NASAL Y EXALADO EN LA RINITIS Y EL ASMA
Antonio Luis Valero Santiago, Alfonso Torrego Fernández,
César Picado Vallés
Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria
Hospital Clínic (Barcelona)
RESUMEN
Existen
evidencias suficientes para considerar que el control de la inflamación
condiciona en gran medida la evolución del asma y la rinitis. Existen
diferentes exploraciones que nos permiten valorar la inflamación. Disponemos de
técnicas “invasivas” como la biopsia y lavados mediante broncoscopia, la toma
de biopsias de la mucosa nasal, y métodos “no invasivos” como el esputo
inducido, el análisis de óxido nítrico y otros gases en el aire espirado y
nasal, y la cuantificación en muestras biológicas de los mediadores de la
inflamación. El óxido nítrito o monóxido de nitrógeno (NO) es un gas altamente
lipofílico que difunde de forma rápida a través de membranas biológicas a favor
de gradiente, lo que junto a su corta vida media le permite actuar como mediador
en diferentes sistemas intracelulares y de trasducción de señales En el aparato
respiratorio, el NO participa en el origen y mantenimiento de procesos
inflamatorios. El hecho de que sea inducida por lipopolisacáridos y diferentes
citocinas pro-inflamatorias (IL-1b, TNF-a, TNF-b, INFg), ha hecho considerar al NO
como un marcador de la inflamación. Las evidencias actuales hacen pensar que la
medición del NO exalado y nasal, puede ser un buen marcador de la inflamación
en la rinitis y el asma, no obstante nuevos estudios deberían aportar datos
sobre los factores que modifican sus valores, su relación cuantitativa con la
inflamación, su correlación con las manifestaciones clínicas, exploraciones
funcionales y otros parámetros de la inflamación.
FUNDAMENTOS
En
la actualidad se considera que la
alteración fundamental de las enfermedades como el asma, enfermedad obstructiva
crónica, fibrosis quística, rinitis, rinosinusitis, y poliposis entre otras, es
un proceso inflamatorio que condiciona la presencia de la enfermedad, su
evolución, su tratamiento. La evaluación precisa de la inflamación nos puede
permitir monitorizar la progresión de
la enfermedad, valorar la respuesta del tratamiento realizado y considerar la
actitud terapéutica a adoptar.
El
proceso inflamatorio y el remodelado de la vía aérea desempeñan un papel
fundamental en la patogenia del asma bronquial, existiendo evidencias
suficientes para considerar que el control de la inflamación condiciona en gran
medida la evolución de la enfermedad (1, 2). Esta necesidad de monitorizar la
inflamación ha condicionado la descripción de diferentes técnicas exploratorias
en este sentido. Disponemos de técnicas “invasivas”, que se basan en la
realización de broncoscopias con la toma de biopsias, cepillados y lavados
broncoalveolares, que son difíciles de realizar dada la agresividad de estas.
Se
han desarrollado nuevos métodos “no invasivos” clasificados en: técnicas de
medición de la inflamación a través del estudio del esputo inducido, a través
del análisis de gases en el aire espirado (óxido nítrico, monóxido de carbono,
pentanos), y la cuantificación en sangre y orina de mediadores de la
inflamación.
La
inflamación nasal se estudia mediante; a) citología nasal (biopsias,
cepillados) mediante microscopía, inmunohistoquímica, citometría de flujo y
PCR, pudiéndose estudiar los neutrófilos, eosinófilos, linfocitos y células
epiteliales; b) a través de la cuantificación de los mediadores de la
inflamación en biopsias y lavados nasales; c) la medición del óxido nítrico en
aire de la cavidad nasal.
El
óxido nítrito o monóxido de nitrógeno (NO) es un gas altamente lipofílico que
difunde de forma rápida a través de membranas biológicas a favor de gradiente,
lo que junto a su corta vida media le permite actuar como mediador en
diferentes sistemas intracelulares y de trasducción de señales (3,4).
Se
sintetiza a partir del aminoácido L-arginina por la acción de la óxido-nítrico sintasa (ONS) en diferentes
células. Existen tres isoformas de ONS, dos denominadas constitutivas y calcio dependientes que son
la endotelial y la neuronal (eONS o tipo I y nONS o tipo III), que sintetizan
NO en condiciones normales, y la inducible y calcio independiente (iONS o tipo
II) que no se expresa o lo hace de
forma muy débil en condiciones fisiológicas.
En
el aparato respiratorio, el NO modula el funcionamiento del músculo liso y los
vasos sanguíneos de la vía aérea, participa en el control de la motilidad
ciliar, posee acción antiinfecciosa, y participa en el origen y mantenimiento
de diferentes procesos inflamatorios (5,6). El hecho de que la iONS se
encuentre en diferentes células del tracto respiratorio (eosinófilos,
neutrófilos, macrófagos, fibroblastos, celulas endoteliales y epiteliales), y
sea inducida por endotoxinas y diferentes citocinas pro-inflamatorias (IL-1b, TNF- a, TNF-b, INFg), ha hecho considerar al NO
como un marcador de la inflamación en la vía respiratoria.
Las
mediciones del NO se realizan en el aire mediante analizadores de
quimioluminiscencia. También se puede determinar en muestras biológicas de
forma indirecta a través de la determinación de productos de degradación
(nitratos y nitritos), de la reacción con proteínas (peroxinitritos), y de la
cuantificación en la expresión de las isoformas de NOS (7-11).
ÓXIDO NÍTRICO EN EL ASMA BRONQUIAL
Introducción
El interés por la medición del óxido nítrico exalado se produce tras la publicación de Gustafsson y cols en 1991 (12), en la que describen la medición del NO en aire exalado en animales y sujetos sanos. Existen evidencias de que la elevación del NOex es producto de un aumento de la expresión de la iNOS, y que hay una estrecha relación entre el NOex y la inflamación de la vía aérea (13-15).
Las
metodologías empleadas a lo largo del tiempo han sido muy dispares, por lo que
se ha hecho difícil la comparación de resultados entre diferentes grupos de
trabajo. En 1997 la European Respiratory Society publica unas recomendaciones
sobre la medición del NOex, recomendaciones que son ampliadas en 1999 por la
American Thoracic Society (17,18). La medición de NOex se expresa en partes por
billón (ppb), que equivale a nanolitros
por litro (nl/L).
Se
ha demostrado la formación de NO en orofaringe, que se origina mediante un
proceso no enzimático, en el que los nitratos y nitritos se reducen y forman
NO. Este proceso también se produce en estomago, aunque no se piensa que pueda
contaminar la orofaringe, salvo en casos de regurgitación durante la
espiración. Se ha sugerido que ciertos alimentos ricos en nitratos/nitritos
como lechugas y espinacas pueden incrementar la producción el NO a través de la
saliva y alterar las mediciones del NOex (19-21). En las fosas nasales se
detectan grandes cantidades de NO, principalmente en los senos paranasales,
siendo muy elevados en comparación con los del árbol bronquial (22).
La
concentración ambiental de NO es muy variable, pudiendo oscilar entre 1 y 600
ppb. En muchos trabajos se ha debatido si el NO ambiental puede afectar la
medición del NOex, llegándose a propugnar la utilización de aire libre de NO
para inhalar antes de la maniobra de medición del NOex, aunque valores bajos de
contaminación no influyen en los valores de NOex (17).
Se
han utilizado tres maniobras para la medición del NOex: dos para la medición on-line: espiración lenta desde la
capacidad pulmonar total con un flujo constante contra resistencia, y
respiración lenta a volumen corriente durante un tiempo, y una para la medición
off-line: espiración profunda única
no controlada dentro de un reservorio.
La mas utilizada en la actualidad es la espiración lenta controlada.
Se
ha valorado la dependencia del NOex a las variaciones en el flujo espiratorio,
existiendo una cierta correlación inversa entre la meseta del NO y el flujo
espiratorio, por lo que se recomienda realizar las
mediciones a un flujo constante. Con el fin de evitar la contaminación del NOn
en la maniobra, esta se debe de realizar contra una resistencia de 5-20 cmH2O
para elevar el velo del paladar y aislar la cavidad.
La
medición on-line del NOex, se debe de
realizar a través de una maniobra de espiración lenta desde la capacidad
pulmonar total hasta el volumen residual total manteniendo un flujo constante
de 0.05L/s (±10%) y una presión oral
entre 5-20 cmH2O.
Estando sentado, sin oclusión nasal, y de forma preferente tras inhalación de
aire libre de NO (<5ppb). Tras la inspiración, se debe de realizar de forma
inmediata la espiración debido a que la apnea puede modificar el valor
obtenido. El tiempo de espiración debe de ser de 6-15 segundos, debiendo
obtener un plateau de 3 segundos de duración con una variabilidad inferior al
10%. Se deben repetir tres maniobras válidas con un período mínimo entre ellas
de 30 segundos y calcular la media de los valores.
Factores que influencian el NO exalado
La
edad no parece tener influencia en los valores del NOex en adultos ni en edades
pediátricas entre 6 y 17 años, no obstante Franklin y cols (23), en un estudio
realizado en niños entre 7 y 13 años encuentra aumentos del NOex al aumentar la
edad. Tampoco tienen influencia el peso, el índice corporal, la talla, el sexo,
el ciclo menstrual y el embarazo (18, 21, 24).
Se
ha especulado, aunque en algunos estudios no se ha demostrado, con la posibilidad de que alimentos ricos en
nitratos/nitritos como la lechuga o la espinaca pudieran aumentar los valores
de NOex (19,21). La ingesta de agua y
alcohol puede reducir de forma transitoria los valores, afectando el alcohol
sólo en pacientes asmáticos y no en población normal.
Se
ha demostrado que la medición de NOex de forma repetida no modifica los valores
obtenidos (21,25). El ritmo circadiano tampoco aunque se aconseja la
realización de las mediciones seriadas a la misma hora del día (26).
Se
ha constatado el descenso del NOex en asmáticos y sujetos normales al minuto de
la realización de una maniobra de espirometría forzada (25). El grado de
obstrucción bronquial también podría disminuir los resultados obtenidos, y
otros estudios han verificado un aumento tras la broncodilatación en pacientes
asmáticos (26).
Él
hábito tabáquico reduce los valores de NOex, mientras que fumar antes de la medición los aumenta
(27,28). Se ha demostrado un descenso del NOex tras el ejercicio (29,30), por
lo que no se recomienda la realización de ejercicios bruscos antes de la
medición.
La
atopia es un factor determinante en el aumento de los valores del NOex. Se han
encontrado valores mas elevados (23) en población sana, dependiendo de si las
pruebas cutáneas eran positivas o negativas, con una elevada significación
estadística (p>0.0001). En pacientes atópicos, aun asintomáticos, se han
encontrado valores superiores a los controles sanos (31), y también valores mas
elevados en asmáticos y riníticos atópicos que en no atópicos (32).
Procesos infecciosos de las vías respiratorias aumentan los niveles de NOex, tanto en sujetos normales como en asmáticos, por lo que se recomienda no realizar la medición de NOex en el caso de una infección respiratoria presente o reciente (33, 34).
La evidencia de que el NOex puede ser un marcador de inflamación en sujetos asmáticos, y que a través de su medición se pueda monitorizar el tratamiento antiinflamatorio, ha hecho que se estudie la relación entre diferentes fármacos y los valores de NOex. El tratamiento con corticoides orales o inhalados reduce los valores en pacientes asmáticos, mientras no lo modifica en sujetos normales. Esta reducción podría estar mediada por la inhibición directa de la iNOS, la inhibición de citocinas inflamatorias, o bien la inhibición del reclutamiento de células inflamatorias que expresan iNOS (16, 35).
Óxido nítrico exalado y asma
El NO juega un papel importante en el reclutamiento, migración e infiltración de eosinófilos y otras celulas en el árbol bronquial de los sujetos asmáticos. Se ha demostrado que el aumento del NOex esta relacionado con factores que incrementan la inflamación en el asma, como la exposición a alergenos y las infecciones respiratorias (13,14, 35).
Los esteroides orales o inhalados reducen los valores de NOex de forma dosis dependiente. Algunos estudios sugieren la correlación entre los valores del NOex y la intensidad de los síntomas, la hiperrespuesta bronquial, la atopia y otros marcadores de la inflamación (17, 18, 31, 37). Estos hechos han hecho plantear si la medición del NOex puede ser útil en el control de los enfermos asmáticos (16, 39).
Muchos autores han estudiado los valores de NOex en sujetos normales, tanto mediante el método on-line como off-line, publicándose cifras de normalidad con un rango muy variable, que se explican por las diferentes metodologías utilizadas (17, 18).
Los valores del NOex están en directa relación con la atopia (valores de IgE y positividad de las pruebas cutáneas), por lo que se ha llegado a definir la medición del NOex como “the airways skin-prick-test”(39), se ha descrito también que pacientes con asma atópica tienen valores mas elevados que en los no atópicos, lo que podría demostrar diferentes mecanismos de inflamación bronquial.
El
NOex aumenta en las exacerbaciones
asmáticas y al reducir las dosis de corticoides, es decir, sus valores varían
en relación con la sintomatología y tratamiento antiinflamatorio (14, 16, 27,
40). Es un marcador extremadamente sensible
y rápido para valorar el efecto de los corticoides en el asma bronquial,
se ha demostrado una reducción significativa
a las 6 horas de la nebulización única de corticoides y a los 2-3 días
del tratamiento con corticoides inhalados (41, 42), reducción que ha demostrado
ser dosis dependiente (43,44), por lo que el NOex puede servir para valorar la
evolución y la respuesta al tratamiento antinflamatorio (37-39, 45).
Se ha
valorado la correlación entre el NOex y,
resultados de la biopsia bronquial obtenida por broncoscopia, la función pulmonar, la hiperreactividad bronquial y la eosinófilia en esputo, aunque
con resultados dispares, en general se ha encontrado un cierto grado de
correlación entre cada una de estas técnicas, pero la magnitud de los cambios
no guardó una relación entre los diferentes parámetros estudiados (35, 46-52).
ÓXIDO NÍTRICO EN LA RINITIS
Introducción
Se
ha detectado una alta concentración de NO nasal con respecto al encontrado en
el exalado. Kimberly y cols, han demostrado que, valorando el NO en la cavidad nasal y en el resto de la vía
aérea, en el NOn se obtienen concentraciones siete veces superiores (53).
Estudios
realizados en sujetos sanos han indican que el NOn se origina en las celulas
epiteliales, fundamentalmente en la de los senos paranasales, desde donde a
través del ostium puede ser la mayor fuente de NO de las fosas nasales (54, 55). Otros estudios no confirmaron esta
hipótesis, y asignaron al epitelio de la cavidad nasal la mayor parte del NOn
(56), por lo que se puede decir que actualmente no se conoce con exactitud el
origen del NO detectado en la vía aérea nasal (57).
Algunos
estudios han sugerido el papel que las bacterias pudieran tener en la
generación de NO a nivel naso-sinusal, pero la persistencia de la producción
del NO tras la administración de
antibióticos y la presencia de NOn en
la cavidad nasal estéril de neonatos, han descartado esta hipótesis (5, 22).
El
aumento del NO en procesos infecciosos de la vía aérea superior y la detección
de concentraciones de NO por encima de los valores bacteriostáticos (100 ppb),
han sugerido que el NO actúa como agente defensivo antiinfeccioso (54). También
se le ha asignado un papel fundamental en la frecuencia del latido ciliar (58,
59).
El
NO procedente de la cavidad nasal puede llegar al árbol bronquial junto al aire inspirado, hecho que apoya la
hipótesis de que el NO nasal podría actual como mensajero “aerocrino” fisiológico en pulmón, donde concentraciones superiores
a 100 ppb disminuyen de forma significativa la resistencia vascular pulmonar y
aumentan la oxigenación arterial (60).
Metodología en la medición del óxido nítrico nasal
Se
han empleado diferentes técnicas para la medición del NOn. Actualmente la más
utilizada y validada es la que recoge una muestra de aire a través de un
orificio nasal, mientras el otro permanece libre, con una presión bucal
suficiente para obtener la elevación del velo del paladar y así poder aislar la
cavidad nasal. Para realizar la medición del NOn se precisa un flujo de aire
transnasal que recorriendo ambas fosas
nos permita obtener la muestra
de aire a valorar (61) La concentración de NOn es inversamente proporcional al
flujo transnasal, por lo que este debe de estar perfectamente estandarizado.
Estudios recientes han evidenciado que la producción de NO (VNO) es
relativamente constante en un rango de flujo transnasal de 1-5 L/minuto.
Para
ocluir el velo del paladar se han utilizado diferentes técnicas, y la mas
aconsejada, es la que se realiza espirando de forma lenta por la boca contra
una resistencia de al menos 10 cm de H2O. Mantener la boca cerrada con una presión oral que insufle las mejillas sería otro método
útil para conseguir la oclusión del velo del paladar (18, 62).
Un flujo transnasal de 3 L/minuto (50 ml/s) parece ser el adecuado en la medición del NOn, ya que es un flujo próximo al utilizado de forma fisiológica por la fosa nasal, crea un patrón de flujo turbulento que ventila adecuadamente la cavidad nasal, y que es capaz de registrar el nivel de meseta (plateau) necesario para realizar la medición del NO (63, 64).
Factores que influencian el NO nasal
La
cavidad nasal a través de su característica red vascular, puede variar el
volumen de su cavidad, hecho que podría alterar la producción y la absorción
del NO, pero estudios recientes señalan la independencia del valor del NOn con
respecto al volumen de la cavidad nasal (65). La hipoxia nasal, sobretodo con
una tensión de oxigeno por debajo del 10%, puede reducir la producción de NO
por falta de sustrato (O2) para su producción (66).
Si
consideramos a los senos paranasales como la mayor fuente de NOn, la alteración
anatómica en la comunicación de las cavidades sinusales con las fosas nasales
puede alterar los resultados de su medición. Las concentraciones elevadas de NO
ambiental pueden afectar el NOn, ya que pueden alterar el gradiente de difusión
desde el epitelio a la luz nasal (18).
Se
han realizado mediciones en sujetos sanos desde 0 a 70 años, sin encontrar
diferencias significativas, a excepción de los niños por debajo de 10-11 años,
en los que su valor va aumentando desde el nacimiento hasta alcanzar el de
adultos. No se ha documentado ningún cambio circadiano en el NOn, pero la
medición seriada debería realizarse a la misma hora. El sexo no parece tener
influencia, así como tampoco el ciclo menstrual o el embarazo. Se ha detectado
un descenso en sujetos fumadores.
La
medición se debe de realizar con el paciente sentado, aunque cambios postulares
(decúbito) no han demostrado variaciones significativas a pesar de ser capaces
de aumentar el volumen de la cavidad nasal (57,61). El ejercicio intenso
disminuye la producción (output), por lo que no se debe realizar ejercicio una
hora antes de la medición (67-69).
En
sujetos sanos no se ha observado ninguna variación tras la administración de
corticoides orales o tópicos y antibióticos (18,22), pero la administración de
corticoides durante 2 semanas si que disminuye su producción (output) en
sujetos normales (70). Los descongestionantes tópicos lo reducen posiblemente a
expensas de la falta de sustrato para su formación tras la disminución del
flujo vascular (71-73). Los anestésicos tópicos locales como la lidocaína y
tetracaína no modifican su producción (output) y concentración (74).
Óxido nítrico nasal y
rinitis
Se
ha demostrado que el NOn nasal está elevado en las rinitis (75), principalmente
en la rinitis alérgica, aunque otros autores no han detectado cambios con
respecto a la población normal (76). Estas discrepancias podrían ser
debidas a la oclusión del complejo
osteo-meatal en pacientes sintomáticos con un gran componente inflamatorio de
la mucosa nasal, que impediría la aportación del NO por parte de los senos
paranasales (77).
Kharitonov
y cols refieren disminuciones del NOn tras la administración de corticoides
tópicos nasales (75).
CONCLUSIONES
La medición del NO exalado y nasal, puede ser un buen marcador de la inflamación en la rinitis y el asma, no obstante nuevos estudios deberían aportar datos sobre los factores que modifican sus valores, su relación cuantitativa con la inflamación, su correlación con las manifestaciones clínicas, exploraciones funcionales y otros parámetros de la inflamación, datos que ayudaran a dilucidar su utilidad y aplicaciones. Utilidad que estará finalmente condicionada a sí realmente la valoración del NO nos permite obtener datos objetivos para determinar nuestra actitud terapéutica.
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