÁMICOS

E. Moreno, I. Dávila, V. Moreno*, E. Laffond, F. Lorente
Servicio de Alergia. Hospital Universitario de Salamanca
*Departamento de Informática y Automática. Universidad de Salamanca

REDES NEURONALES ARTIFICIALES

La Inteligencia Artificial es una ciencia que intenta la creación de programas para máquinas que imiten el comportamiento y la compresión humana. En la actualidad hay dos tendencias principales en el desarrollo de la inteligencia artificial: los sistemas expertos y las redes neuronales. Las redes neuronales artificiales (RNA) deben su denominación a la similitud que muestran con el modelo de procesamiento neuronal en humanos. Estas redes neuronales intentan imitar una de las características propias de los humanos: la capacidad de memorizar y asociar hechos. En definitiva, las redes neuronales no son más que un modelo artificial y simplificado del cerebro humano, capaz de adquirir conocimiento y de resolver problemas a través de la experiencia ³⁶.
Las redes neuronales se han aplicado con buenos resultados en el procesamiento de imágenes y de voz, el reconocimiento de patrones, el control y la optimización y en la predicción. En cuanto al enfoque predictivo resulta fundamental lo que se entiende por reconocimiento. Para que este reconocimiento tenga lugar, es necesario disponer de un conjunto de conocimientos a modo de base de datos o memoria. Este conocimiento se adquiere por aprendizaje, a lo largo de nuestra existencia. Su contenido no es la suma de una serie de representaciones locales, sino más bien una representación distribuida uniformemente por toda la memoria. Esta distribución del conocimiento da lugar a un solapamiento de los contenidos. Este solapamiento hace posible la existencia de un proceso de generalización que, no consiste más que en la extensión del conocimiento previo adquirido a otras estructuras desconocidas hasta el momento. El reconocimiento de una estructura previamente conocida presupone un mapeo entre los rasgos de esta estructura y los almacenados en la memoria. En el caso de tratarse de una nueva estructura desconocida se procede al proceso de generalización, mediante el cual se extrapola el conocimiento adquirido a esa nueva estructura, siempre que ésta tenga algo en común con las estructuras almacenadas en la memoria. El procesamiento distribuido en paralelo es una de las facetas más importante de las redes neuronales y a ella deben su capacidad predictiva.
Las redes neuronales no alcanzan la complejidad del cerebro, sin embargo, igualmente están constituidas por elementos simples de procesamiento o neuronas altamente interconectados entre sí. Dentro de una red neuronal, los elementos de procesamiento o neuronas se encuentran agrupados por capas o niveles. Generalmente las redes neuronales están constituidas por 3 tipos de capas de neuronas. La primera capa o Capa de entrada recibe las señales de la entrada de la red; la siguiente capa intermedia o Capa oculta no tiene contacto con el medio exterior, sus elementos pueden tener diferentes conexiones y son estas las que determinan las diferentes topologías de la red; la última es la Capa de salida que recibe la información de la capa oculta y transmite la respuesta al medio externo (Fig 1.- Estructura de la red neuronal).
En general las redes neuronales se pueden clasificar de diversas maneras, según su topología, forma de aprendizaje (supervisado o no supervisado), tipos de funciones de activación, valores de entrada (binarios o continuos); etc.
La principal propiedad de una red neuronal artificial es la capacidad de aprender del entorno en el que opera y a través de ese aprendizaje realizar cambios. Existen diferentes algoritmos para desarrollar la labor de aprendizaje. En general, los diferentes algoritmos se pueden englobar habitualmente en dos grupos que se corresponden con dos tipos de aprendizaje: supervisado y no supervisado. El propósito de un algoritmo de aprendizaje no supervisado es descubrir modelos o características a través de los datos de entrada. En cambio, en el aprendizaje supervisado se va a introducir el comportamiento deseado en el proceso de enseñanza. Se necesitan, pues, tanto las entradas como las salidas. La red procesa las entradas y compara los resultados obtenidos con los valores esperados. La diferencia entre ambos valores se propaga hacia las capas intermedias haciendo que el sistema ajuste los pesos que definen el comportamiento de la red. Este tipo de aprendizaje supervisado se ha visto como el más adecuado a la hora de automatizar procedimientos diagnósticos médicos. Dentro de este tipo, uno de los modelos de red más utilizado y que ha presentado mejores resultados es el denominado Perceptrón Multicapa (MLP o multilayer perceptron) ^35,36.
Este tipo de redes está constituido habitualmente por las 3 capas de neuronas interconectadas entre sí. En una RNA hipotética creada para predecir la presencia o ausencia de una determinada enfermedad, la capa de entrada estará formada por un número determinado de neuronas correspondientes a las distintas variables predictoras. Dichas variables predictoras pueden ser codificadas de distintas formas, siendo éste un aspecto crucial para un desarrollo adecuado del proceso de aprendizaje. Por ejemplo, se pueden asignar los valores 0 y 1 para determinar la ausencia (0) o cumplimiento de una propiedad (1). El número de neuronas de la capa intermedia habitualmente se determina empíricamente y estará en relación con la cantidad de información almacenada en los datos de entrenamiento. La salida de la red se suele representar por una única neurona.
Cada neurona o nodo de la capa de entrada es conectado con cada neurona o nodo de la capa intermedia, y cada nodo de esta capa intermedia es, a su vez, conectado con cada uno de los nodos de la capa de salida. Cada par de nodos es conectado por un peso o fuerza matemática que indica, el grado y tipo de interacción entre ellos. Los nodos de las capas intermedias calculan la suma de los productos de los valores de las neuronas de entrada y los valores de los pesos asociados a las conexiones entre ambas capas de neuronas. Esta suma es utilizada por cada una de las neuronas de la capa intermedia para calcular el valor de una función sigmoidea (o función de similitud). No obstante, existen muchas variantes de esta arquitectura de red neuronal (Fig.2.- Esquema de funcionamiento de una red neuronal).
Para el aprendizaje se utiliza un conjunto de datos con sus entradas y salidas correspondientes. Los datos utilizados para el aprendizaje se denominan conjunto de entrenamiento. El entrenamiento es un proceso reiterativo en el que la red aprende por ejemplo. Al principio del entrenamiento, los pesos de conexión asignados son valores aleatorios. Después de este proceso se presentan las variables predictoras de entrada para estimar un diagnóstico. Esta estimación es comparada con el diagnóstico actual del paciente. Si la estimación en el entrenamiento se encuentra dentro del error de tolerancia del diagnóstico actual, esta estimación se considera correcta y se presentarán las siguientes entradas. Si la estimación no se encuentra dentro del error de tolerancia, la matriz de conexión de la red se cambia, para reducir el error. Se calcula una señal de error que se propaga hacia atrás a través de la red neuronal. Esta señal es un factor matemático que ajusta el valor de cada peso en la red neuronal para reducir la diferencia entre la salida estimada y la real. El hecho de que el error se propague hacia las capas anteriores es lo que hace que este tipo de redes se denomine también de propagación hacia atrás (backpropagation) ³⁵. El procedimiento de entrenamiento continúa hasta que la red clasifica correctamente a todos los pacientes del grupo. Si no se puede conseguir una clasificación correcta al 100%, se continúa el entrenamiento hasta un definido punto final.
Durante el aprendizaje se procesan, de esta forma, varias veces los mismos pares de vectores de entrenamiento y en cada paso del aprendizaje se modifican los pesos de las conexiones. El tiempo de aprendizaje es muy variable y puede durar segundos o semanas.
El último paso es la validación de la red. Uno de los principales problemas del entrenamiento de la RNA puede ser el sobre-entrenamiento. Así, si la red se entrena "demasiado" pierde capacidad de generalización ("sobre-entrenamiento"). Para evitarlo se controlará el aprendizaje evaluando periódicamente la red, durante el entrenamiento, con un conjunto de datos independiente y que no se ha utilizado en dicho entrenamiento (conjunto de prueba o test).

APLICACIONES DE LAS REDES NEURONALES EN MEDICINA
El interés en medicina por las redes neuronales artificiales ha crecido de forma muy rápida en los últimos 10 años ^25,41. Son cada vez más el número de publicaciones sobre aplicaciones de dichas redes en distintas áreas. Existen varias publicaciones sobre aplicaciones de RNA en el diagnóstico clínico de patologías graves como la estenosis de las arterias coronarias ²⁸, el infarto agudo de miocardio ^8,9,22,30 o el tromboembolismo pulmonar ^29,38,39. Uno de los campos de donde proceden muchas de las publicaciones es en el de la interpretación y la clasificación de imágenes en radiología ^{12,17,20,23,31,38}. Existe también un importante número de aplicaciones de redes neuronales en la predicción diagnóstica y de evolución o supervivencia en distintas patologías tumorales ^{13,14,19,21,24,26,27,32,34}. Otras publicaciones hacen referencia a aplicaciones para la interpretación de datos en el laboratorio clínico ^6,22,23, hallazgos histológicos ⁵, o de señales gráficas ^16,45. En cuanto al tratamiento, el manejo efectivo de cualquier enfermedad depende de factores como pueden ser el diagnóstico correcto, la elección de tratamiento y la monitorización del paciente durante y después del tratamiento. Debido a las interacciones complejas entre estos parámetros las redes neuronales también puede resultar útiles en la valoración de la efectividad de distintas actitudes terapéuticas ²⁵. Revisando la bibliografía sobre las aplicaciones de las redes neuronales en Alergología sólo se recoge una publicación que hace referencia a la predicción de desarrollo de dermatitis atópica en niños ⁴².

COMPARACIÓN CON OTROS MÉTODOS DE PREDICCIÓN
La capacidad de las redes neuronales artificiales para clasificar o para predecir una determinada entidad clínica, es decir, la validez de las redes neuronales en términos habitualmente de sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo se ha comparado, con frecuencia, con el juicio clínico de los expertos y también con distintos métodos estadísticos. Los resultados han sido con frecuencia comparables ^17,23,29, aunque en muchos casos dichas redes neuronales han mostrado una superioridad sobre los métodos estadísticos ^{5,30,33,40,42,46} e incluso sobre juicio clínico de los expertos ^8,9,21.
Las redes neuronales presentan una serie de ventajas sobre otros métodos de predicción fundamentalmente cuando resulta difícil encontrar las reglas que definen la variable de salida en relación a las variables independientes o predictoras, los datos son imprecisos o contienen perturbaciones estadísticas (ruido), y sobre todo cuando las relaciones entre las variables son no lineales ⁴⁴. Las características anteriores se encuentran con frecuencia en medicina. El cuerpo humano y sus interacciones entre diferentes elementos de su entorno es uno de los sistemas más complejos que existen, siendo la mayoría de estas relaciones no lineales.
La efectividad de las redes neuronales artificiales se ha comparado con el juicio clínico la de los expertos en distintos estudios. El infarto agudo de miocardio fue una de las primeras aplicaciones de las redes neuronales en el diagnóstico clínico. Debido a la mortalidad que conlleva esta patología, los médicos tienden a ser precavidos y a sobre-diagnosticar esta entidad, produciéndose un número significativo de falsos positivos. En uno de los estudios ⁸ realizados sobre esta patología, se entrenó una red neuronal artificial con los datos obtenidos retrospectivamente de 351 pacientes hospitalizados por IAM, y posteriormente se probó prospectivamente con 331 pacientes que acudieron a urgencias por dolor precordial. La sensibilidad diagnóstica de la red neuronal fue del 97,2% frente a un 77,7% del médico con una especificidad del 84,7% y 96,2% respectivamente. El estudio inicial se amplió posteriormente e incluyó a 1070 pacientes evaluados en urgencias por dolor precordial. La sensibilidad y especificidad de la red neuronal fue en ambos casos del 96%, mientras que la sensibilidad diagnóstica del médico fue del 73,3% con una especificidad del 81,1% 9.
Los resultados de las redes neuronales han sido comparados con el juicio clínico de los expertos también en otro tipo de patologías graves como en la predicción de tromboembolismo pulmonar (TEP). En un trabajo realizado en pacientes con sospecha de esta entidad y utilizando únicamente datos clínicos los resultados obtenidos fueron similares en ambos casos ²⁹. Los autores concluyeron que las redes neuronales artificiales podrían aumentar las posibilidades de diagnóstico no invasivo de TEP al aportar a los médicos una estimación objetiva de probabilidad de TEP.
Otra área donde las redes neuronales han sido utilizadas ampliamente es en el procesamiento de imágenes en radiología. En general, la interpretación de imágenes envuelve dos pasos. El primer paso consiste en la visualización de la imagen y en la compilación de una serie de hallazgos. El segundo paso incluye el proceso cognitivo en el que el experto realiza un diagnóstico basado en los hallazgos radiológicos. Este segundo paso requiere categorizar los posibles diagnósticos por probabilidad. El primer paso es un proceso de reconocimiento de patrones y el segundo es un proceso de clasificación o interpretación. Las redes neuronales pueden utilizarse en ambos pasos, aunque habitualmente son utilizadas en el segundo paso, es decir, en la clasificación. En un estudio realizado con Rx tórax neonatales los resultados del entrenamiento de la red neuronal fueron comparados con la opinión de 2 radiólogos con experiencia y, en este caso, los resultados fueron similares a los de cada uno de los radiólogos por separado y mejores cuando se compararon en conjunto ²³.
La capacidad de predicción de las redes neuronales artificiales ha sido también comparada, en muchas ocasiones, con métodos estadísticos como la regresión logística o lineal, el análisis discriminante u otras técnicas. Una de las ventajas principales de las redes neuronales artificiales sobre los métodos estadísticos es la capacidad que tienen para detectar relaciones complejas no lineales entre variables independientes y variables dependientes ⁴⁴. Si existe una significativa ausencia de linealidad entre las variables predictoras y las correspondientes salidas, entonces la red neuronal ajustará los pesos de conexión en su estructura para reflejar esta ausencia o falta de linealidad. Otra de las ventajas de las redes de retropropagación es que aprenden basándose en ejemplos de comportamiento reales ³⁶. Además, una vez entrenada la red, pueden introducirse fácilmente otros casos nuevos y obtener una predicción diagnóstica rápida.
En uno de los estudios donde la red neuronal demostró una rentabilidad superior a los métodos estadísticos se aplicó una red neuronal con los datos clínicos de 5773 pacientes con isquemia aguda miocárdica ⁴⁰. De las 200 variables recogidas fueron seleccionadas ⁸ que correspondían a aquellas correspondientes a la actuación en los primeros 10 minutos en el servicio de urgencias (historia, examen físico y electrocardiograma). Los resultados de estos métodos fueron comparados mediante la curva de COR con valores de 0,858 para los árboles de decisión, a regresión logística 0,887 y 0,902 para la red neuronal. Cuando el número de variables de entrada no fue limitado los resultados fueron mejorados con los siguientes resultados 0,861 para los árboles de decisión; 0,905 para la regresión logística y 0,923 para la red neuronal.
En el estudio realizado para la predicción de riesgo de dermatitis atópica en niños se utilizaron los datos de 4.610 niños ⁴². La red neuronal fue entrenada con variables que incluyeron los antecedentes familiares de atopia, la edad, la restricción en la dieta del niño y de la madre, la edad de introducción de la leche y el huevo y la existencia de hipersensibilidad a alimentos. Los resultados, en este caso, fueron comparados con un método estadístico de regresión múltiple. La red neuronal mostró una sensibilidad en la predicción de dermatitis atópica del 88,6% con una especificidad del 99,5%, superiores al análisis de regresión múltiple cuya sensibilidad y especificidad fueron del 75,1% y del 82,6% respectivamente.
Las medidas encaminadas a la prevención y detección temprana de las enfermedades atópicas se consideran de gran importancia en la actualidad. El riesgo de desarrollar este tipo de patologías parece determinado por la interrelación compleja de una serie de factores genéticos y ambientales. De esta forma, las redes neuronales podrían resultar útiles en este campo dada la capacidad de detectar todas las posibles interacciones entre los factores predisponentes, así como relaciones complejas no lineales entre los mismos.
Otro campo de aplicación pueden ser las reacciones adversas a fármacos de base inmunológica. No se conocen bien los factores que influyen en la sensibilización y en muchos casos tampoco las estructuras o epitopos que desencadenan la respuesta inmunológica ni el mecanismo inmunológico implicado. Por otro lado los datos obtenidos a través de la anamnesis muchas veces son incompletos o presentan errores de medida.
En este sentido, nos planteamos evaluar la capacidad de una red neuronal para clasificar a los pacientes con historia de reacción adversa a antibióticos beta-lactámicos utilizando los datos obtenidos mediante la anamnesis. La red neuronal en este caso podría resultar útil como apoyo a la impresión o juicio clínico del médico, aportando una medida de riesgo de reacción. También podría servir de ayuda a la hora de decidir las pruebas que debemos seguir realizando en función de ese riesgo.

APLICACIÓN DE UNA RED NEURONAL EN LA PREDICCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD A ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÁMICOS
Los antibióticos beta-lactámicos son actualmente los fármacos que producen con mayor frecuencia reacciones adversas de base inmunológica ^1,4, constituyendo dichas reacciones, por tanto, uno de los motivos más frecuente de consulta alergológica 1. Sin embargo, el diagnóstico no siempre resulta fácil debido fundamentalmente a la respuesta en muchos casos a epitopos antigénicos diferentes y específicos para los distintos antibióticos de este grupo ^7,11,18,43 y también a la gran variedad de cuadros que pueden producirse por mecanismos patogénicos diferentes ². El diagnóstico basado únicamente en la historia clínica lleva generalmente a una sobrestimación de hipersensibilidad ³. Por este motivo, la anamnesis debe acompañarse de la realización de una serie de pruebas diagnósticas que ayuden a confirmar o descartar el diagnóstico sospechado por la historia clínica. Actualmente las pruebas cutáneas se consideran la técnica más útil para el diagnóstico de hipersensibilidad en las reacciones mediadas por IgE. Sin embargo, en un porcentaje no despreciable de casos es necesaria la exposición al antibiótico para llegar a establecer el diagnóstico definitivo ¹⁰, con el riesgo que ello implica. La determinación de IgE específica en suero y otras pruebas "in vitro" no han mejorado la sensibilidad en el diagnóstico de alergia a penicilinas y derivados ^15,37.
Para el estudio realizado se recogieron 656 pacientes con historia de reacción adversa a antibióticos beta-lactámicos. Del total de pacientes estudiados, 169 (25,8%) fueron diagnosticados de hipersensibilidad mediante las técnicas diagnósticas habituales. Se eligió una red neuronal perceptrón multicapa con 42 neuronas de entrada correspondientes a variables o datos de la anamnesis. El porcentaje de pacientes clasificados correctamente por la red fue de un 87,2%. Los resultados fueron comparados en este caso con el juicio clínico de un observador médico independiente y con un método estadístico de regresión logística. Se eligió el método de regresión logística por considerarse éste como el más adecuado en la predicción de condiciones con una salida dicotómica como es la presencia o ausencia de una determinada enfermedad ⁴⁴. En los dos casos la red neuronal mostró un rendimiento superior. La sensibilidad para discriminar entre alérgicos y no alérgicos fue muy superior para la red neuronal (89,5% frente a 31,9%) con una especificidad más alta con el método estadístico (98,8% frente a 86,1%). La red neuronal y el método de regresión logística fueron comparados también mediante las curvas de características operador receptor (COR). El área de esta curva indicará la probabilidad de que una persona con la enfermedad tenga un valor mayor que el de una persona sin ella. Los valores de área más altos indicarán, pues, que la prueba es mejor. El área calculada para la red neuronal utilizada fue de 0,939, superior a la del método estadístico de regresión logística con un área de 0,844. En cuanto a la comparación con el juicio clínico del médico tanto la sensibilidad de un 69,8% como la especificidad del 82,3% fueron inferiores a las obtenidas con la red neuronal artificial. La superioridad de las redes neuronales sobre los expertos se ha atribuido a la capacidad de estas de detectar relaciones ocultas entre las variables, y que pueden pasar desapercibidas para el observador humano ²⁵.
Finalmente, aunque las redes neuronales han demostrado su utilidad en múltiples campos de investigación presentan también ciertos inconvenientes. Uno de los principales es el requerimiento de tamaños de muestra muy grandes. Por otro lado, la elección de las variables se va ha realizar de forma empírica, salvo, que nos apoyemos de otras técnicas que nos ayuden a definir cuáles son las más significativas o relevantes para la predicción. Otro problema son los tiempos prolongados de entrenamiento. Sin embargo, como hemos dicho, una vez que la red ha sido entrenada, pueden introducirse casos nuevos que serán procesados de forma rápida. Por último, y un motivo importante de rechazo por parte de muchos investigadores es que estas redes neuronales se consideran como "cajas negras" ya que no existe un procedimiento sistemático para visualizar el conocimiento "adquirido" por la RNA ⁴⁴.
Sin embargo, aunque todos estos problemas no estén resueltos, la aplicación de estas redes neuronales supone una alternativa atractiva a otras herramientas clásicas de la estadística por su capacidad para aprender relaciones entre variables sin necesidad de imponer presupuestos o restricciones de partida en los datos.

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