VENTAJAS DE LA INMUNOTERAPIA AGRUPADA SOBRE LA CONVENCIONAL

S. Echechipía, A.I. Tabar, B. Gómez, M.T. Aldunate, J.M. Olaguibel, M.T. Lizaso, B.E. García.

Sección de Alergología, Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

RESUMEN

Comparamos la eficacia y la seguridad de una pauta agrupada de 6 semanas de duración de inmunoterapia (IT) subcutánea con extracto de Dermatophagoides pteronyssinus (Dp) con las de la pauta convencional en los pacientes diagnosticados consecutivamente a lo largo de un año de rinitis y/o asma bronquial alérgica por Dp. A 120 se les asignó de forma aleatoria la pauta agrupada y a 119 la convencional. La administración se realizó enmascarando la pauta, de forma doble ciego controlada con placebo. Se evaluaron: tolerancia, eficacia clínica (puntuación de gravedad clínica, registro de cartilla de síntomas, consumo de medicación y PEF, escala visual analógica y cuestionarios de calidad de vida), reactividad cutánea a Dp y se determinaron IgE, IgG total e IgG₄ específicas séricas frente a Dp en diferentes momentos del estudio.

La pauta agrupada produjo reacciones sistémicas, todas leves, en sólo un 0,15 % inyecciones de tratamiento activo, sin diferencias con respecto a la pauta convencional. La pauta agrupada indujo mejoría clínica, disminución de reactividad cutánea y cambios en los parámetros in vitro desde que se alcanzó la dosis de mantenimiento de la IT, 6 semanas antes que con la pauta convencional. Por tanto, la pauta agrupada es una alternativa segura a la pauta convencional, con un menor consumo de tiempo, y adelanta la aparición de la mejoría clínica y de los cambios inmunológicos que la IT induce.

INTRODUCCIóN

En los últimos años, se ha hecho patente la inquietud que tenemos los alergólogos por modificar aquellos aspectos de la IT que creemos son mejorables. Es evidente que la fase de incremento de dosis de la IT subcutánea cuando seguimos la pauta convencional, es decir, las 12-14 semanas requeridas hasta alcanzar la dosis considerada eficaz, es un período excesivamente largo y establecido de forma arbitraria. Por lo tanto, cualquier reducción en el tiempo de esta fase de inicio siempre y cuando no aumente la frecuencia de reacciones adversas supone un ahorro de tiempo y dinero, ya que disminuye el número de visitas del paciente, mejora la comodidad y probablemente la adherencia del paciente al tratamiento. Además, al menos teóricamente, podría adelantarse el beneficio clínico del tratamiento al alcanzarse la dosis eficaz en menos tiempo.

En nuestra Unidad de IT las RS cuando se administra una pauta convencional ocurren en un 0,37-0,4% inyecciones (1-2). En el año 94 se realizó un ensayo piloto administrando una pauta agrupada de 6 semanas de duración a pacientes con rinitis y/o asma leve por ácaros y, comparando la tolerancia con la de la pauta convencional, no se observaron diferencias (3).

OBJETIVO

Con estos datos previos de tolerancia de la pauta agrupada de 6 semanas, nos propusimos corroborar la excelente tolerancia de la pauta en una muestra suficiente y representativa de nuestra población alérgica a ácaros. Además, se diseñó el estudio con el objetivo de determinar si existían diferencias entre la pauta agrupada y la pauta convencional en cuanto a parámetros de eficacia.

MATERIAL Y MéTODOS

Para cumplir ambos objetivos, comparar la eficacia y la tolerancia de ambas pautas, agrupada y convencional, se enmascaró la pauta asignada de forma aleatoria a cada paciente de forma doble ciego, controlado con placebo, por lo que la preparación de cada dosis corrió a cargo del Servicio de Farmacia de nuestro hospital.

Así, seleccionamos de forma consecutiva a todos los pacientes que fueron diagnosticados a lo largo de un año de rinitis y/o asma bronquial por alergia a Dp que tuvieran indicación de IT. A todos se les propuso participar en el estudio y 239 dieron su consentimiento. El extracto administrado en ambas pautas fue Pangramin Depot UMÒ D.pteronyssinus.

Se hizo un registro de reacciones adversas según las recomendaciones de la Academia Europea (4), y como parámetros de eficacia se determinaron en diferentes momentos del estudio: la gravedad clínica mediante una escala de puntuación utilizada por nosotros en estudios previos (3,5), registro diario de síntomas, medicación y PEF en asmáticos durante periodos de 2 semanas en una cartilla estandarizada (6), línea visual analógica (4), pruebas cutáneas en prick por duplicado con 4 concentraciones de extracto glicerinado de Dp (PLA) (7), y determinaciones de IgE, IgG total e IgG4 específicas frente a Dp (CAP Pharmacia).

Los tiempos de estudio fueron:

Para todos los pacientes, T0 antes del inicio de la inmunoterapia y Tf al año de tratamiento, donde se realizaron la valoración clínica, pruebas cutáneas e inmunoglobulinas.

Para un subgrupo de pacientes aleatoriamente seleccionado, T1 correspondiente al momento en que se alcanzó la dosis máxima de IT en pauta agrupada a las 6 semanas y T1’ que fue el momento de administrar la dosis máxima en la pauta convencional a las 12 semanas. En estos tiempos se realizaron la valoración clínica y las pruebas cutáneas. Hubo un tiempo adicional en el prick a las 18 semanas y la IgE, IgG total e IgG4 específicas frente a Dp se determinaron cada 2 semanas hasta la semana 16.

RESULTADOS

De los 239 pacientes incluidos, el 60% eran varones, la media de edad era de 19 años y el 38% tenían edad menor de 15 años. El 61% estaban diagnosticados de rinitis y asma, el 26% de rinitis y el resto sólo de asma. A 120 se les asignó la pauta agrupada y a 119 la convencional en la fase de inicio del tratamiento. En esta fase hubo 8 abandonos por imposibilidad de acudir a recibir el tratamiento y una retirada por asma inestable que contraindicaba administrar las dosis de IT en el tiempo establecido, sin diferencias entre una u otra pauta.

Seguridad

Sólo se registraron 19 reacciones adversas, locales y sistémicas, de un total de 3544 (0,54%) inyecciones de tratamiento en un 6,28% pacientes. De estas 19 reacciones, 11 fueron locales, en su mayoría con la pauta convencional. Sólo hubo 2 RSI grado 2 con la pauta agrupada y 1 con la convencional. En cuanto a RST 1 en forma de asma con la pauta agrupada, y 2 rinitis, 1 urticaria y 1 SI con la convencional. Así, las reacciones sistémicas se produjeron en 2 de cada 1000 inyecciones, sin diferencias entre ambas pautas.

Eficacia clínica

Gravedad de la enfermedad

Antes del inicio del tratamiento, los pacientes de la pauta agrupada tenían una puntuación mayor de síntomas de asma, pero esta diferencia desapareció en T1, ya que la reducción de síntomas fue mayor con la pauta agrupada. Sin embargo, con la pauta convencional también se produjo una reducción significativa de los síntomas de asma en T1, lo que podría considerarse un efecto externo (placebo o Hawthorne) dada la baja dosis de IT que recibían en este momento. Malling (8) ha propuesto de forma arbitraria, basándose en los resultados de los estudios de eficacia de la IT con diseño doble ciego controlado con placebo, una graduación bastante conservadora de la eficacia. Según esta valoración, en T1 la reducción del 52% de los síntomas de asma con la pauta agrupada podría considerarse moderada, y nula con la pauta convencional. A partir de T1’ la evolución discurrió paralela en ambos grupos hasta el año de IT. Por lo tanto, la pauta agrupada consiguió reducir de forma moderada los síntomas de asma al alcanzarse la dosis de mantenimiento a la 6ª semana, mientras que con la pauta convencional esto no ocurrió hasta la 12ª semana. Del mismo modo sólo se observó una reducción significativa de la puntuación de medicación para el asma con la pauta agrupada desde T1, mientras que con la convencional esta reducción sólo se produjo al año de tratamiento.

Partiendo de una situación de igualdad en los síntomas y el consumo de medicación para la rinitis, se produjo una disminución significativa desde T1 en ambos grupos, algo superior en el de pauta agrupada (44% frente a 35% con la convencional), llegando a obtenerse diferencias entre ambos en T1’ en que la disminución fue más acusada con la pauta agrupada (del 57% frente al 38% con la convencional) y al año de nuevo se equipararon, con un 55% de reducción.

Cartillas de síntomas consumo de medicación y PEF

En cuanto al registro de síntomas de asma en la cartilla, hubo una reducción con la pauta agrupada en T1, que no alcanzó significación, pero que no ocurrió con la pauta convencional en que incluso aumentaron los síntomas, habiendo diferencia significativa en este momento entre los dos grupos. Posteriormente disminuyeron también los síntomas de asma en el grupo convencional y en ambos se observó una reducción significativa al año de tratamiento de aproximadamente el 50%.

En el registro de medicación para el asma no se apreció una disminución hasta el año de IT de aproximadamente el 50% en ambos grupos. La tendencia a mantener el tratamiento farmacológico de base de los pacientes en esta primera fase de la IT con el fin de que estuvieran clínicamente estables, hizo que las diferencias de puntuación en medicación en la fase de inicio se debieran casi exclusivamente a consumo de broncodilatadores de corta acción utilizados como medicación de rescate. Sin embargo, al año de IT, la mayoría de pacientes se encontraba ya sin necesidad de tratamiento continuado.

En cuanto a la variabilidad del PEF, sólo se observó una reducción significativa con la pauta agrupada desde T1’, y no con la convencional, si bien partíamos de una situación basal de una variabilidad muy pequeña, como corresponde a un asma clínicamente estable.

También en el registro de síntomas y medicación para la rinitis se observó una reducción del 43% desde T1 con la pauta agrupada y no con la convencional, de forma que en este momento hubo diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes. Posteriormente dicha disminución fue progresiva en ambos grupos, tanto en T1’ como al año de tratamiento en que la reducción fue del 40%.

Linea visual analógica

En la linea visual analógica sólo se observó mejoría significativa al año de tratamiento con la pauta agrupada y no con la convencional.

Pruebas cutáneas

Con la pauta agrupada disminuyó la reactividad cutánea al alergeno desde las 6 semanas de forma significativa, mientras que con la pauta convencional esto no se produjo hasta la semana 12. La evolución fue similar desde la semana 18 hasta el año de tratamiento.

Parámetros in vitro

En cuanto a la IgE, IgG total y sobre todo IgG₄ específicas frente a Dp se demostró un aumento significativo con la pauta agrupada desde la 6ª semana, que con la pauta convencional no apareció hasta la semana 12. Al año de tratamiento los resultados fueron similares. Al analizar la evolución de estos parámetros entre los 2 grupos de tratamiento, la diferencia estaba en este punto, entre la 6ª y 8ª semana de tratamiento, en que se había alcanzado ya la dosis de mantenimiento en la pauta agrupada.

CONCLUSION

Además de las ventajas de ahorro económico y de tiempo y de su mayor comodidad, las pautas agrupadas consiguen producir en menor tiempo que la pauta convencional las modificaciones descritas durante la IT tanto en la sensibilidad cutánea al alergeno como en los parámetros in vitro y, lo que es más importante, es que estas pautas agrupadas parecen adelantar con respecto a la pauta convencional el beneficio clínico del tratamiento.

BIBLIOGRAFíA

1. Tabar A.I., García B.E., Rodriguez A., Olaguibel J.M., Muro M.D., Quirce S. A prospective safety-monitoring study of immunotherapy with biologically standardized extracts. Allergy 1993; 48: 450-3.

2. Tabar A.I., Echechipía S., García B.E., Olaguibel J.M., Gómez B., Lasa E., Anda M., Rodriguez A., Martin S. Safety-monitoring of allergen-specific immunotherapy with standardized extracts. A prospective and predictive study in 7000 patients. Allergy 2001; 56 (suppl.68): 91. (resumen).

3. Tabar A.I., Muro M.D., García B.E., Alvarez M.J., Acero S., Rico P., Olaguibel J.M. Dermatophagoides pteronyssinus cluster immunotherapy. A controlled trial of safety and clinical efficacy. Invest Allergol Clin Immunol 1999; 9 (3): 155-64.

4. Immunotherapy SubCommittee E.A.A.C.I.Immunotherapy. Position Paper. Allergy 1993; 48 (suppl. 14): 1-45.

5. Olaguibel J.M., Tabar A.I., García Figueroa B.E., Cortés C. Immunotherapy with standardized extract of Dermatophagoides pteronyssinus in bronchial asthma: a dose-titration study. Allergy 1997; 52: 168-78.

6. Rico P., Vidal C., Carrillo T., Beristain A., Cuesta P. Evaluación de una cartilla de síntomas y medicación: consistencia interna y relación con la valoración clínica del médico y del paciente. Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1998; 13 (supl. 2): 280.

7. Martin S., Cuesta P., Rico P., Cortés C. A computer program based on parallel line assay for analysis of skin tests. Allergy 1997; 52: 97-100.

8. Malling H.J. Immunotherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy 1998; 53: 461-72.