SEGURIDAD DE PAUTAS CLUSTER CON POLENES DE GRAMINEAS Y
OLIVO
Dr. Pedro Guarda Martínez
Unidad
de inmunoterapia
Servicio
de Inmunología y Alergia
H.
U. Virgen Macarena. Sevilla
- INTRODUCCION
La vacunación con alergenos,
es una modalidad de tratamiento de determinadas enfermedades alérgicas que
viene siendo empleada desde hace cerca de un siglo. Durante este periodo de
tiempo ha seguido numerosos abatares en su uso, tanto en su utilización
abusiva, como en un descrédito. Sin embargo hoy día, ha quedado establecida
claramente su eficacia, cuando se emplea en paciente seleccionados, con
extractos de calidad contrastada y a dosis adecuada[1].
La inmunoterapia se ha
venido llevando a cabo mediante la administración de dosis subcutáneas,
crecientes, del alergeno frente al que el paciente se encuentra sensibilizado.
En la fase de inducción administramos dosis semanales, hasta alcanzar la dosis
óptima, que suele corresponder en los preparados comerciales a 0.5-1 ml. del
vial de máxima concentración, que a su vez suele representar la administración
de entre 5–20 μg del alérgeno mayor1. Una vez alcanzada ésta,
se repite a intervalos mensuales, durante 3 a 5 años.
La dosis con la que
iniciamos la administración de la vacuna, sus incrementos de dosis, la
frecuencia de estos incrementos, se establecieron de forma empírica, y han
venido utilizándose desde entonces. No obstante en las dos últimas décadas
estamos viviendo una “revolución” en el campo de la inmunoterapia, con la
culminación de estandarización de numerosos alérgenos, vías y pautas
alternativas de administración, así como nuevas modalidades de inmunoterapia.
Todo ello pretende realizar una inmunoterapia basada en datos objetivos, y que
al mismo tiempo sea más segura y eficaz, tratando de que sea el alergólogo el
responsable de llevarla a cabo. Se establece individualmente la pauta para cada
tipo de extracto, alergeno y paciente, derivando una vez establecida ésta, su
administración a los profesionales de atención primaria, los cuales
tradicionalmente, en nuestro país, han sido los responsable de su
administración.
Con los esquemas
tradicionales (pauta convencional)
se alcanza la dosis óptima en 12-16 semanas, con el consiguiente consumo de
recursos del sistema sanitario y para el propio paciente. Por el contrario con
la pautas agrupadas (cluster) podemos alcanzar esta dosis en
un periodo de 2-6 sesiones, generalmente semanales y la administración de
varias dosis (2-4) en cada una de las sesiones. Las pautas rápidas (rush) y ultrarrápidas
(ultrarush) quedan habitualmente reservadas para casos de vacunación con
veneno de himenópteros, aunque hay descritas pautas rush para aeroalergenos. [2],
[3]
Junto al ahorro de recursos,
con la administración de pautas alternativas, administradas por el alergólogo,
conseguimos una mayor adhesión al tratamiento por parte del paciente, así como
“satisfacción” por los profesionales de atención primaria, al administrar una
dosis ya tolerada por el paciente. Pero no debemos olvidar, si lo anterior fuese
poco, que existen en la literatura datos que apoyan una rápida modificación de
determinados parámetros inmunológicos (IgE, IgG, ICAM-1, etc), así como
clínicos (provocaciones específicas e inespecíficas, test cutáneos, consumo de
medicación, etc.) con el empleo de este tipo de pautas, con lo que el beneficio
puede ser evidente en periodos más cortos.
- PAUTAS
AGRUPADAS CON POLENES
Los estudios iniciales
empleando este tipo de pautas se realizaron con extractos acuosos y comunicaban
una elevada tasa de efectos adversos, lo cual motivó que no fuesen numerosos
los ensayos realizados. Con el uso de extractos depot esta tasa es equivalente
a las comunicadas, y aceptadas para pautas convencionales de inmunoterapia, e
incluso en algunos casos menores.
Van Metre[4],
Norman[5]
y otros autores[6],[7] desde inicio de la década de los 80 comunicaron los
primeros trabajos de este tipo de pautas con pólenes, en concreto ambrosía, y
evidenciaban tasas elevadas de reacciones sistémicas (50-90%). Con respecto a estudios valorando pautas de gramíneas,
se evidencian tasas similares en diferentes estudios[8],
[9],
[10],
[11],[12]
. No obstante Moreno y col[13] comunica una tasa de 0.5 % reacciones sistémicas, en
158 pacientes, empleando una pauta agrupada con polen de gramíneas. En estos
estudios se aprecian índices de tolerancia variables, y curiosamente con aquel
en el que se lleva acabo una pauta más agresiva Moreno y col se aprecia una
mejor tolerancia.
En nuestro país, los pioneros en el uso de este tipo de
pautas fueron L. Fernández-Tavora , D. Muñoz Lejarazu, y con posterioridad C.
Vidal[14], C. Moreno13, 14, [15]
y P. Guardia14,[16],[17],
entre otros.
Así mismo se ha llevado a
cabo un estudio multicentrico, nacional, para evaluación de una pauta agrupada
con pólenes de gramíneas y/o de olivo, en pacientes con rinitis, con o sin asma
bronquial, en 497 pacientes, cuyos resultados se presentaron durante el
Congreso Nacional de la SEAIC[18],[19],
realizado con 14 grupos clínicos, empleando un extracto estandarizado, valorado
en unidades masa (Pangramin Depot UM), durante la primavera del 2001 y una
segunda fase en la primavera del 2002, promovido por la compañía ALK-Abello, de
la que junto a los Drs. C. Moreno y L. Fdez-Tavora, fui coordinador. Seguimos
la pauta analizada en la Tabla I (entre paréntesis la modificaciones llevadas a
cabo durante la segunda fase del estudio – primavera 2002-).
ESQUEMA DE
TRATAMIENTO
DíA VIAL DOSIS (ml)
1 2
0.1 / 0.2
7 2
0.4 / 0.4 (0.6)
14 3 0.1 / 0.2
(90´ de observación)
21 3 0.4 / 0.4
Mant.: 0.8 ml mensual ( 3 administraciones)
( Tabla I)
Siguiendo esta pauta se
administraron un total de 4710 dosis (3596 en fase de iniciación y las 1114
restantes en mantenimiento), presentándose un total de 96 reacciones adversas,
en 62 de los pacientes, de las que 43 fueron de tipo local y las 53 restantes
sistémicas. De las sistémicas 20 fueron de carácter inespecífico, 19 cutáneas
(urticaria con/sin angiodema), 10 asmas, 3 rinitis y 1 anafilaxia.
Analizando las reacciones
sistémicas, según el tipo de extracto, se aprecia un mayor índice de reacciones
si el olivo se encuentra presente, ya fuese en extracto al 100% o en mezcla con
gramíneas (19 casos y 24 respectivamente), frente a los 10 casos de gramíneas
100%. La mayoría de las reacciones sistémicas se presentaron al administrar
dosis del tercer vial, 42, frente a las 11 que ocurrieron con el vial 2. De estas 42 reacciones 9 lo fueron
inmediatas y las 33 restantes de tipo tardío, y de forma más habitual tras
administrar dosis del tercer cluster, es decir 0.4 y 0.4 ml, por lo que en el
segundo año (primavera 2002), decidimos incrementar la dosis acumulada del 2
cluster (0.4 + 0.6 ml, del vial 2) e
incrementar el periodo de observación de los pacientes 90 minutos, tras la
segunda dosis de esta sesión.
Las conclusiones a las que
llegamos fueron:
·
La seguridad de las pautas empleadas, con extractos depot, ha sido
óptima, con un perfil similar a los reseñados en el caso de pautas
convencionales.
·
El cambio efectuado en la pauta (primavera 02) parece haber mejorado el
perfil de tolerancia de la misma, tanto a nivel de reacciones sistémicas como
locales, manteniendo las ventajas de la pauta anterior.
·
Hay que tener en cuenta, que la dosis de
mantenimiento se mantuvo, salvo criterio de reducción (clínica o PF anormal)
- NUESTRA
EXPERIENCIA CON PAUTAS AGRUPADAS DE POLENES DE GRAMINEAS Y OLIVO.
En el Servicio de Inmunología y Alergia del H.U.V.
Macarena, existen una Unidad de inmunoterapia (UIT), que viene desarrolloando
la actividad de administración de extractos alérgenicos desde su creación, hace
35 años. Desde 1994 soy el responsable de dicha Unidad, que desde esa fecha
funciona de forma muy similar a la descrita por la Dra. Tabar, en su articulo[20].
El empleo de pautas no
convencionales se realizaban exclusivamente en determinados casos de pacientes
alérgicos a veneno de himenópteros, pero tras analizar diversos de los trabajos
anteriormente reseñados y fundamentalmente tras contacto con los Drs. Fdez.-
Tavora, Vidal y Moreno, en el Comité de IT de la SEAIC, me animé al uso de este
tipo de pautas, con aeroalergenos, inicialmente de forma ocasional y
“cuidadosa”, para progresivamente ser las que habitualmente empleamos en los
pacientes que inician la administración de la IT en nuestra unidad, que
obviamente no son todos en los que se indica este tratamiento. Así, a
continuación mostramos las distintas pautas empleadas desde 1996 hasta 2002.
Así durante el bienio
1996-97, llevamos acabo la PAUTA 3 x 3,
siendo la primera pauta agrupada que empleamos con
neumoalergenos. Esta pauta consta de
tres sesiones y tres dosis por sesión (ver Tabla II) a intervalos semanales y
de 30 minutos interdosis. Se administro a 79 pacientes con clínica de
polinosis, 24 gramíneas , 21 olivo y 34
con mezcla de gramíneas y olivo . Tras 3 sesiones se administraba la primera
dosis de mantenimiento a los 2 semanas y después mensualmente. Se
administraron un total de 798 dosis, de
las que 719 correspondían a iniciaciones y las 79 restantes al primer
mantenimiento. Se presentaron 11 reacciones adversas, de las que 1 fue
sistémica (tardía con descenso del PF 30% previo, en paciente con IT 100%
olivo). Las 10 restantes fueron R. Locales,
la mayoría de tipo tardío (7), y de ellas en 6 estaba presente el olivo.
De estas 10 R.L., 9 se produjeron en aquel brazo en el que habíamos
administrado dos dosis.
Tabla II
Tras
los primeros análisis de esta pauta, y tras comprobar que la mayoría de las RL
aparecían en el brazo en el que habíamos administrado dos dosis, modificamos
nuestra pauta, para pasar a 4 sesiones, con cadencia semanal, de dos dosis en
cada sesión. Esta Pauta 4x2, la
empleamos durante 1998-99 (Tabla III). Con esta pauta incluimos a 103 pacientes
con IT para gramíneas y/o olivo, de los que 28 lo eran de gramíneas., 27 de olivo y 48 con mezcla de gramíneas y olivo. A las 2 semanas, de
alcanzada la dosis máxima, se administraba la primera dosis de mantenimiento y
después mensualmente. Se administraron
un total de 927 dosis, de las que 828 correspondían a iniciaciones y las
103 restantes al primer mantenimiento. Se presentaron 9 R. Adversas, de las que
1 fue sistémica (tardía con un cuadro de urticaria generalizada, a los 90 min.
de administrar 0.2 ml vial 3, en
paciente con IT de gramineas y olivo). Las 8 restantes fueron R. Locales, 5 inmediatas (3-5 cm.) y 3 tardías.
Tabla III
Un paso más en nuestra
experiencia, y nuevamente tras conversaciones con el Dr. Fdez.-Tavora, de que
pequeñas dosis inducirían respuesta IgE y con ello reacciones, que no se
producirían si comenzamos con dosis más alta, nos decidimos por iniciar nuestra
pauta con el vial 2, en aquellas casas comerciales de 3 viales, o el vial 3 en
aquellas de 4 viales. Así
realizamos una pauta 3 x 2 (Tabla
IV), a intervalo semanal, con dos dosis en cada sesión, comenzando por el vial
2. Con esta pauta incluimos a 106 pacientes con IT para gramíneas y/o olivo, de
los que 36 lo eran de gramíneas., 31 de olivo, y 39 gramíneas y olivo. Al igual que
en las anteriores pautas, al alcanzar la dosis de mantenimiento aplicábamos el
primer mantenimiento a las dos semanas, y después mensualmente. Siguiendo esta
pauta, durante 1999 a 01, para los extractos que posteriormente analizaremos,
Se administraron un total de 748 dosis,
de las que 642 correspondían a iniciaciones y las 106 restantes al primer
mantenimiento. Se presentaron 6 R. Adversas, de las que no tuvimos ninguna sistémica, siendo todas de carácter
local, 2 inmediatas (3-5 cm.) y 4
tardías.
Tabla IV
Finalmente, la pauta que hoy día seguimos en nuestro servicio, para
todo tipo de alergeno, salvo consideraciones individuales, y creo que aquí nos
detendremos, es la pauta 2 x 2 (Tabla
V), comenzando la administración por el vial de máxima concentración, con dos
dosis en cada sesión. Esta pauta la hemos empleado en 69 pacientes con IT para
gramíneas y/o olivo, de los que 23 lo eran de
gramíneas, 19 de olivo, y 27
gramíneas y olivo. Al igual que en las anteriores pautas, al alcanzar la dosis
de mantenimiento aplicábamos el primer mantenimiento a las dos semanas, y
después mensualmente. Siguiendo esta pauta, desde enero del pasado año, Se
administraron un total de 350 dosis, de
las que 281 correspondían a iniciaciones y las 69 restantes al primer
mantenimiento.
Siguiendo este esquema hemos observado dos reacciones adversas, lo que
representa un 0.57% sobre el total de dosis administradas, una R.S (de tipo tardío con olivo 100%) y
una RL tardía (14 cm) en el mismo paciente.
Por lo tanto para nosotros es
una pauta fácil de llevar a cabo, que al ser administrada en el servicio de
alergia, nos va a permitir una mayor implicación del paciente en el
tratamiento, realizando actividades de formación y educación alergologica, no
solo sobre ITE, al paciente, amen de un considerable ahorro de tiempo y
recursos económicos, directos e indirectos.
Tabla V
Mención diferencial, por tratarse de un extracto modificado, hacemos
de pacientes sometidos a inmunoterapia con extracto modificado DEPIGOID. Para
este extracto comenzamos empleando una pauta de dos sesiones, con dos dosis en
cada sesión, iniciando por el vial 1. Así durante 2000/01 (Tabla VI) empleamos
esta pauta en 31 pacientes polínicos a gramíneas y/o olivo, 10 de ellos con
extracto de gramíneas, 5 olivo y los 16 restantes mezcla de gramíneas y olivo.
Siguiendo esta pauta se han administrado 155 dosis, 124 en fase de iniciación y
31 en el primer mantenimiento. Tuvimos
una sola R. adversa, de tipo local y tardío, en una enfermera de nuestro
hospital con IT 100% de olivo.
Desde enero del pasado año (Tabla VII), al igual que modificamos la
pauta con extractos convencionales, también modificamos nuestra pauta con
DEPIGOID, ensayando una pauta de una sesión, con dos dosis en ella. Esta pauta
la llevamos utilizando en un total de 39 pacientes polínicos a gramíneas y/o
olivo. 12 de ellos con extracto de gramíneas, 6 olivo y los 21 restantes mezcla
de gramíneas y olea. Siguiendo esta pauta se han administrado 117 dosis, 78 en
fase de iniciación y 39 en el primer mantenimiento. Con esta pauta hemos tenido
dos reacciones adversas, una local inmediata (6 cm, con extracto de gramíneas y
olivo) y otra sistémica tardía leve, con un descenso del 20% del valor previo
del PF a los 70 min. después de la ultima dosis (olivo 100%)
Tabla
VI
Tabla
VII
Los datos presentados han sido
realizados fundamentalmente con los extractos Pangramin Depot y E.H.R Leti,
seguidos, con mucha menor frecuencia por extractos Allergovac Depot y E. D.
IPI. Así como con Depigoid.
Con otras casas comerciales
tenemos menor experiencia, aunque hemos observado un número superior de
reacciones adversas, preferentemente de tipo local y grado intenso.
Así mismo os tengo que
comunicar, que si los pólenes que empleamos son malezas el índice de tolerancia
se reduce drásticamente, llegando en el caso de artemisia casi a un 75% de reacciones
adversas, generalmente sistémicas. En menor medida ocurre algo parecido con
otros pólenes de malezas.
Con todo ello, a mi juicio,
estas pautas, que no olvidemos debemos emplear los alergólogos, deben de
valorarse según las características del paciente (edad, clínica, etc.), el
alergeno a emplear y el tipo de extracto.
4.- CONCLUSIONES
- Los índices de
seguridad obtenidos son similares o incluso mejores a los comunicados
con las pautas convencionales
(administradas en atención primaria)
- Las pautas agrupadas,
con extractos de gramíneas y olivo de calidad, son SEGURAS.
- Representa un
considerable ahorro de recursos, tanto para el paciente como para el sistema de salud.
- Determinan una alta
adherencia al tratamiento por parte del paciente.
- El Alergólogo es el
responsable directo de su administración, remitiendo a AP, una vez
alcanzada la dosis óptima.
Como resumen podemos indicar que la vacunación con alergenos ha
experimentado una considerable mejora en lo referente a la estandarización y
caracterización de alergenos, que no ha sido pareja, hasta los últimos 5 años,
en lo referente a la consecución de pautas más cómodas, seguras y eficaces.
Numerosos estudios sobre pautas no convencionales de inmunoterapia se han
publicado, sin una clara conclusión sobre cual emplear, si se recomienda el uso
de premedicación, etc. Con todo ello, según Parmiani y cols.[21],
se requieren las siguientes condiciones para realizar adecuados estudios con
esquemas de administración agrupada de inmunoterapia:
- Valorar premedicación
antes de la primera dosis, especialmente en el caso de pacientes
asmáticos.
- Empleo de extractos
tipo depot.
- Uso de menos de 4
dosis por sesión
- Entre 4 y 6 sesiones
- Entre uno y dos
sesiones por semana.