Inmunoterapia sublingual: bases para su utilización

MODERADOR:
Dra. Ana I. Tabar.
Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

Alergia a frutas rosáceas. 
Características clínicas y alergenos implicados.
P. Berges Gimeno, E. González Mancebo, E. álvarez Cuesta. 
Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

1. INTRODUCCIÓN
El primer escalón en el tratamiento etiológico de los pacientes alérgicos a gato es evitar cualquier contacto con el animal. Sin embargo, esta medida terapéutica no consigue la evitación completa de los alérgenos de gato, porque dichos alérgenos tienen gran volatilidad y son ubicuos (1,2). La única alternativa terapéutica que puede modificar el curso natural de la enfermedad es la inmunoterapia con epitelio de gato. Diversos estudios han demostrado que la inmunoterapia subcutánea con epitelio de gato es eficaz. (3,4).
En los últimos 20 años, se ha extendido a la práctica clínica diaria el uso de una alternativa a la inmunoterapia subcutánea: la inmunoterapia sublingual (ITSL). Esta vía de administración se considera un tratamiento seguro y cómodo de manejar. Respecto a la eficacia de la ITSL, recientemente se han publicado varias revisiones que analizan todos los estudios publicados acerca de la misma. En el año 2002, Malling H-J (5) realizó un análisis crítico de 23 estudios doble ciego controlados con placebo de ITSL. Seis de los 23 estudios (26%) fueron categorizados como eficaces (reducción mayor del 30% del registro de síntomas y medicación), 8 estudios (35%) como posiblemente eficaces (reducción de más de un 30% del registro de síntomas o de las necesidades de medicación), y 9 (39%) como no eficaces (sin diferencias significativas entre el grupo placebo y activo repecto al registro de síntomas y medicación). Posteriormente, Wilson y col (6) publicaron un metanalisis en el que demuestran que la ITSL reduce los síntomas y las necesidades de medicación en la rinitis alérgica.
Además de los estudios de eficacia clínica, serían necesarios más estudios que aclarasen otros aspectos de la ITSL tales como: la dosis óptima, el mecanismo de acción, la eficacia a largo plazo, la prevención del desarrollo de nuevas sensibilidades, la prevención del desarrollo de asma en pacientes con rinitis alérgica y su papel en los pacientes alérgicos a epitelios de animales
Hasta la fecha, el único estudio a doble ciego comparado con placebo de ITSL de epitelio de gato publicado, fue el llevado acabo por Nelson y col (7) en 1993. 44 pacientes con rinoconjuntivitis alérgica por sensibilización a gato recibieron inmunoterapia durante 105 días. Para analizar la eficacia de la inmunoterapia utilizaron como variable principal la provocación natural con gato. Al final del estudio, no hubo diferencias significativas entre los grupos activo y placebo en la respuesta clínica desencadenada por la exposición a gato.
Teniendo en cuenta estos antecedentes, es decir, la necesidad de clarificar el papel de la inmunoterapia sublingual en pacientes alérgicos a gato, decidimos programar un estudio doble ciego comparado con placebo cuyos objetivos principales fueron evaluar la eficacia y la seguridad de un extracto alérgenico y estandarizado de epitelio de gato, administrado por vía sublingual, como tratamiento etiológico de pacientes con rinitis y/o asma alérgico por sensibilización a epitelio de gato.

2. MATERIAL Y METODOS
2.1. Pacientes
Se incluyeron un total de 33 pacientes con rinoconjuntivitis y/o asma por sensibilización a epitelio de gato. El diagnóstico se realizó mediante anamnesis compatible, prick positivo con extracto de epitelio de gato e IgE específica en suero (Pharmacia CAP System) positiva frente a epitelio de gato.
Todos los pacientes habían sido sometidos a un seguimiento durante 12 meses antes de ser incluidos en el estudio. En este periodo de tiempo se les recomendó evitar el contacto con gatos, pero ninguno pudo evitarlo.
Ninguno de los pacientes había recibido tratamiento con inmunoterapia en los últimos 4 años ni presentaba ninguna contraindicación para su uso.
Este ensayo clínico fue aprobado por el Comité de ética del Hospital Ramón y Cajal. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado para participar en el estudio.

2.2. Diseño del estudio
Se llevó a cabo un ensayo clínico con inmunoterapia con extracto de epitelio de gato a doble ciego, randomizado y controlado con placebo. Los 33 pacientes fueron aleatoriamente distribuidos en 2 grupos; un grupo de 17 pacientes, recibió tratamiento activo, y el otro grupo de 16 pacientes, recibió placebo.
La duración del estudio fue de 12 meses. La estrategia de seguimiento de los pacientes seleccionados se realizó en 5 tiempos.
En el tiempo 0 (T0), antes del inicio de la inmunoterapia, y en el tiempo 4 (T4), tras 12 meses de tratamiento, se realizaron las siguientes evaluaciones: el registro de síntomas clínicos, la cumplimentación de cuestionarios de calidad de vida (8,9), pruebas cutáneas, prueba de provocación conjuntival y la prueba de provocación natural con gato. En T0 se hizo la entrega del tratamiento y de las cartillas de seguimiento de síntomas y de tratamiento farmacológico.
Los tiempos T1, T2, T3 corresponden a los 3, 6, y 9 meses de tratamiento con inmunoterapia sublingual. Tanto en T1 como en T2 y T3 se realizó la evaluación de los síntomas y de las necesidades de tratamiento, y la cumplimentación de los cuestionarios de calidad de vida.
La seguridad de la inmunoterapia sublingual con extracto de epitelio de gato se monitorizó diariamente mediante el registro de las reacciones tanto locales como sistémicas según los criterios de la EAACI (10)

2.3. Prueba de provocación natural específica con gato
La pruebas de exposición natural con gato se realizaron en una habitación cerrada de unos 21 m3, dónde estuvo viviendo 1 gata durante 12 meses. A lo largo del estudio, se monitorizaron los niveles de Fel d 1 con un colector Air sentinel a 9 m3/h. La concentración de Fel d 1 se analizó con anticuerpos monoclonales. El nivel medio de exposición fue de 7.37 ng de Fel d 1 / m3.
La provocación natural con la gata se realizó antes de iniciar el tratamiento con inmunoterapia y después de los 12 meses de tratamiento. Aquellos fármacos que pudiesen alterar la respuesta de la provocación fueron suspendidos con la suficiente antelación. Antes de iniciar la exposición, así como a los 5, 10, 15, 30, 60 y 90 minutos los pacientes registraron sus síntomas oculares, nasales y bronquiales en sus cartillas y registraron el Flujo Espiratorio Máximo (FEM). Además, evaluaron la intensidad de dichos síntomas con la siguiente escala: 0, ningún síntoma; 1, intensidad leve; 2, intensidad moderada; y 3, intensidad severa. 
Los valores del Volumen Espiratorio Máximo (VEMS) se monitorizaron antes de entrar a la habitación y a los 90 minutos de la exposición a gato. Si los pacientes presentaban valores del VEMS menores del 70% del valor predictivo, no eran sometidos a la provocación natural específica. Si durante la exposición, los pacientes presentaban síntomas severos, abandonaban inmediatamente la habitación, se les monitorizaba el VEMS, posteriormente se les administraba tratamiento, si lo precisaban, y permanecían en observación hasta que dichos síntomas cedían.

2.4. Pauta de administración de la inmunoterapia
El grupo activo recibió tratamiento con un extracto acuoso, estandarizado (unidades HEPL), semi-purificado de epitelio de gato preparado con solución salina (0.9% de Na Cl, 0.4% de fenol, 50% de glicerol) (C.B.F. LETI S.A). Y el grupo placebo recibió una solución acuosa salina (0.9% de NaCl, 0.4% de fenol, 50% de glicerol).
Los pacientes tomaban a diario el tratamiento. Todos ellos fueron instruidos para que dejasen las gotas que tomaban debajo de la lengua durante 2 minutos y posteriormente tragasen lo que no se habían absorbido.
La inmunoterapia sublingual de epitelio de gato se administró en 2 fases: una primera fase de dosis crecientes que duró 36 días y una segunda fase de mantenimiento que duró 329 días. La dosis de mantenimiento fue de 2 gotas del vial de máxima concentración (equivalente 5 HEP/ml; 0.51 (/ml de Fel d 1). La dosis total acumulada fue de 17.14 ( de Fel d 1(168 HEP).

2.5. Análisis estadístico
Los valores del área bajo la curva (AUC) de la puntuación de síntomas y de los valores de VEMS de cada grupo registrados en los dos test de provocación natural con gato fueron comparados mediante el test de Wilcoxon. Para comparar estos valores entre los 2 grupos se utilizó el test de Mann-Whitney U.

3. RESULTADOS
3.1. Eficacia
Para valorar la eficacia de la inmunoterapia sublingual de epitelio de gato, solo disponemos, en este momento, de los resultados de la provocación natural especifica con gato, ya que los resultados del resto de las variables todavía se están tabulando y analizando.
Si analizamos estadísticamente la evolución de los síntomas registrados por el grupo placebo y el grupo activo durante la provocación natural específica con gato, se puede apreciar que al inicio del estudio no hubo diferencias significativas ( p > 0.05). Sin embargo, en la exposición a gato realizada tras 12 meses de tratamiento, hubo diferencias significativas (p < 0.05), se evidenció una mejoría por parte del grupo activo.
Respecto a los valores del FEM registrados durante las provocaciones, al inicio del estudio, no existían diferencias entre el grupo placebo y el activo (p >0.05). A los 12 meses de tratamiento, sí se evidenció una mejoría significativa del FEM por el grupo activo (p < 0.05) durante la provocación.
Al analizar estadísticamente, la respuesta del grupo placebo durante las 2 provocaciones naturales con gato realizadas al principio y al final del estudio, evidenciamos que no existían diferencias estadísticamente significativas en el registro de síntomas (p > 0.05) ni en los valores del FEM (p >0.05).
Sin embargo, el grupo activo presentaba diferencias estadísticamente significativas (p < 0.05) tanto en el registro de síntomas como en los valores del FEM si comparamos los datos obtenidos durante la exposición a gato inicial y final

3.2. Seguridad
A lo largo de los 12 meses de tratamiento, no se registraron reacciones adversas locales ni sistémicas relacionadas con la administración de inmunoterapia sublingual de epitelio de gato.

4. CONCLUSIONES
Con los datos obtenidos, podemos concluir que la inmunoterapia sublingual de epitelio de gato es segura y parece efectiva, ya que proporciona a los pacientes alérgicos a gato una protección adecuada frente a la exposición a gato.
Cuando dispongamos de los resultados del análisis del resto de las variables de eficacia del estudio, presentaremos las conclusiones definitivas. 

5. BIBLIOGRAFIA
1. Donellas De Andrade A, Charpin D, Bjrnbaum J y col. Clinical aspects of allergic disease. Indoor allergen levels in day nurserys. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 1158-1163
2. Wood R.A., Egleston P.A, Lind P, y col. Antigenic Analysis of Household Dust Samples. Am. Rev. Resp. Dis. 1988; 137:358-363
3. Van Metre TE, Marsh DG, Adkinson NF, et al. Immunotherapy for cat asthma. J Allergy Clin Immunol 1988;82:1055-68
4. Alvarez-Cuesta E, Cuesta-Herranz J, Puyana-Ruiz J y col: Monoclonal antibody-standardized cat extract immunotherapy: risk-benefit effects from a double-bind placebo study. J Allergy Clin Immunol 1994;93:556-66.
5. Malling H-J. Is sublingual immunotherapy clinically effective?. Current Opinion in Allergy Clin Immunol 2002; 2: 523-531
6. Wilson DR, Torres Lima M, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis (Cochrane Review) In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford:Update Software
7. Nelson SN, Oppenheimer J, Vastia GA y col. A double-blind, placebo-controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized cat extrac. J Allergy Clin Immunol 1993;92:229-36
8. Juniper EF, Thompson AK, Ferrie PJ, Roberts JN. Validation of the standardized version of the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire. J Allergy Clin Immunol 1999;104 (2 Pt 1):364-9
9. Juniper EF y col. Evaluation of impairment of health-related quality of life in asthma: development of a questionnaire for use in clinical trials. Thorax 1992;47:76-83.
10. Malling H-J, Weeke B. EAACI position paper: immunotherapy. Allergy 1993;48 (Suppl 14):7-35.