METODOS INDIRECTOS PARA EL
ESTUDIO DE LA INFLAMACIÓN BRONQUIAL EN EL ASMA. HIPERRESPUESTA BRONQUIAL A
ADENOSINA Y ACETALDEHIDO
Valentina Gutiérrez Vall de Cabres, L.
Prieto Andrés
Hospital Universitario Dr Peset de Valencia
INTRODUCCIÓN
Desde las primeras ediciones de estos Debates Sobre
Alergología se ha venido discutiendo una aparente paradoja: a pesar de que
actualmente parece aceptado que el asma es una enfermedad inflamatoria crónica
(1,2), se siguen recomendando los parámetros de función pulmonar para el
diagnóstico y para el control evolutivo de esta enfermedad. Los indicadores
espirométricos se han mostrado demasiado poco sensibles e imprecisos para
detectar la inflamación bronquial y sus modificaciones, como consecuencia de
estímulos alergénicos o de la acción de fármacos anti-inflamatorios.(3,4).
Parece razonable que si el aspecto fundamental en el asma es la inflamación,
este proceso se diagnostique y controle mediante el uso de indicadores que
aborden directamente la presencia y actividad inflamatorias. También desde las
primeras reuniones en este Foro se vienen discutiendo acerca de los métodos más
prometedores, el análisis de las muestras de esputo inducido y de determinados
productos de estrés oxidativo en aire exhalado, que son ya una realidad en
algunos de nuestros Centros.
Otra de las
características del asma es la respuesta anormal de las vías aéreas, que se
obstruyen con demasiada facilidad y de manera excesiva ante estímulos no
inmunológicos, es decir la hiperrespuesta bronquial (HRB), y parece demostrado
que este comportamiento es una consecuencia de la presencia mantenida del
proceso inflamatorio (1,2). Por tanto, es lógico suponer que la determinación
de HRB pudiera representar aun método indirecto para acceder a la inflamación y
a sus consecuencias.
Para determinar la presencia e intensidad de la HRB
suelen utilizarse agentes broncoconstrictores directos (Tabla 1), como la
histamina o la metacolina, que inducen broncoespasmo mediante la activación de
receptores específicos en las células efectoras del músculo liso bronquial. Por
tanto, la respuesta a estos estímulos se ve muy afectada por las alteraciones
estructurales de la pared bronquial y por las modificaciones de la
interrelación entre la pared bronquial y el parénquima (5), pudiendo reflejar
las consecuencias persistentes más que la actividad del proceso inflamatorio en
el momento de la determinación. Probablemente este sea el motivo de la
deficiente correlación entre HRB a metacolina o histamina y parámetros de inflamación
en muestras de biopsia, lavado broncoalveolar o esputo inducido (3,4).
Otros agentes
broncoconstrictores, como la adenosina 5'-monofosfato (AMP) y el acetaldehido
(ACTH), introducidos en los últimos años como estímulos broncoconstrictores,
producen broncoespasmo por mecanismos indirectos que básicamente consisten en
la liberación de mediadores de ciertas células activadas (Tabla 1). En
consecuencia, la respuesta a estos agentes espasmógenos indirectos podría
resultar más útil para determinar la presencia e intensidad de la inflamación
bronquial activa (6).
ADENOSINA 5'-MONOFOSFATO
La adenosina 5“-monofosfato (AMP) es un nucleótido
que procede de la degradación de la adenosina, un nucleósido que se sintetiza
en los procesos alérgicos. El origen fundamental de este mediador parecen ser
los mastocitos activados, y la mayoría de sus efectos fisiológicos pareces
mediados por la estimulación de receptores específicos, fundamentalmente los
denominados A2b y la liberación de histamina, PGD2 y
triptasa. Además de su acción espasmógena, la adenosina puede también
contribuir a la expresión de diferentes aspectos de la respuesta inflamatoria
característica del asma (revisado en ref.7).
Los resultados aportados por estudios clínicos
sugieren que el estudio de la HRB a AMP refleja de forma más precisa la
inflamación alérgica de la pared bronquial que la HRB a metacolina:
La provocación bronquial con alergenos en el
laboratorio se asocia con incrementos de la sensibilidad bronquial a AMP
(reducciones en la PC20 ) que no ocurren paralelamente a los cambios
en la respuesta a metacolina (8). En un estudio diseñado con la finalidad de
examinar el efecto del tratamiento regular con salmeterol sobre los cambios
(inflamatorios y en la HRB) inducidos por la exposición natural al alergeno
(9), se comprobó que el fármaco protege de los incrementos de la HRB a
metacolina pero no a AMP, en pacientes con asma de etiología polínica. Estos
datos sugieren que en la respuesta a distintos broncoconstrictores pueden
intervenir diferentes mecanismos que quizás se reflejen alteraciones distintas
producidas por estímulos inflamatorios. Estas anomalías no se identifican de
igual forma por los distintos agonistas y, cuando hablamos de hiperrespuesta
bronquial, se hace imprescindible precisar frente a qué agente se ha analizado.
La exclusión alergénica que representa la
permanencia a altitud elevada en adolescentes sensibilizados a los ácaros,
mejora de forma significativa la sensibilidad bronquial a AMP pero no a
metacolina (10). Además, en individuos con rinitis polínica, el cese de la
exposición alergénica determinado por el fin de la estación, se traduce en
descensos significativos de la sensibilidad a AMP, que vuelven a estar en el
rango de los controles sanos, y son superiores a la mejoría de la sensibilidad
a metacolina (11) quizás aportando mejor información acerca de la menor
actividad de la inflamación alergénica mediada por mastocitos (Figura 1). Estos
resultados parecen indicar que la sensibilidad a AMP es consecuencia directa de
los procesos inflamatorios agudos inducidos por el alergeno y, por ello, se
modifica rápidamente como consecuencia de la retirada del mismo. Por el
contrario, la HRB frente a metacolina puede aumentar como consecuencia de
alteraciones más persistentes de la estructura de la pared bronquial, que
revierten más lentamente tras la retirada del estímulo antigénico.
Figura 1: Cambios en la
hiperrespuesta bronquial inducidos por la exclusión alergénica en pacientes con
rinitis de etiología polínica. Las barras horizontales representan la mediana.
AMP= Adenosina 5'-monofosfato.
La influencia del tratamiento anti-inflamatorio
sobre la respuesta a AMP comparada con la respuesta a metacolina y también ha
sido estudiada, y parece que ambas no se modifican paralelamente ni en una
magnitud similar. La variación en la respuesta a AMP parece ser más precoz y
más importante en respuesta al tratamiento con esteroides inhalados (12).
Se ha estudiado la capacidad discriminativa de la
exploración con AMP y se ha comprobado que la inhalación de este agente induce
broncoespasmo en casi todos los pacientes asmáticos con concentraciones <
400 mg/ml, y excepcionalmente en individuos sanos (8), sin embargo, la
especificidad de la respuesta a AMP perece deficiente, pues se detecta HRB
frente a AMP en pacientes con otras enfermedades respiratorias como la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (13,14).
Figura 2: Respuesta a
metacolina en individuos con asma (n=107) y rinitis alérgica (n=96). Las barras
horizontales representan la mediana. Se aprecia que una importante proporción
de individuos con rinitis presenta sensibilidad a la metacolina en rango
asmático (por debajo de la línea discontinua).
Otra población que con frecuencia plantea dudas en el
diagnóstico diferencial del asma es la rinitis alérgica. Los datos del único
estudio diseñado para precisar la prevalencia de HRB frente a AMP en paciente
con rinitis y su relación con la respuesta a metacolina, ha concluido
recientemente en nuestro Centro (15),y se ha comprobado que el 36% de los
pacientes con rinitis alérgica y sin asma presentan hipersensibilidad bronquial
a AMP (Figura 3), en línea con la concepción actual de ambas entidades como
espectro de un mismo proceso, la sensibilización a alergenos, que comparten
tanto la patogénia como la patología de las vías aéreas. En parte por ello, el
estudio de la respuesta a AMP no parece aportar ventajas sobre la provocación
con metacolina para distinguir el asma de otros procesos que afectan a las vías
aéreas.
Figura 3 : Respuesta a
adenosina 5'-monofosfato (AMP) en individuos con asma, rinitis alérgica y
controles sanos. Las barras horizontales representan la mediana. Se aprecia que
una importante proporción de individuos con rinitis presentas sensibilidad a la
AMP en rango asmático (por debajo de la línea discontinua).
Aunque estos datos, de manera indirecta, parezcan
indicar que la respuesta a AMP se modifica más y más rápidamente como
consecuencia de estímulos proinflamatorios y de los fármacos anti-inflamatorios
que la respuesta a metacolina, es fundamental el estudio directo de la relación
entre los marcadores de inflamación bronquial y la respuesta a AMP, que se ha
abordado recientemente. Polosa y cols. (16) ha puesto de manifiesto que, en pacientes
con rinitis alérgica, la proporción de eosinófilos en esputo inducido se
correlaciona con la HRB a AMP pero no con la HRB a metacolina (Figura 4). Al
menos en la rinitis, la respuesta a AMP es un indicador más directo de
inflamación eosinofílica que la respuesta a metacolina.
Figura 4: Relación entre
concentración de eosinófilos en muestras de esputo inducido y respuesta a
adenosina 5“-monofosfato en pacientes con rinitis alérgica.
En resumen, aunque los resultados de los estudios
disponibles parecen prometedores, se precisa más información para conocer la
utilidad de la determinación de la respuesta a AMP para identificar la
intensidad de la inflamación bronquial en la enfermedad alérgica respiratoria y
otros procesos inflamatorios de las vías aéreas.
ACETALDEHIDO
El empleo del acetaldehido
como agente broncoconstrictor en el estudio de la hiperrespuesta bronquial es
reciente y, en consecuencia, no existen muchos datos bibliográficos que
informen acerca de resultados. Sin embargo, parece aportar algunas ventajas
diagnósticas.
El mecanismo del
broncoconstricción inducida por acetaldehido parte del modelo de broncoespasmo
inducido por alcohol y que se ilustra en la Figura 5. Una parte importante de
orientales (y excepcionalmente los caucasianos) sufren episodios agudos de
broncoespasmo cuando ingieren bebidas alcohólicas, por tener un genotipo
inactivo de la enzima aldehido deshidrogenasa-2. Por este motivo, estos
individuos metabolizan el acetaldehido muy lentamente y este producto alcanza
concentraciones elevadas en su sangre tras la ingesta de bebidas alcohólicas,
induciendo la degranulación de mastocitos y basófilos. La histamina liberada
por estas células media la broncoconstricción.
Figura 5: Mecanismo de
la broncoconstricción inducida por acetaldehido. Metabolismo del etanol
En sujetos asmáticos,
la inhalación de acetaldehido en el laboratorio produce episodios de
broncoespasmo que no se detectan en individuos sanos (Figura 6), y que ,
además, se bloquean mediante la pre-medicación con terfenadina (15, 16). Este y
otros hallazgos sugieren que el broncoespasmo inducido por acetaldehido se
produce por mecanismo indirecto mediado por productos del mastocito y del
basófilo.
Figura 6: Respuesta a
acetaldehido en individuos con asma e individuos sanos. Las barras horizontales
representan la mediana. La mayoría de los asmáticos y no los sanos presentan
hiperreactividad al acetaldehido (por debajo de la línea discontinua).
La exploración inhalativa con acetaldehido se ha
mostrado tan repetible como la exploración con metacolina (16) para la
determinación de la sensibilidad bronquial (PC20) a este agente
(Figura 7), obteniéndose un coeficiente de repetibilidad de 1,4 concentraciones
dobles y un coeficiente de correlación intraclase de 0,64. Además, la
exploración con acetaldehido parece tan precisa como la prueba con metacolina
(Tabla 2) para diferenciar asmáticos de individuos sanos (17). Sin embargo, en
el asma, la presencia de hipersensibilidad a metacolina parece ser necesaria
pero no suficiente para que se produzca broncoespasmo tras la inhalación de
acetaldehido, sugiriendo que la respuesta a ambos agentes no refleja las mismas
alteraciones en la vía aérea (17).
Figura 7: Repetibilidad
de respuesta a acetaldehido en pacientes asmáticos. El coeficiente de
repetibilidad es de 1,4 concentraciones dobles (línea discontinua) y el
coeficiente de correlación intraclase de 0,64.
Se ha estudiado la respuesta a la provocación
bronquial con acetaldehido en la bronquitis crónica, una entidad que con frecuencia
presenta problemas de diagnóstico diferencial con el asma (18). A diferencia de
lo que se observa en el asma, el acetaldehido inhalado induce brococonstricción
sólo excepcionalmente en los pacientes con bronquitis crónica, mientras que la
metacolina produce broncoespasmo en una parte importante de los mismos (Figuras
8 y 9) . En este estudio se encontró una capacidad discriminativa del
acetaldehido muy superior a la metacolina para diferenciar estas dos entidades
que se detalla en la Tabla 3.
Figura 8: Respuesta a
metacolina en individuos con asma (n=62) y bronquitis crónica (n=59). Las
barras horizontales representan la mediana. Se aprecia que una importante
proporción de individuos con bronquitis crónica presenta sensibilidad a la
metacolina en rango asmático (por debajo de la línea discontinua).
Figura 9: Respuesta a
acetaldehido en individuos con asma (n=62) y bronquitis crónica (n=59). Las
barras horizontales representan la mediana. A diferencia de los asmáticos, los
pacientes con bronquitis crónica excepcionalmente presentan HRB a acetaldehido
(por debajo de la línea discontinua).
En resumen, aunque la prueba de provocación bronquial con acetaldehido
puede ayudar a diferenciar el asma de la bronquitis crónica, la experiencia
clínica con este agente broncoconstrictor es escasa y se precisan más estudios
para establecer su utilidad en clínica.
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