SEGUNDA PONENCIA:
Asma inducido por AAS

MODERADOR:
Dr. Miguel Hinojosa.
Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Leucotrienos y sus antagonistas en distintos modelos de asma bronquial.
Dr. Jose Mª. Olaguibel Rivera.
Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

INTRODUCCIÓN. FARMACOLOGÍA Y SINTESIS DE LEUCOTRIENOS.

Los leucotrienos son una familia de acidos grasos bioactivos identificados originalmente en los 70 como el material que poseía la actividad biológica de la denominada previamente sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A). La enorme cantidad de trabajo generado desde los aqos 30 en que se identifica la SRS-A y la elucidación completa de la estructura del los leucotrienos nos da una idea de la gran importancia de estas moléculas en la patogenia de las enfermedades de la vía aérea. Sin embargo solo en estas últimas dos décadas, cuando se ha conocido la estructura de las mismas y se ha podido disponer de farmacos inhibidores específicos, de forma que se ha podido estudiar con propiedad, el papel exacto de estos mediadores en el asma y en otras enfermedades alérgicas¹.
La denominación leucotrieno proviene de su descubrimiento como producto de una línea celular leucocitaria y por contener tres dobles enlaces conjugados. El acido araquidónico es el precursor común de todos los leucotrienos. Cuando se transforma a través de la denominada vía de la lipooxigenasa, es presentado a la 5-lipooxigenasa por una proteína de la membrana nuclear, denominada proteína activadora de la 5 lipooxigenasa (FLAP). Existen ensayos clínicos de inhibidores de la FLAP (MK 886 y BAY x1005) y un inhibidor de la 5 lipooxigenasa (Zileuton )esta comercializado en Estados Unidos^{2, 3}. En tres tipos celulares profundamente implicadas en la patogenia del asma, el mastocito, el eosinófilo y el macrófago alveolar, el leucotrieno A4 es convertido rapidamente a Leucotrieno C4 mediante la adicción de un radical de glutation en la posición C6, paso catalizado por el enzima LTC4 sintetasa. Este enzima es producida en gran cantidad por múltiples tipos de células pro inflamatorias y en particular por los eosinófilos. El gen que la codifica se encuentra en el cromosoma 5q13, un locus rico en genes codificadores de citocinas pro inflamatorias como son IL-4, IL-5 o IL-134. El LTC4 es exportado al espacio extracelular por un transportador de transmembrana específico, en donde se transforma a LTD4 y posteriormente LTD4. Todos ellos contienen el aminoacido cisteína por lo que son conocidos como cisteinil leucotrienos (CL). Los CL son degradados rapidamente en el espacio extracelular y en el hígado a productos inactivos. Aproximadamente el 10% de los CL administrados aparecen en orina en forma de LTE4; este puede ser cuantificado y utilizado como un índice de la producción endógena de leucotrienos⁵.
Todos los leucotrienos ejercen sus acciones biológicas mediante la unión y activación de receptores específicos (Tabla I)¹. Se han identificado dos subtipos de receptores para CL: el CysLT1 y el Cys LT2. La mayoría de sus acciones son mediadas por el receptor CysLT1, un receptor de transmembrana ligado a la protemna G. Los primeros resultados de su caracterización molecular han demostrado mediante hibridación "in situ" su presencia en el músculo liso y en macrófagos de pulmón humano. Los primeros avances en la caracterización inmunohistoquímica del receptor CysLT1, en pulmón han sido recientemente descritos por Figueroa y cols⁶. En este mismo estudio, se ha constatado también, la expresión del receptor y de su mRNA en la mayoría de eosinófilos en sangre periférica, en las células precursoras de granulocitos CD34+ y en subgrupos de monocitos y linfocitos B.
En la actualidad se han identificado mas de una docena de farmacos antagonistas selectivos de este receptor. Este tipo de moléculas reciben el sufijo genérico -lukast. Tres de ellas, el Montelukast, el Zafirlukast y el Pranlukast son farmacos efectivos en el tratamiento del asma bronquial⁷. Los dos primeros se encuentran comercializados en nuestro país.
En el hombre el receptor, CysLT2 solo se ha caracterizado farmacológicamente y sus acciones son mal conocidas. Parece que induce la constricción del músculo liso del lecho vascular pulmonar, si bien esta acción esta mucho peor definida que las mediadas por el receptor CysLT11.
El LTB4 también posee un receptor de transmembrana específico, también del grupo de receptores ligados a la proteína G. Se han caracterizado dos subtipos. El BLT1 expresado casi exclusivamente en leucocitos y algunos macrófagos, el cual media predominantemente acciones de quimiotaxis. El subtipo BLT2 parece ser de distribución mucho mas ubicua entre múltiples tipos celulares⁸.

2. PAPEL DE LOS LEUCOTRIENOS EN LOS DISTINTOS MODELOS DE ASMA BRONQUIAL.
Distintos leucotrienos son producidos durante la respuesta asmatica por células estrechamente implicadas en la patogenia de la misma. Sin embargo, lógicamente, la evidencia mas convincente de que poseen un papel causal es la que proviene de los estudios con agentes que inhiben su síntesis o sus acciones. Entre los distintos modelos de asma en el que se han demostrado implicados los leucotrienos se encuentran el asma inducido por alergenos, el broncoespasmo inducido por ejercicio y el asma inducido por aspirina u otros AINEs. En esta revisión, vamos a discutir fundamentalmente su papel en el modelo de asma alirgico, y en particular no solo sus acciones como potente agente broncoconstrictor, sino también y en mayor profundidad, los hallazgos mas recientes que los implican en acciones pro inflamatorias típicas de la respuesta asmatica y por último su posible papel en el remodelado de la vía aérea secundario.

2.1 Asma inducida por alergenos. Respuestas de broncoconstricción.
La implicación de los leucotrienos en la denominada respuesta inmediata tras la provocación bronquial con alergeno en pacientes sensibilizados esta muy bien documentada. Los niveles urinarios de leucotrieno E4 se incrementan notablemente tras la respuesta asmatica inmediata. Ademas, diversos antileucotrienos, tanto antagonistas del receptor CysLT1 como inhibidores de la síntesis reducen significativamente la broncoconstricción durante la respuesta inmediata y la atenúan parcialmente a lo largo de las primeras horas la respuesta tardía^9-17. Mas aún, la asociación de un antileucotrieno y un antihistamínico, virtualmente abroga tanto el broncoespasmo inmediato como el tardío¹⁸. Por el contrario, en un estudio con provocación bronquial con alergeno de un antagonista selectivo del receptor del LTB4, no se pudo demostrar ningún efecto preventivo tanto sobre el broncoespasmo inmediato como el tardío, si bien se constató una disminución del infiltrado de neutrófilos, no modificando el influjo de otros tipos celulares como linfocitos y eosinófilos⁸.
Con respecto a otros modelos de respuesta de broncoconstricción, numerosos estudios de provocación bronquial han demostrado que tanto los inhibidores de la síntesis como los antagonistas de receptores de CL son capaces de bloquear parcial o totalmente el broncoespasmo inducido por agentes como el ejercicio, la inhalación de aire frío, el dióxido de sulfuro o el AMP y las inducidas por AINEs^{3, 4, 19, 20}. A pesar de que la patogenia del asma inducido por ejercicio sigue siendo objeto de discusisn, si es claro que la broncoconstricción secundaria al ejercicio es, al menos en parte, mediada por leucotrienos y no se acompaña de una respuesta inflamatoria celular en la vía aérea, ni incrementa los niveles de hiperreactividad bronquial inespecífica²¹. Múltiples ensayos clínicos han demostrado la eficacia de los antagonistas de leucotrieno en el tratamiento de este cuadro, incluso en pacientes ya tratados con medicación de fondo como corticoides inhalados^22-30.
2.2 Asma inducida por alergenos. Respuestas proinflamatorias.
Ademas de los efectos broncoconstrictores, los cisteinil leucotrienos tienen claramente un cierto papel en la patogenia de la respuesta inflamación en la vía aérea inducida por la exposición al alergeno Las citocinas eosinofilopoyeticas interleucina 3 (IL-3), IL-5, y GM-CSF, y las quimiocinas RANTES eotaxina, son los agentes habitualmente implicados en la diferenciación y trafico del eosinófilo. De todos ellos, solamente la inhalación de IL-5 ha demostrado ser capaz de inducir eosinofilia en la vía aérea de pacientes asmaticos³¹. Kay y col³² han descrito recientemente que los niveles totales de leucotrienos C, D y E4 en sobrenadante de muestras de esputo inducido, se elevan a las 4 y 24 horas de la provocación con alergeno. Este incremento, se correlacionaba significativamente con el incremento que también observado en los eosinófilos, en el analisis citológico de estas muestras. No todos los autores sin embargo han podido demostrar este efecto. Mediante técnicas invasivas, utilizando broncoscopio de fibra óptica, existen evidencias claras de un incremento inmediato de cisteinil leucotrienos tanto tras la provocación inhalada, como la endobronquial. Sin embargo los incrementos que se registran en la respuesta tardía o bien no son detectables o mínimamente significativos, sobre todo a partir de las 12 horas de la provocación^{4, 33}.
Con respecto a los estudios con antagonistas de leucotrienos uno de los efectos que podría sugerir una cierta actividad antiinflamatoria y que ha sido mas universalmente descrito, es la reducción importante de los niveles de eosinófilos en sangre, evidenciado en series amplias de pacientes tratados tanto con montelukast, pranlukast o zafirlukast^{1, 3, 4}. En este mismo sentido, el tratamiento con montelukast disminuye el recuento de eosinófilos en esputo inducido y disminuye significativamente los niveles de oxido nítrico exhalado, comparado con placebo^{34, 35}. Estos niveles vuelven a aumentar tras la retirada del tratamiento. El tratamiento previo durante una semana con Zafirlukast parece producir una disminución del influjo de basófilos, y linfocitos en fluido del lavado broncoalveolar, dos días después de la provocación con alergeno endobronquial. En este mismo estudio, se objetivó también una disminución de los niveles de marcadores de inflamación ligados a la activación de mastocitos y basófilos³⁶. Por el contrario un tratamiento corto de 3 dosis de montelukast, fue incapaz de inhibir de modificar el influjo de eosinófilos en muestras de esputo inducido tras la provocación inhalada con alergeno, aunque sm redujo la respuesta de broncoconstricción inmediata y tardía¹⁷. En este mismo sentido la modulación del incremento de la hiperrespuesta bronquial frente a metacolina que aparece tras la exposición al alergeno solo se consigue tras tratamiento oral prolongado^{15, 16}
Hay que admitir que son necesarios mas estudios para valorar si efectivamente el decremento claro de eosinófilos en sangre periférica se traduce en una disminución también de su presencia en la pared bronquial, y si existe una correlación de estos fenómenos con la respuesta clínica frente a estas drogas.
Los mecanismos mediante los cuales los CL podrían activar esta respuesta inmunoinflamatoria en la vía aérea del paciente asmatico son múltiples:
a) Quimiotaxis de eosinófilos:
Existen pocos estudios "in vitro" dirigidos a valorar los efectos quimiotacticos de los CL, comparados con los existentes con otros mediadores como PAF o LTB4. Sin embargo, el LTD4 es capaz de inhibir específicamente la migración de eosinófilos a concentraciones nanomolares, un efecto que es bloqueado por el antagonista del receptor CysLT1 pobilukast. Por el contrario, los neutrófilos solo responden a LTD4 a concentraciones mucho mas elevadas del orden de los micromoles. El LTB4 es un agente quimiotactico no selectivo respondiendo de igual forma ambos tipos celulares1. Por último en l paciente asmatico la migración selectiva mediada por los CL podría encontrarse incrementada por un efecto "priming" ejercido por la IL-5 sobre el eosinófilo⁴.
b) Adhesión de leucocitos.
Es conocido que existen receptores Cyl-LT presentes en el endotelio de los vasos sanguíneos pulmonares en humanos. LTC4 y LTD4 inducen el fenómeno de "rolling" sobre el endotelio vascular incrementando la expresión de la selectina P en la superficie de ambas células (célula endotelial y leucocito). Sin embargo, múltiples antagonistas selectivos del receptor Cy-LT1, como pobilukast, pranlukast, o zafirlukast, han sido incapaces de bloquear la expresisn de la selectina P en cilulas humanas del cordsn umbilical, lo que sugiere que este efecto podría estar mediado por receptores Cy-LT2 u otros no caracterizados³⁷. El posterior proceso de adhesión firme al endotelio vía la molícula ICAM-1 (específica para la adhesiín de eosinófilos) activa a su vez a esta célula para la síntesis de LTC4 ³⁸.
c) Apoptosis del eosinófilo.
La eosinofilia presente en la vía aérea parece depender en parte, de una reduccisn en los índices de apoptosis de esta célula, en comparación con los presentes en neutrófilos. La supervivencia de los eosinófilos es fuertemente incrementada por diversas citocinas entre las que se encuentran IL-3, IL-5, pero sobre todo especialmente el GM-CSF, el cual a su vez prima a los eosinófilos para incrementar la síntesis de CL³¹. Por tanto, parece razonable la hipótesis de que los efectos de estas citocinas sobre la supervivencia del eosinófilo podrían estar mediados por los CLT. Los antagonistas de leucotrienos podrían reducir el número de eosinófilos en la vía aérea, acelerando la muerte celular programada. Muy recientemente, Lee y cols.³⁹ han demostrado que el LTD4 tiene una potencia similar al GM-CSF en prolongar la supervivencia de eosinófilos de asmaticos. El bloqueo mediante diversos antileucotrienos incrementó significativamente los índices de apoptosis de eosinófilos y revertía el efecto de prolongación de la supervivencia que ejercía el GM-CSF. En este sentido la potencia del pobilukast, un antagonista selectivo del receptor Cys-LT1, fue de una magnitud del orden de 2 o 3 veces superior a la que presentaba el antagonista selectivo de LTB4 , SB 201146. En resumen, estos datos sugieren la existencia de una vía común autocrina, mediada por CL responsable de la prolongación de la supervivencia del eosinófilo secundaria a múltiples estímulos.

2.3 Papel de los CL en el remodelado de la vía aérea del paciente asmatico.
El incremento habitualmente presente en la vía aérea del asmatico de la producción de CL por parte de mastocitos y eosinófilos podría inducir cambios finos en las células estructurales de la vía aérea que conducirían a la aparición de hiperreactividad bronquial y remodelado de la vía aérea. La inhalación de CL produce en asmaticos un incremento de la reactividad bronquial frente a múltiples estímulos. En este sentido el tratamiento continuado con antagonistas como pranlukast o zafirlukast induce descensos significativos en la sensibilidad bronquial frente a metacolina^{40, 41}.
Todavía no se disponen de estudios anatomopatológicos en humanos si bien en diversos modelos de animales los CL parecen poseer un efecto mitogénico sobre la célula de músculo liso. In vitro, el LTD4 no posee un efecto mitogénico directo, pero incrementa significativamente el efecto mitogénico inducido por el factor de crecimiento epidérmico (EGF), uno de los factores de crecimiento típicamente implicados en el proceso de remodelado de la vía aérea del asmatico³¹. Ademas el LTC4 posee un efecto mitogénico en células endoteliales de pared bronquial muy intenso. Se ha observado que induce selectivamente una sobreexpresión en estas células del receptor de EGF³³.
Por último, el LTC4 parece estimular la síntesis de colageno y su degradación por colagenasas, en cultivos de fibroblastos de pulmón humano, lo que sugiere una participación en el proceso de remodelado de la matriz extracelular⁴².
CONCLUSIONES
La implicación de los leucotrienos en todos los aspectos de la patogenia del asma es clara, abarcando no sslo una broncoconstricción potente sino también la activación de la respuesta inmunoinflamatoria eosinofílica típica y sus consecuencias de remodelado de la pared bronquial. No disponemos en la actualidad de datos de seguimiento en este sentido, de pacientes asmaticos tratados con antagonistas de leucotrienos. Por tanto, es difícil juzgar su potencial como agentes antiinflamatorios o comparar sus efectos con otros farmacos clasicos como corticoides inhalados. Es en este escenario en donde los nuevos proyectos de investigación deben moverse.

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TABLA I. RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS