Inhibidores selectivos de COX-2 en el asma inducida por AINEs: ?Son seguros? 

Dra. Cristina Martín
Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

En el 5-10% de los adultos con asma, la aspirina y la mayoría de los antiinflamatorios no esteroideos, que inhiben simultáneamente la COX-1 y la COX-2, precipitan ataques agudos de asma. Por lo tanto, elegir un antiinflamatorio seguro en este tipo de pacientes resulta un problema en la práctica clínica.
El descubrimiento de que la COX-2 es una forma inducible de ciclooxigenasa, expresada por estímulos inflamatorios, y que la COX-1, constitutiva, es responsable de los efectos fisiológicos producidos por las PGs, ha proporcionado una base científica para el desarrollo de inhibidores específicos de la COX-2, como nuevos fármacos antiinflamatorios.
La finalidad de este estudio es demostrar que rofecoxib y celecoxib, dos inhibidores específicos de la COX-2, no producen ataques de asma en pacientes con asma por intolerancia a AINEs.
Seleccionamos 50 pacientes que habían presentado al menos dos episodios de asma con dos AINEs diferentes.
Se les realizó una prueba de tolerancia oral a rofecoxib a simple ciego y controlada con placebo en dos días diferentes, hasta alcanzar dosis terapéuticas de 25 mg.
Cada paciente fue reprovocado a los 15 días con 25 mg de rofecoxib , si no habían presentado síntomas de intolerancia previamente.
Para probar la tolerancia a celecoxib (200 mg), escogimos 25 de los 50 pacientes mencionados, sobre los que repetimos el mismo test de provocación oral.
Rofecoxib 25 mg y celecoxib 200 mg fueron bien tolerados en todos los pacientes.
Nuestro estudio parece demostrar que los nuevos inhibidores específicos de la COX-2, pueden ser fármacos antiinflamatorios de elección en pacientes con asma por intolerancia a AINEs.

Introducción.
El asma por intolerancia a AINEs es un proceso inflamatorio de la mucosa respiratoria (nasal, sinusal, bronquial), asociada a exacerbaciones tras la ingesta de un AINE (1,2). El asma suele ser intrínseco y corticodependiente siendo raro que tenga una etiología alérgica.

*48 horas después

**15 días después

Afecta al 5-10% del asma del adulto, siendo mas frecuente en mujeres en la tercera década de la vida, y muy infrecuente en niños. Y, no sólo representa un problema por su elevada prevalencia entre la población asmática, sino también por su gravedad, ya que la intensidad de los ataques suele ser de moderada a grave precisando tratamiento con corticoides tópicos y sistémicos, e incluso en ocasiones precisan de ventilación mecánica. (3,4).
El mecanismo etiopatogénico de la intolerancia, sigue siendo desconocido. Se cree que la inhibición de la enzima ciclooxigenasa sería el factor desencadenante de la reacción inflamatoria de estos fármacos(5,6), al activar la vía de la lipooxigenasa y favorecer la producción de leucotrienos con acción broncoconstrictora (LTC4, LTD4,LTE4).
El descubrimiento de que existen dos tipos de ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) que actúan sobre el ácido araquidónico para la producción de PGs, tiene importantes implicaciones en el uso de AINEs inhibidores selectivos de la COX-2 en asmáticos con intolerancia a estos.
Actualmente existen en el mercado farmacéutico español tres AINEs selectivos de la COX-2: el meloxicam, la nabumetona y la nimesulida. Y dos AINEs específicos ó altamente selectivos: rofecoxib y celecoxib (7).
El objetivo de este estudio es valorar la tolerancia de rofecoxib y celecoxib en pacientes con asma por intolerancia a AINEs.

Material y métodos.
Pacientes.
Los pacientes fueron seleccionados según los siguientes criterios:
1-Los pacientes debían haber presentado al menos dos episodios de asma con 2 AINEs diferentes. Ninguno de ellos había presentado urticaria y/o angioedema. Todos ellos habían sido remitidos al servicio de urgencias de nuestro hospital. Posteriormente fueron remitidos a nuestras consultas externas.
El último episodio de asma por ingesta de AINEs debía haber ocurrido al menos 6 meses antes del estudio, y debía haber presentado al menos un episodio en los dos últimos años.
2-El consentimiento informado de la provocación oral con rofecoxib y/o celecoxib, fue firmado por todos los pacientes del estudio.
3-Debían encontrarse en una fase estable de su asma. Pacientes con un FEV1 menor del 70% de su basal , no fueron incluidos. Ninguno de ellos había estado en tratamiento con corticoides orales el mes anterior a la provocación.
4-El diagnóstico se realizó basándonos en la historia clínica del paciente, y en los informes de la sala de urgencias. Por razones éticas, el diagnóstico no se confirmó con provocaciones con los fármacos implicados.

Diseño del estudio.
Se realizó una prueba de tolerancia oral con rofecoxib 25 mg o celecoxib 200 mg a simple ciego y controlado con placebo. El protocolo de provocación oral consistía en administrar el fármaco implicado, incrementando la dosis cada 60 minutos. Durante la provocación se monitorizaban presión arterial, frecuencia cardiaca y síntomas naso-oculares, pulmonares y cutáneos. Todos los pacientes permanecían en el hospital bajo supervisión medica 3 horas. Cualquier síntoma que presentaran los pacientes fuera del hospital, debía de ser informado al servicio médico por teléfono.
Durante una semana se monitorizaron los PEFs de cada paciente, con el fin de determinar la variabilidad normal. Una vez que la provocación había concluido, se registraron de nuevo los PEF durante una semana para detectar variaciones.
Los pacientes debían registrar sus PEF por la mañana al levantarse antes de usar sus broncodilatadores, y por la noche, a la hora de acostarse 5-10 minutos después de los broncodilatadores.
La variabilidad fue calculada mediante el valor máximo menos el mínimo dividido por el máximo. Una variabilidad diurna superior al 20% fue considerado como provocación oral positiva (8).
Se definió como prueba de tolerancia negativa, si se presentaba alguno de estos síntomas:
1- Reacción conjuntival.
2- Síntomas respiratorios: rachas de estornudos, hidrorrea, obstrucción nasal, disnea, tos con un descenso del FEV1 del 20% o una variabilidad en su peak-flow >20%.
3- Reacciones cutáneas: urticaria y/o angioedema
4- Hipotensión. (descenso de 30mmhg en Tas)
5- Edema laringeo.

Resultados.
Pacientes.
El estudio final comprendía 50 pacientes 20 hombres(40%) y 30 mujeres(60%) con edades comprendidas entre 31-78 años(edad media: 53.85). Los datos epidemiológicos, los fármacos implicados en las reacciones adversas y la forma de presentacion clínica de su intolerancia se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: Datos epidemiológicos de los pacientes.  Resultados de la provocación

(A: asma, R: rinitis, C: conjuntivitis).

Provocacion oral.
Todos los pacientes toleraron bien rofecoxib y celecoxib.
La variaciones del PEF se calculaban al final del estudio. Ninguna superó el 20%.

Discusion.
La transcendencia de los AINE en la terapéutica viene marcada sin duda por el hecho de que mas de 30 millones de personas en el mundo los consumen de forma diaria.
En España uno 4 millones de ciudadanos toman AINE de forma mas o menos regular para aliviar el dolor causado por diferentes enfermedades del aparato locomotor, aunque muy probablemente un número mucho mayor de personas ingieran ácido acetilsalicílico de forma esporádica para calmar algún tipo de dolor como cefalea, dolor dental o alteraciones musculoesqueléticas, siendo la tendencia actual en todo el mundo a incrementar su uso, no solamente porque su eficacia clínica está suficientemente demostrada como antiinflamatorios y analgésicos, sino por el aumento del número de indicaciones en diferentes especialidades médicas que incluyen la urología (cólico nefrítico), la ginecología (tocolítico), la gastroenterología (nueva perspectiva de su utilización para prevenir el cancer colorrectal), la neurología (para prevenir la enfermedad de Alzheimer) y la cardiología ( por su actividad de antiagregante plaquetario)(9).
Los AINE presentan, en valor absoluto, el grupo farmacológico con mas efectos adversos, entre los que se encuentran las alteraciones gastrointestinales, las discrasias sanguíneas, episodios de asma, urticaria y angioedema, alteraciones nefrotóxicas y hepatotóxicas.
La reacciones por AINE que nos interesan se pueden clasificar en IgE dependientes, que son reacciones selectivas a un solo grupo de fármacos, y las reacciones de intolerancia, que afectan a todo el grupo de AINE.
Hasta hace 30 años, no se conocía con exactitud el mecanismo por el cual los AINE ocasionan reacciones de intolerancia.
Vane (6) en 1971 descubre que la aspirina y la mayoría de los AINE inducían sus efectos antiinflamatorios mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa .Szczeklik (10), 4 años mas tarde, observó que había una relación entre la potencia in vitro que tenían distintos AINE para inhibir la COX y la gravedad de las reacciones que ocasionaban. A partir de estos dos hechos anteriormente mencionados se formuló, por este último autor, la teoría fisiopatológica de la ciclooxigenasa (5), como mecanismo fundamental en la producción de estas reacciones.
A principios de la década de los 90, los estudios de Needleman y col. les llevaron a plantear la hipótesis, de que existían dos tipos de ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2.(11) En 1991 se clonó el gen de la COX-2, con lo que se confirmó que realmente existían dos isoenzimas distintas, llamadas COX-1 y COX-2, y que estaban codificadas por distintos genes.(12). La diferencia fundamental entre esta nueva isoenzima (COX-2) y la conocida previamente (COX-1) consiste en que la expresión de COX-2 puede variar rápidamente en la células, y ocurriría ante un proceso inflamatorio, por lo que su inhibición estaría relacionada con la actividad antiinflamatoria de estos fármacos. Por otro lado la COX-1 se expresa de forma muy estable, y es la responsable de la síntesis de PGs, sobretodo en el estómago, riñón y vasos para mantener el buen funcionamiento de estos órganos, por lo que su inhibición estaría relacionada con los efectos adversos de este grupo de fármacos.
Los AINE inhiben en mayor o en menor grado una u otra isoforma de la COX. En general, y a partir de su capacidad relativa de inhibir la COX-1 y/o la COX-2 es posible agrupar a los distintos AINE en tres distintas categorías: a) los AINE que aparentemente son igual de selectivos por las dos isoformas de la COX como el ketorolaco, carprofeno y el flurbiprofeno; b)aquellos como el piroxicam, la aspirina, el sundindaco y la indometacina, que son inhibidores mucho más potentes (250-60 veces) de la enzima constitutiva COX-1 que de la inducible COX-2, y c)los AINE que poseen más potencia sobre COX-2 que sobre COX-1. Entre estos están los AINE preferenciales o selectivos: nimesulide y meloxicam, y los específicos y altamente selectivos: rofecoxib y celecoxib.(13)
Los estudios realizados con estos dos nuevos inhibidores específicos de la COX-2, en paciente con asma por intolerancia a AINE, parecen demostrar que estos dos nuevos fármacos son seguros en pacientes con asma por intolerancia a AINE.(14,15).
En nuestro trabajo, todos los pacientes toleraron 25 mg de rofecoxib y 25 de ellos 200 mg de celecoxib. Desconocemos si estos fármacos actuarían mediante un mecanismo dosis dependiente y, a altas dosis inhibirían la COX-1 causando reacciones asmáticas.
Además tampoco sabemos si tolerarían estos fármacos durante varios días consecutivos.
Nuevos estudios son necesarios, con mas número de pacientes, y a largo plazo, para conocer la seguridad real de estos fármacos en pacientes con asma por intolerancia a AINE.

Referencias:
1.-Szczeklik A; Stevenson D.D. Aspirin-induced asthma. Advances in pathogenesis and management. J. Allergy Clin Inmunol 1999; 104:5-13.
2.-Quivalte J; Blanco C; Castillo R; Delgado J; Carrillo T. Intolerance to non-steroidal antiinflammatory drugs: Results of controlled drug challenges in 98 patients. J Allergy Clin Inmunol 1996;98:678-685.
3.-Picado C; Castillo JA; Montserrat JM; Agustí -Vidal A. Aspirin intolerance as a precipitating factor of life-threatening attacks of asthma requiring mechanical ventilation. Eur Respir J 1989;2:127-129.
4.-Marquete CH; Saulnier F; Leroy O; et al. Long term prognosis of near fatal asthma. A 6 years follow-up study of 145 patients who underwent mechanical ventilation for near fatal attack of asthma. Am Rev Respir. 1992;146:76-81.
5.-Szczeklik A. The ciclooxygenase theory of aspirin-induced asthma. Eur respir J 1990;3:588-593.
6.-Vane JR. Inhibition of prostaglandine synthesis as a mechanism of action for aspirine-like drugs. Nature 1971;231:232-234.
7.-Hawwkey CJ. Cox-2 inhibitors. Lancet 1999; 353: 307-314.
8.-Harold S. Nelson. Asthma guidelines and outcomes. Allery. Fifth Edition 1998;2:927-937.
9.-Lichtenstein DR; Syngal S; Wolfe MM. Nonsteroidal antiinflamatory drugs and the gastrointestinal tract. Arthritis Rheum 1995;38:5-18.
10.-Szczeklik A. Relationship of inhibition of prostaglandin byosintesis by analgesics to asthma attacks in aspirin-sensitive patients. Br Med J 1975; 1:67-69.
11.-Xie W; Chipman JG; Robertson Dl. Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci. 1991;88:2692-2696.
12.-O`Banion MK; Winn VD; Young DA; cDNA cloning and functional activity of a glucocorticoid-regulated inflammatory ciclooxygenase. Proc natl Acad Sci. 1992; 89:4888-4892.
13.-Bosch-Marcé M; Titoe E. Nuevos conocimientos en la inhibición de la ciclooxigenasa. Gastroenterología y hepatología.1998;21:9-18.
14.-Dahlen B; Szczeklik A.;Munrray JJ. New England Journal.2001:344(2):142-Correspondence.
15.-Szczeklik A. COX-2 inhibition and aspirin sensitive asthma: results of a new clinical study. Abstract 2000 5th World Congress of the Osteoarthritis Society International.