PRIMERA PONENCIA:
Nuevos esteroides inhalados en asma

MODERADOR:
Dr. Antonio Peláez.
Hospital Clínico. Valencia.

PLANTEAMIENTO ÓPTIMO DE USO DE ESTEROIDES INHALADOS EN ASMA

Dr. Antonio NIETO, Dr. ángel MAZóN, Dr. Rafael PAMIES, Dr. Luis CABALLERO 
Unidad de Alergia Infantil. Hospital La Fe. VALENCIA.

Desde hace unos años viene haciéndose especial énfasis en el carácter inflamatorio del Asma, y en la ineludible necesidad de considerar el tratamiento antiinflamatorio como la piedra angular del abordaje terapéutico de esta enfermedad (1). De igual manera, existe un consenso generalizado respecto a que los corticoides constituyen el tratamiento antiinflamatorio más potente, y que desde el advenimiento de los Corticoides Inhalados, la enorme mejoría del cociente beneficio/riesgo ha permitido la generalización de su uso (1).
Sin embargo, con cierta frecuencia, la consideración de los Corticoides como los antiinflamatorios más potentes se adopta de forma maximalista y excluyente, olvidando que el tratamiento integral del asma debe/puede incluir otras formas de tratamiento, cuyo potencial antiinflamatorio resulta también destacable. En efecto, son muy numerosos los estudios que demuestran la eficacia antiinflamatoria de otras formas de tratamiento tales como las medidas de Control ambiental (2, 3), la Inmunoterapia (4), los Antagonistas de leucotrienos (5, 6), etc.
Por otra parte, aun siendo cierto que los Corticoides son los antiinflamatorios más potentes, Potencia y Eficacia son dos conceptos diferentes, cuyo valor no necesariamente cambia de forma paralela. Así, en una reciente revisión al respecto, se establece que mientras que diferencias de potencia pueden ser resueltas administrando dosis equipotentes, ello no es posible cuando existen auténticas diferencias de eficacia. Por ello, y puesto que todos los Corticoides Inhalados disponibles en la actualidad son agonistas totales del receptor glucocorticoideo, las modificaciones realizadas en la estructura química producen únicamente diferencias de potencia, no de eficacia(7).
Al mismo tiempo, los incrementos de potencia no son selectivos, por lo que una mayor potencia aumenta de forma simultánea e indiscriminada los efectos Transactivador y Transrepresor, produciendo por consiguiente un incremento de todos su efectos clínicos, deseados y no deseados (8, 9).
Pero además, el hecho de que estos fármacos constituyan el tratamiento más potente, no significa tampoco que su perfil de idoneidad sea insuperable, y que no existan cuestiones que deban ser mejoradas. Así por ejemplo:
1. Una proporción de pacientes cercana al 5% son resistentes o escasamente respondedores al tratamiento corticoideo (10), y esta resistencia total o parcial se asocia frecuentemente con un aumento de la expresión de Receptor Glucocorticoideo ß en células bronquiales (11).
2. Los Corticoides no controlan totalmente el espectro de sustancias liberadas en el curso de la inflamación asmática. Así, no son capaces de inhibir de forma directa la expresión de mediadores muy importantes en el proceso inflamatorio, como los Leucotrienos (12-14). Un reciente estudio sugiere que, a altas dosis, los Corticoides podrían reducir la liberación de Leucotrienos posiblemente a través de un mecanismo indirecto como consecuencia de la disminución de otras citoquinas y quimioquinas (15).
3. Las tasas de cumplimiento de la Corticoterapia Inhalada disminuyen rápidamente y a medio plazo se sitúan sistemáticamente en cifras inferiores al 50%, lo que penaliza notablemente la eficacia en vida real de esta forma de tratamiento (16-19).
4. Con frecuencia, los diferentes dispositivos para inhalación no llegan a zonas claves (20), la cantidad de medicación alcanza las vías aéreas en forma errática, y la cuantía del depósito pulmonar depende sobremanera del dispositivo utilizado (21-26). Los nuevos propelentes y sistemas de inhalación han mejorado este problema (20).
5. El excelente cociente Beneficio/Riesgo de los Corticoides Inhalados no significa que estén exentos de la posibilidad de desarrollar efectos adversos. En efecto, son muy numerosas las publicaciones existentes al respecto, incluyendo algunas muy recientes que continúan documentando efectos sobre la función adrenal (22, 23, 27-29), el crecimiento (29-33), el metabolismo óseo (34, 35), la densidad ósea (36, 37), el aumento del riesgo de fracturas (38), el aumento del riesgo de alteraciones oculares (39-41), y otros efectos menos conocidos como la Candidiasis esofágica (42). Una revisión sistemática publicada recientemente resume adecuadamente este asunto (43). No obstante, en los últimos años, especialmente en el ámbito pediátrico, ha existido un vivo debate acerca del potencial efecto enlentecedor del crecimiento de los Corticoides Inhalados, y acerca de su significación clínica real. Así, estudios aleatorizados bien controlados de hasta un año de duración evidencian que los niños tratados con Corticoides crecen menos que los pacientes del grupo control, y un meta-análisis publicado en 2000 así lo documenta (33). Pero, al mismo tiempo, estudios transversales y longitudinales no controlados no encuentran que éste tratamiento tenga algún impacto relevante sobre la talla adulta final (44-46). A este respecto el más significativo es un estudio publicado recientemente, en el que se sigue hasta la edad adulta a niños que supuestamente habían estado recibiendo corticoides inhalados por un período de tiempo de hasta 10 años, y que finalmente llegaron a alcanzar la talla adulta diana (46). Sin embargo, este estudio tiene algunas limitaciones que permiten cuestionar razonablemente sus conclusiones: no es un estudio aleatorizado y no se controla adecuadamente el cumplimiento de la medicación: así los autores evalúan este aspecto utilizando un cuestionario para padres/pacientes y mediante el registro de repetición de recetas, concluyendo que el nivel de adherencia al tratamiento fue del 68%. Sin embargo, diferentes estudios ponen de relieve que estos métodos sobredimensionan al menos en un 70% el cumplimiento real medido mediante dispositivos electrónicos (16, 17), por lo que resulta poco verosímil un nivel de adherencia del 68% al cabo de hasta 10 años de tratamiento, sobre todo cuando otros estudios bien controlados demuestran que la tasa de correcta cumplimentación, incluso en las condiciones "ideales" de un ensayo clínico, disminuye por debajo del 50% al cabo de dos años de tratamiento (18). Este argumento ha sido utilizado (y no rebatido por los autores) para cuestionar que los Corticoides Inhalados no puedan tener un efecto patente sobre la talla final cuando se administran de forma regular e ininterrumpida (47).
Otro concepto que se repite asiduamente es que, en todo caso, el riesgo de desarrollo de potenciales efectos adversos está en relación con la dosis y que dicho riesgo sería inexistente o despreciable a dosis bajas. A este respecto sin embargo es asimismo conveniente hacer algunas precisiones:
a. Siendo efectivamente cierto que la Dosis constituye un factor crucial, no lo es menos que otras variables concomitantes pueden contribuir en este sentido. Así, podrían eventualmente influir en el desarrollo o la detección de posibles efectos adversos la Duración del tratamiento (31, 37, 40, 48), la Biodisponibilidad del corticoide usado (9), la Edad del paciente (32), el Parámetro estudiado, la Severidad de la enfermedad (49, 50), el Dispositivo utilizado (21-23, 25, 26), etc.
b. Es necesario tener en cuenta que los pacientes con asma presentan otros síntomas alérgicos que pueden hacer necesario el uso simultáneo de Corticoides por otras vías, por lo que es necesario tener en cuenta los potenciales efectos de la dosis acumulada. Así, un estudio realizado en el Reino Unido concluye que, sumando las dosis recibidas por vía bronquial y por vía nasal, hasta un 83% de los niños estarían recibiendo dosis consideradas como altas por las Guías terapéuticas (51).
6. Aún se desconocen algunos potenciales efectos no deseable de los Corticoides, que deberán ser dilucidados en estudios futuros (52, 53).

En consecuencia, y si bien los Corticoides Inhalados constituyen hoy por hoy el tratamiento farmacológico más eficaz para el control de la inflamación alérgica, las consideraciones precedentes ponen de manifiesto que existen aspectos manifiestamente mejorables que merecen ser tenidos en cuenta con el fin de optimizar aún más el cociente Beneficio/Riesgo de esta forma de tratamiento:
* Corticoides capaces de eludir posibles "resistencias".
* Corticoides capaces de controlar la totalidad del espectro inflamatorio sin interferir en mecanismos fisiológicos.
* Corticoides que permitan regímenes de dosificación menos frecuentes, con el fin de mejorar el Cumplimiento.
* Mejoría tecnológica que permita unos dispositivos para inhalación más pequeños, más sencillos y que dispensen dosis reproducibles.
* Dispositivos que permitan la llegada del fármaco a todo el árbol respiratorio, incluyendo las vías aéreas de pequeño calibre y el tejido alveolar.
* Dispositivos que aumenten el depósito pulmonar y disminuyan la deglución.
* Corticoides que actúen selectivamente a nivel local y que sean inactivos a nivel sistémico.
* Corticoides con un aumento del Cociente Efecto Transrepresor/ Efecto Transactivador, lo que permitiría aumentar los efectos Terapéuticos con menor riesgo de efectos Adversos.

BIBLIOGRAFÍA
www.alergiainfantillafe.org
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