Inmunoterapia sublingual: bases para su utilización

MODERADOR:
Dra. Ana I. Tabar.
Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

Mecanismos y perspectivas futuras de la IT sublingual
María Luisa Sanz.
Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.

Los mecanismos inmunológicos que subyacen al efecto beneficioso clínicamente comprobado de la inmunoterapia sublingual no son bien conocidos. El fundamento de esta terapia se basa en la especial organización del sistema inmune común de mucosas, del que forman parte entre otros, el tejido linfoide asociado a nariz y faringe, el asociado a bronquios y el asociado a intestino.
Los patrones de respuesta de dicho sistema inmune mucoso son la respuesta inmune local (con producción de IgA secretora y activación de células T) o bien la tolerancia, que es la respuesta normal frente a antígenos proteicos solubles. Dicha tolerancia se ejerce por mecanismos de supresión activa, delección clonal y anergia clonal. La dirección hacia un tipo u otro de respuesta está controlado por la acción de las células dendríticas. Estas células juegan un papel importante en la génesis de una respuesta inmune como células presentadoras de antígeno.
En una respuesta alérgica, el reclutamiento de células T CD4+ TH2 es vital y la activación de ésta célula provoca, entre otros efectos, la liberación de citoquinas responsables de diferentes efectos clínicos tales como la producción de IgE, la hipersecrección de moco, el reclutamiento de células efectoras tales como basófilos y eosinófilos, y la diferenciación de mastocitos.
Se ha podido comprobar cómo la administración de dosis crecientes de alergeno, como ocurre en el curso de la inmunoterapia, provoca los siguientes efectos inmunológicos: 1) disminución en la producción de citoquinas TH2 (IL4, IL5) con una disminución en la producción de IgE, disminución de la diferenciación de eosinófilos y en la activación de basófilos y mastocitos, con la consecuente disminución de la respuesta de hipersensibilidad inmediata. 2) incremento en la producción de citoquinas Th1 (IFN?, IL12) y producción de IgG. 3) Incremento de células T reguladoras con producción de IL10 y TGF?, citoquinas que controlan la respuesta inflamatoria y en consecuencia se produce una hiporrespuesta antígeno-específica. Entre los cambios observados tras la inmunoterapia sublingual, se observa que las células dendríticas de mucosa oral producen IL12 y activan la respuesta Th1.

El contacto del Ag con la mucosa oral es crítico y se sabe que no es absorbido en la boca con lo que la hipótesis más probable es que dicho Ag se procese en el tejido linfoide de la mucosa oral que está formado por el anillo de Waldeyer que incluye las adenoides, las amígdalas faríngeas, las palatinas y la amígdala lingual. Parece muy posible que en este lugar se produzcan la presentación del Ag y la consecuente activación inmunológica o bien la tolerancia.
El sistema inmune oral esta formado por un linfoepitelio, el cual tiene 3 componentes : celulas epiteliales, células no epiteliales y vasculatura intraepitelial. El engranje de las celulas epiteliales simula un esponja con intersticios en los que se alojan las celulas linfoides, de tal forma que se produce de una simbiosis linfoepitelial muy efectiva.
Las células no epiteliales son células T, células B productoras de IgA, IgG, IgM, células dendriticas y cels Langerhans . Estas células están expuestas al contacto con partículas aerovagantes y a alergenos alimentarios. Concretamente las células dendríticas son las responsables de la vigilancia inmunológica y de los fenómenos de tolerancia.
Las células dendríticas participan en la iniciación de la respuesta inmune.
Los péptidos son presentados eficientemente por las células dendríticas a la célula T, aún en cantidades muy pequeñas. Las células T específicas para esos Ag son pocas (1/100.000 o menos) y el estímulo se hace a través del TCR que tiene una muy baja afinidad. Las células infectadas o tumorales no suelen tener moléculas coestimuladoras que den lugar a una respuesta inmune adecuada. En cualquier caso las células dendríticas son capaces de resolver todos estos problemas y comportarse como excelentes presentadoras de Ag
Las células dendríticas se localizan en la mayoría de los tejidos, capturan y procesan el Ag y expresan gran cantidad de moléculas del SMH. Son capaces de activar la propia expresión de moléculas co-estimuladoras y migran a los ganglios linfáticos y bazo donde activan la respuesta T. Así se comportan como centinelas móviles del sistema inmune.
La mayoría de las células dendríticas están en estado inmaduro, incapaces de estimular a las células T. No poseen señales accesorias para la activación T, pero están muy bien equipadas para capturar el Ag y estos provocan su maduración.
Estas células dendríticas inmaduras (CDi) muestrean constantemente el ambiente mediante la captación de antígenos y están cargadas con receptores de modelo molecular asociados a patógenos (PAMP): TLR y Lectinas . Tras reconocer la "señal de peligro", las CDi migran hacia las zonas de los nódulos linfáticos ricas en células T. Cuando alcanzan los nódulos linfáticos, las células dendríticas han perdido su capacidad de captación de antígeno, tienen una expresión aumentada de moléculas co-estimulantes y producen citoquinas polarizantes de células T. Estas células dendríticas maduras interactúan con las células T y las instruyen para que inicien las respuestas inmunes.
Entre los receptores que expresa la célula dendrítica y que median la endocitosis adsortiva, se encuentran los receptores tipo lectina C, el DEC-205 ( receptor para endocitosis), receptores Fc? y Fc?
Se ha podido comprobar que la activación de las CDi con Ag soluble vía DEC-205 da lugar a Tolerancia , tanto sobre células CD4+ como CD8+, como sobre células memoria.

Las células dendríticas inmaduras o maduras en presencia de IL10 son capaces de activar la diferenciación de células T reguladoras.
Existen al menos cuatro tipos de células T reguladoras que juegan un papel importante en alergia y asma: las células Th3, Tr y CD4+CD25+ que inhiben a las células T efectoras y las células NKT que facilitan su desarrollo y diferenciación.

Las cels. CD4+ activadas en presencia de IL10 o por células dendríticas activadas con IL10 son sometidas a dos estadíos de diferenciación: 1)-Se convierten en no respondedoras o anérgicas (no proliferación, no formación de citoquinas). 2)-Segundo estadío de diferenciación: tras repetida exposición al Ag in vivo o tras forzada estimulación in vitro recuperan cierta capacidad de proliferación y producen IL10 y TGF?. Aunque permanecen incapaces de producir IL2 e IL4. Estas células plenamente diferenciadas corresponden a las cels. Tr1 que son más potentes supresoras que las células T anérgicas. Estas células regulan la respuesta inmune, suprimen las CPA y cels T, y vía producción de IL10 y promueven la diferenciación de células T naive CD4+ a células Tr1. Son potentes supresores de células presentadoras de Ag, de células Th1 y Th2 y de células B . Su efecto está limitado a zona.

La base de la posible estrategia para inducir tolerancia se encuentra en la activación de CD inmaduras a través del DEC-205 unido al Ag por inducción de T reguladoras CD4+CD25+.

La IL10 que se produce por las células reguladoras es capaz de controlar la respuesta inmune, prevenir la expresión de una inflamación excesiva que puede ser peligrosa . La IL10 realiza su acción a través de varias células, puede inhibir la producción de potentes citoquinas y quimioquinas inflamatorias y facilita la expresión de sus antagonistas. Así mismo regula a la baja la expresión de moléculas coestimuladoras CD80, CD86, Ag clase II del SMH y hace que las APC no presenten el Ag a las células T

Se ha comprobado que la IL10 frena la síntesis de IgE total y específica frente a venenos in vitro, por efecto de la inmunoterapia y que aumenta la síntesis de IgG4. Por otra parte el TGF? coopera con la IL10 en su acción antinflamatoria . Además la IL10 activa producción de IFN? y viceversa.

En resumen, aunque los efectos inmunológicos de la inmunoterapia sublingual no son bien conocidos, parece que juegan un papel importante el sistema inmune mucoso oral, las células dendríticas en la orientación de un tipo de respuesta inmune (tolerancia), las células T reguladoras y algunas citoquinas como la IL10, IFN?.

Perspectivas futuras de la IT
-Diseño molecular de los alergenos: Obtención de isoformas de Ag con capacidad reducida de unir IgE producidos bien mediante sustitución o mediante delección de algunos aminoácidos.
-La obtención de Ag recombinantes resuelve el problema de la estandarización y asegura la igualdad lote a lote del antígeno.
-Administración de epítopes péptidos-célula T, péptidos inductores de anergia T o tolerancia, que por su corto tamaño son incapaces de unirse a dos receptores de IgE y puentearlos.
-Mezclas de péptidos derivados de alergenos selecionados en base a su capacidad para unirse a moléculas clase II del SMH y que son reconocidos por células T
-Vacunas ADN: administración de motivos CpG inductores de fuerte respuesta Th1 solos o combinados con Ag
Estrategias que bloqueen la y IgE o su síntesis para interrumpir la cascada Th2. Tratamiento con Ac anti IgE humanizados (rhuMAB-E25, Omalizumab).
Otras estrategias de potencial interés implican la acción sobre moléculas diana:
- Inhibición de la IL4. Tratamiento con receptor soluble de la IL4.
-Acción sobre factores de transcripción nuclear: STAT-6, c-maf. 
-Administración de agentes que interfieren con la función del receptor de alta afinidad para la IgE (IgE?RI).
- Administración de Ac monoclonales anti IL5
-La reducción del número de eosinófilos mediante la inhibición de la integrina ?4?5 ó VLA-4, o del receptor CCR3 (receptor para eosinófilos que une eotaxina y otras quimioquinas CC que atraen eosinófilos).