INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA CON EXTRACTO MODIFICADO DE Salsola Kali: EFICACIA Y SEGURIDAD.

Monzón S, Venturini M, Colás C, Lezaun A, Casanovas M*, Reichelt C, Lara S.

Hospital Clínico Universitario. Zaragoza.

*Departamento médico. C.B.F. Leti S.A.

 

Debido a que la inhalación de polen de Salsola kali es una causa frecuente de manifestaciones alérgicas en Zaragoza y que la eficacia de la inmunoterapia con este polen no está documentada en publicaciones o revistas especializadas consideramos importante llevar a cabo este proyecto de investigación cuyo protocolo describimos brevemente a continuación.

 

1. OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Los objetivos básicos del proyecto consisten en valorar la eficacia clínica del tratamiento con inmunoterapia con un extracto de polen de Salsola kali despigmentado, polimerizado y adsorbido en hidróxido de aluminio, mediante la comparación con un grupo placebo, en pacientes monosensibilizados a este polen con rinitis y/o asma alérgicos.

2.PACIENTES:

2.1.CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN:

·        Criterios de inclusión:

-Historia clínica muy sugestiva de rinitis y/o asma (1-2) debido a sensibilización frente al polen de Salsola kali.

-Edad comprendida entre los 18 años cumplidos y los 55 años cumplidos.

-Sintomatología concordante de rinitis y/o asma estacional en la época de polinización de las chenopodiáceas.

-Test cutáneos positivos a Salsola kali: la pápula que producirá el test cutáneo por medio de la técnica del prick-test debe ser igual o superior a 6 mm de diámetro.

-Deben ser capaces de cumplir el régimen de dosificación y de dar el consentimiento informado.

·        Criterios de exclusión:

-Pacientes sensibilizados a otros pólenes distintos de la familia de las Chenopodiáceas y/o hongos y/o ácaros.

-No podrán incluirse los pacientes que hayan recibido previamente inmunoterapia de otro tipo para tratamiento del asma alérgico en los últimos cuatro años. Tampoco podrán incluirse los pacientes en los que la inmunoterapia pueda ser objeto de contraindicación general absoluta (3-4).

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2.2 CRITERIOS DE RETIRADA:

Los pacientes podrán ser retirados del estudio en cualquier momento, si:

-El paciente decide retirarse del estudio

-El investigador decide retirar al paciente del estudio: por empeoramiento del estado del paciente, aparición de efectos adversos graves, enfemedad intercurrente, o mala colaboración del paciente.

3.MÉTODOS:

3.1-Recuento de pólenes. Utilizamos los datos cedidos por el Dr. Subiza. El contaje se realizó en la estación aerobiológica de Zaragoza siguiendo las recomendaciones de la Asociación Europea de Aerobiología (5). Se utilizó un colector Burkard situado en la zona centro de Zaragoza a 15 m altura y con un flujo de aspiración de 10 L/min.

3.2-Variable clínica principal de evaluación: sintomatología clínica.

Se realizaron escores detallados de los síntomas nasales, bronquiales y oculares. Se evaluaron desde mediados del mes de julio hasta finales del mes de septiembre (época polinica de Salsola kali). El rango de puntuación obtenido variaba desde el 0 hasta 54 puntos.

3.3-Parámetros clínicos secundarios:

 -Puntuación del consumo de medicación: La valoración del escore de consumo de medicación se realiza, con ligeras modificaciones, siguiendo la metodología empleada por Drebog et al (6). La medicación sintomática será prescrita gradualmente según criterio médico y el paciente la tomará según la intensidad de los síntomas.

-Escala visual del paciente:

Consiste en una línea horizontal de 100 mm, sin marcas o señales intermedias en la que en el extremo izquierdo hay la anotación “muy mal” y en el derecho “muy bien”. El paciente deberá señalar con una cruz en cada visita la evolución de su sintomatología clínica.

-Cuestionario de calidad de vida en rinitis desarrollado por Junniper et al (7).

-Cuestionario de calidad de vida en asma desarrollado por Junniper et al (8).

 El cuestionario refleja aspectos funcionales importantes de los pacientes

 asmáticos, incluye aspectos tanto emocionales como físicos. Es reproducible cuando el estado clínico es estable. Es sensible a los cambios importantes en el paciente, incluso cuando estos son pequeños. Es válido, realmente mide la calidad de vida en el asma.

-Pruebas cutáneas:

Se realizaron siguiendo todas las recomendaciones dadas por el Subcomité de pruebas cutáneas de la Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica. Cada pápula era rotulada en su contorno con un rotulador de punta fina y se transfería al apartado de registro de resultados por medio de una cinta adhesiva para su posterior evaluación.

El método de valoración utilizado para valorar los cambios en la sensibilidad cutánea en los pacientes pertenecientes a los dos grupos de estudio fue el método de ensayo de líneas paralelas. El análisis de los datos de las pruebas cutáneas tuvo un doble objetivo: por un lado, conocer la evolución, dentro de cada grupo, de la reactividad cutánea; por otro, detectar la existencia de diferencias en la respuesta cutánea entre los grupos, tanto antes de comenzar el tratamiento T0 como durante este T1 y T2.

-Prueba de provocación nasal:

Se realizó según el método propuesto por Osterballe modificado (9) y se siguieron las recomendaciones en cuanto a condiciones del local, situación del paciente y fármacos prohibidos indicadas por Wihl y Bousquet:

-La prueba se realizó siempre a la misma hora, entre las 13 y las 16 horas.

-En un local con una Tª en torno a 20-24º, con una humedad relativa del 20-40% y sin humos, olores fuertes ni ventiladores.

Primero nos asegurábamos de que el paciente no presentaba síntomas de rinitis ni hubiera tomado medicación que pudiera interferir en la prueba durante los días previos.

Se entrenaba al paciente en el uso del aparato de medición del Pico-flujo nasal inspiratorio (PFNI) hasta que se obtenían tres valores consecutivos mayores de 100 L/min y reproducibles (valores con menos del 5% de variabilidad), considerándose el mayor de los mismos como valor basal.

En primer lugar la provocación se realizaba con solución salina y si esta no producía síntomas ni una variación mayor del 10% en el PFNI, a continuación se administraban concentraciones progresivamente mayores del extracto, hasta obtener una respuesta positiva. Se consideraba dosis umbral de sensibilidad nasal aquella que producía una respuesta positiva.

Criterios de positividad:

Se considera la prueba positiva si se cumplían, al menos, uno de los siguientes criterios:

-5 estornudos ó más.

-Disminuición mayor o igual del 50% del PFNI.

 

-Pruebas “in vitro”:

·        IgE total

·        IgE especifica a polen de Salsola kali.

·        IgG específica, Ig G1 e IgG4 alergeno específicas a polen de Salsola kali.

 

Se realiza extracción de sangre al inicio, al alcanzar la dosis de mantenimiento y al finalizar el ensayo. Para obviar el factor de variación entre visitas y técnicos, las muestras de suero se congelarán a –20º. Cuando se hayan recogido todas, el Departamento de I+D de C.B.F. LETI (Madrid) prodederá a su análisis inmunológico. Estas determinaciones se realizarán el mismo día y serán realizadas por el mismo técnico.

 

4.DISEÑO DEL ESTUDIO:

Se diseñó un estudio con inmunoterapia frente a polen de S. kali prospectivo, randomizado con un grupo control.

A partir de junio-98 se comenzó con la selección de pacientes que cumplían criterios de inclusión y exclusión para participar en el estudio. Algunos de ellos fueron seleccionados en su primera visita a nuestro Servicio hasta noviembre-00 y otros se seleccionaron a través de una base de datos que disponemos en el Servicio y que nos permitió identificar un número de pacientes monosensibilizados a polen de chenopodiáceas que no seguían tratamiento con inmunoterapia (307 pacientes).

Los pacientes se distribuyeron mediante un listado de números aleatorios en:

-Un grupo activo, que sería tratado con IT subcutánea, con polen de Salsola kali (44 pacientes).

-Un grupo control, sin IT (22 pacientes).

La estrategia de seguimiento constó de tres tiempos:

-         T0: Tiempo en el que los pacientes realizaron la autoevaluación de la estación polínica de 1999 algunos y de 2000 casi todos ellos. Se realizaron las pruebas de provocación in vivo antes de iniciar la inmunoterapia. Además se obtuvo suero de los pacientes para estudios in vitro. El paciente y el médico realizaron la evaluación global de la estación polínica. Se repartieron a los pacientes las cartillas de síntomas y tratamiento, que deberían rellenar a partir de cuando comenzaran con síntomas. Las puntuaciones se contabilizaron a partir de agosto-99.

Corresponde al periodo de agosto-99 a septiembre-01. En diciembre-00 se comenzó con la administración de la IT.

-         T1: Tiempo en que los pacientes que estaban en IT alcanzaban la dosis de mantenimiento. Se obtenían nuevas muestras de suero, se repetían las pruebas in vivo y el paciente y el médico realizaron la evaluación de su estado.

Corresponde a enero-01.

-         T2: Tiempo en que ha pasado la estación polínica del 2001 y se alcanza el año de IT: diciembre-01. Los pacientes realizaron la autoevaluación global de la estación polínica y el médico evaluó el estado del paciente. Se recogieron síntomas y consumo de medicación durante la estación polínica y se obtuvo de nuevo suero de los pacientes y se repitieron las pruebas in vivo.

 

5.PAUTA DE INMUNOTERAPIA

El extracto se administró mediante una pauta rápida hasta alcanzar la dosis de mantenimiento y se continuó con una pauta convencional coestacional. Con la iniciación se alcanzaba la dosis de mantenimiento en 48 horas. Durante este el tiempo el paciente realizaba un total de dos visitas a días alternos. El intervalo de tiempo entre dosis en aquellos días con más de una inyección fue de 30 minutos.

-El extracto administrado al grupo activo fue un alergoide de polen de Salsola kali despigmentado y adsorbido en gel de hidróxido de aluminio. Es un extracto alergénico modificado (despigmentado y despolimerizado) de polen de Salsola kali en solución salina (0,9%) con fenol al 0,5% y adsorbido en hidróxido de Aluminio (3 gr/l) que se presenta en dos concentraciones para establecer una pauta de administración progresiva:

Vial n°1 que corresponde a una concentración máxima de alérgeno que tenía 100 HEPL/ml antes del proceso de despigmentación y polimerización.

Vial n°2 que corresponde a una concentración máxima de 1000 HEPL antes del proceso de despigmentación y despolimeración.

-El extracto administrado al grupo placebo está compuesto de gel de hidróxido de aluminio (3 gr/l) en solución salina (0,9%) con fenol al 0,5%. Se distribuye en viales 1 y 2 de la misma forma que el producto experimental.

No se utilizó premedicación durante la pauta de iniciación ni de mantenimiento.

Pauta utilizada:

VIAL n° 1 (día 1         VIAL n°2 (día 2)

                    0,25                                0,1

                    0,50                               0,25

                                                           0,5

 

Se repite la dosis máxima de 0,50 a los 15 días y al mes. No se redujo la dosis de mantenimiento durante la época de polinización.

 

6.REACCIONES ADVERSAS:

Otro de los aspectos al cual prestamos especial atención fue a los acontecimientos adversos observados o manifestados espontáneamente por el paciente.

La clasificación de las reacciones adversas se realizó siguiendo las indicaciones descritas por el Comité de Inmunoterapia de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica. Se registraron nódulos subcutáneos, reacciones locales inmediatas considerando como significativas las mayores de 5 cm de diámetro, las reacciones locales tardías de más de 10 cm y las reacciones sistémicas.

 

Bibliografía:

1.        Ewan P. Allergic Rhinitis. In Lachman PJ, Peters DK, Rosen FS, Walport MJ editores. Clinical Aspects of Immunology, Capítulo 55: 1049-1066. 5ª Edición, Blackwell Scientific Publications, Boston 1993.

2.        Busse Wand Reed Ch. Asma: definición y patogenia. En Middleton E. Jr., Reed C.E., Ellis E.F. Adkinson N.F. and Yunginger JW eds. Alergia Principios y Práctica. Salvat Editores S.A., Barcelona 1992. Pp 904-905.

3.        Manejo práctico de la inmunoterapia. En Comité de Inmunoterapia de la Sociedad Española de Alergia e Inmunología Clínica Ed. Normativa sobre Inmunoterapia en enfermedades alérgicas. SANED, Madrid 1990. Pp 25.

4.        Malilling HJ, Weeke B, Position Paper: Inmunoterapy. Allergy 1993, suppl 14, 48: 9-35.

5.        Jäger S. Recommendations for methodology for routinely performed monitoring of airborne pollen. Practical Workshop II: Collection and identification of pollens. In: “Syllabus” of Postgraduate courses and practical workshop (XVI ECACI 95, Madrid). Torrent (Valencia): Basomba A, Sastre J. 1995: 329-330.

6.        Drebog S, Agrell B, Foucard T Kjellman N-IM, Koivikko A, Nilsson S. A Double-Blind, multicenter Immunotherapy trial in Children using a Purified and Standardized Cladosporium herbarum Preparation.I. Clinical Results. Allergy 1986; 41: 131-140.

7.        Juniper EF, Guyatt GH, Andersson B, Ferrie PJ. Comparison of powder and aerosolized budesonide in perennial rhinitis: validation of rhinitis quality of life cuestionary. Ann Allergy 1993 ; 70: 225-230.

8.        Junniper EF, Guyatt GH, Epstein RS, Ferrie PJ, Jaeschke R, Hiller TK. Evaluation of impairment of health-related quality of life in asthma: development of a questionnaire for use in clinicals trials. Thorax 1992; 47:76-83.

9.        Osterballe O. Immunotherapy in hay fever with two major allergens 19,25 and patially purified extract of Timothy grass pollen. Allergy 1980; 35: 473-489.

10.     Manejo Práctico de la Inmunoterapia y Seguimiento de la Inmunoterapia. En Comité de Inmunoterapia de la Sociedad Española de Alergia e Inmunología Clínica Ed. Normativa sobre Inmunoterapia en Enfermedades Alérgicas. SANED, Madrid 1990.pp 33-34 y 46-50.