PRIMERA PONENCIA:
Nuevos esteroides inhalados en asma

MODERADOR:
Dr. Antonio Peláez.
Hospital Clínico. Valencia.

Nuevas expectativas en tratamiento esteroideo inhalado

Dra. Teresa Carrillo
Hospital Dr. Negrin. Las Palmas de Gran Canaria

Resumen: Los esteroides inhalados son, sin ninguna duda, los medicamentos antiinflamatorios más eficaces en el tratamiento a largo plazo del asma. Su desarrollo, hace ya casi 3 décadas, revolucionó el tratamiento del asma. Los glucocorticoides controlan la inflamación aumentando la transcripción de genes antiinflamatorios (transactivación) y disminuyendo, al mismo tiempo, la de los genes proinflamatorios (transrepresión).
Se ha intentado eliminar los efectos indeseables de los corticoides mediante el desarrollo de los llamados esteroides softs, basados en el concepto de fármaco soft. El único esteroide soft que por el momento ha conseguido acreditar ausencia de efectos locales y sistémicos junto a una alta eficacia terapéutica es el ciclesonide. Se trata de un glucocorticoide no halogenado de nueva generación, el cual se metaboliza a nivel intracelular a su forma activa, interaccionando a ese nivel con el receptor glucocorticoideo. Tras su administración tópica alcanza una elevada concentración cutánea o pulmonar con muy poca absorción intestinal, unido a una vida plasmática breve que se explica por su alta sensibilidad a las oxidasas hepáticas. Dado que se administra como un profármaco el ciclesonide no se une al receptor hasta que no ha sido metabolizado por las esterasas.
Otra línea de investigación de los esteroides ha determinado el desarrollo de moléculas con una marcada actividad antiinflamatoria y sin actividad endocrina significativa, los llamados esteroides disociados. Recientemente se ha obtenido una molécula de esteroides disociado, el RU 24858, con una potente actividad antiinflamatoria y que diferencia entre las dos actividades del GR (transactivadora y transrepresora). Este fármaco, al menos in vitro, tiene una intensa capacidad de inhibición del factor de transcripción AP-1 y al mismo tiempo muy débil capacidad de activar los genes dependientes del GRE.

Introducción: Los esteroides inhalados son, sin ninguna duda, los medicamentos antinflamatorios más eficaces en el tratamiento a largo plazo del asma. Su desarrollo, hace ya casi 3 décadas, revolucionó el tratamiento del asma (1).
Existe consenso internacional (2) en recomendar su uso a dosis bajas como monoterapia en el asma leve persistente o combinados con beta agonista de larga duración en el asma moderado. En el asma grave se recomienda su uso en dosis elevadas en el caso de que no se consiga un adecuado control de los síntomas mediante el empleo de dosis intermedias en combinación con beta dos de acción prolongada. Con frecuencia, sin embargo, los clínicos son reticentes a la hora de administrar esteroides inhalados con carácter regular por el peligro potencial de toxicidad.
La mayoría de los efectos antiinflamatorios de los glucorticoides en el asma se pueden explicar por la inhibición de los mediadores inflamatorios que producen tanto las células residentes como las reclutadas en la mucosa y luz bronquial. Estos mediadores, denominados citocinas son sintetizados por estas células y actúan a su vez sobre células diana, regulando una gran variedad de funciones celulares tales como la activación, proliferación, diferenciación y apoptosis. Son proteínas que se caracterizan por su amplio pleiotrofismo y redundancia de funciones de modo que cada citocina puede tener diferentes funciones que se solapan entre sí y además una misma función puede ser regulada por más de una. Algunas citocinas a su vez controlan su propia expresión así como la de otros mediadores proinflamatarios. Las citocinas, denominadas quemoquinas, tienen actividad quimioatrayente, regulando el reclutamiento de células proinflamatorias en los sitios en que se han segregado. Tanto las citocinas como las quemoquinas actúan por interacción con un receptor específico (3).

Mecanismo de acción de los corticoides:
Los corticoides son fármacos antiinflamatorios que ejercen su efecto por interacción específica con el receptor glucocorticoideo, presente en el citoplasma de las células diana. Este receptor, al que denominaremos a partir de ahora GR, es miembro de la superfamilia de receptores nucleares asociados a ligandos, a la que también pertenecen los receptores de la vitamina D3 o de la hormona tiroidea. Tiene en su estructura 770 aminoácidos y se organiza estructuralmente en cinco dominios homólogos, cada uno responsable de funciones diferenciadas:
    1. dominio N-terminal/transactivación.
    2. dominio de unión al DNA.
    3. dominio C-terminal de unión a ligandos.
    4. dominio de dimerización del GR.
    5. dominio de localización nuclear.
La afinidad de unión del cortisol al GR es de 30 nM, la cual cae dentro del rango normal de concentraciones plasmáticas de hormona libre. Hasta hace muy poco sólo se conocía un tipo de GR si bien recientemente se ha sugerido la existencia de un subtipo de GR, el GRß el cual no se uniría a glucocorticoides sino directamente al DNA, interfiriendo, por tanto, con el efecto de los glucocorticoides (4).
El GR inactivo forma un complejo proteico con un peso molecular de 300 kDa incluyendo en su estructura a dos moléculas denominadas "proteínas de shock caliente" (hsp) de 90 kDa cada una y varias proteínas inhibitorias. Las moléculas de hsp actúan como chaperonas impidiendo que el GR se dimerice, que el GR no ocupado acceda al compartimiento nuclear y por último que se una a proteínas reguladoras de la transcripción. Una vez que el glucocorticoide interacciona con el GR, se disocian las dos hsp, pudiendo unirse dos GR para formar un dímero. Este complejo dímero tiene capacidad de penetrar en el núcleo y unirse a los sitios específicos de unión al DNA, llamados elementos de respuesta de glucocorticoides (GRE), situados en la región promotora de determinados genes (ubicados en su mayoría en el cromosoma 5). Esta unión facilita e inicia la correspondiente producción de RNA mensajero. La unión del dímero a sitos diferentes (es decir no a GRE) inhibe la traslación de RNA mensajero. A través de estas interacciones los corticoides regulan directa o indirectamente la transcripción de determinados genes, en especial genes antiinflamatorios. El número de genes por célula regulado directamente por los esteroides oscila de 10 a 100 a lo que se suma otros muchos genes que son regulados de forma indirecta a través de la interacción con factores de transcripción (5).
El GR activado también se puede unir directamente con otros factores de transcripción activados. Esto posiblemente sea también un determinante fundamental de la respuesta esteroidea y un mecanismo llave a través del cual los esteroides ejercen algunas acciones antiinflamatorias. Esta interacción se demostró en primer lugar para el gen de la colagenasa, el cual es inducido por la proteína activadora del factor de transcripción (AP)-1, la cual es un heterodímero de las oncoproteínas Fos y Jun. El AP-1 activado por ejemplo por TNF-a forma un complejo proteína-proteína con el GR activado, impidiendo la unión del GR con el DNA, reduciéndose así la respuesta a los esteroides. El GR también interacciona de manera muy parecida con otros factores de transcripción que son activados por señales inflamatorias tales como el NF-?B. En general estas interacciones entre el GR activado y los factores de transcripción se producen en el núcleo aunque recientemente se ha demostrado que también pueden tener lugar en el citoplasma (4).
Los glucocorticoides controlan la inflamación aumentando la transcripción de los genes antiinflamatorios (es lo que se denomina trans-activación que produce efectos beneficiosos y al tiempo buena parte de los efectos adversos) y disminuyendo la de los genes proinflamatorios (transrepresión). La actividad antiinflamatoria se produce por incremento de la síntesis de proteínas antiinflamatorias. La trans-activación depende de la unión del GR activado con la secuencia de DNA denominada GRE. Los genes que regulan la tensión arterial, la gluconeogenesis y la tensión ocular contienen GRE y de esta forma se explica que la trans-activación se asocie a algunos efectos adversos (diabetes, edema, hipertensión arterial, hipokaliemia, glaucoma). Al mismo tiempo la trans-activación también produce efectos beneficiosos ya que induce la expresión del gen del receptor ß2 adrenérgico. Los esteroides aumentan la síntesis de lipocortina 1, una proteína de 37 kD que es un inhibidor de la fosfoslipasa A2 e inhibiendo por tanto la producción de mediadores lipídicos (6).

Desarrollo de los esteroides inhalados: Los esteroides inhalados se desarrollaron hace ya más de 25 años con el fin de proporcionar un máximo beneficio terapéutico minimizando al mismo tiempo los efectos adversos inherentes al uso crónico de estos medicamentos por vías sistémica. Los esteroides muestran una gran heterogeneicidad de respuesta tanto tópica como sistémica entre individuos que estén recibiendo las mismas dosis, independientemente de que la administración sea por vía oral o por vía inhalada. La variabilidad en la repuesta es multifactorial, incluyendo a factores ambientales y genético (7). Los factores genéticos que pueden alterar las respuestas incluyen polimorfismos de los enzimas oxidativos responsables del aclaramiento de los fármacos de la circulación y polimorfismos que afectan directamente al receptor glucocorticoideo. Se han descrito polimorfismos en el receptor glucocorticoideo asociados tanto con un aumento como con una disminución de la sensibilidad a los corticoides exógenos (8). Sin embargo, su efecto en pacientes con asma no se ha evaluado específicamente. Dado que no hay diferencias importantes entre receptores glucocorticoideos de diferentes tejidos corporales, cabría esperar que los polimorfismos del receptor solo afectaran a la sensibilidad relativa a los mismos pero no a su índice terapéutico, esto es la relación entre el efecto terapéutico y el efecto sistémico.
En estos momentos existe cierta evidencia de que el genotipo del receptor glucocorticoideo puede afectar a la sensibilidad tejido-específico. La inflamación en la vía aérea reduce la afinidad de unión de los receptores glucocorticoideos a los corticoides exógenos. Este efecto repercute directamente sobre el efecto terapéutico pero es muy probable que sea transitorio y se corrija con la terapia antiinflamatoria. Por tanto es muy posible que factores ambientales y genéticos contribuyan a alterar las dosis requeridas para lograr un efecto terapéutico óptimo.
El método mas utilizado para intentar disminuir los efectos sistémicos de los corticoides inhalados es previniendo la entrada de la molécula activa a la circulación sistémica en cantidades suficientes para producir los efectos indeseables. Los dos métodos más utilizados para reducir la actividad sistémica son por un lado disminuyendo la biodisponibilidad desde el tracto gastrointestinal y prolongando la permanencia en el parénquima pulmonar. Esto se consigue alterando el sistema de liberación lo que resulta en una reducción drástica de la biodisponibilidad oral por disminución de la liberación oral y por tanto la cantidad de fármaco disponible en el tracto gastrointestinal. Se han modificado los sistema de liberación de aerosoles, consiguiéndose con ello un aumento del depósito pulmonar al obtenerse una mayor proporción de partículas respirables de pequeño tamaño o una reducción de la biodisponibilidad oral de las partículas grandes que se depositan en la orofaringe mediante el uso de cámaras espaciadoras con válvulas. En definitiva el sistema de liberación del fármaco influye de manera muy poderosa en la biodisponibilidad sistémica (9).
Por otro lado se puede alterar la molécula de corticoide para reducir su absorción gastrointestinal o bien potenciar su metabolización de primer paso gastrointestinal-hepático. Se puede prolongar su permanencia en el pulmón aumentando su lipofilicidad tal y como ocurre con el propionato de fluticasona o el furoato de mometasona (esto permite dosis mas bajas pero al tiempo puede producir un gran número de efectos adversos) o formando esteres intracelulares solubles tal y como ocurre con la budesonida o el ciclesonide.
Los efectos sistémicos de los corticoides inhalados son fruto por un lado de la porción de fármaco que se inhalada pero que alcanza el tracto gastrointestinal, absorbiéndose desde allí y sin que se elimine a través del metabolismo de primer paso y de la porción liberada en el pulmón y que se absorbe. A dosis altas todos los esteroides inhalados tienen actividad sistémica significativa.

Esteroides softs:
Una forma de combatir la esteroide-fobia existente ha sido mediante el desarrollo de los llamados esteroides softs, basándose en el concepto de fármaco soft (10).
Los esteroides inhalados utilizados habitualmente son bioestables a nivel pulmonar y también la vía aérea, siendo degradados en el hígado por biotransformación oxidativa. Esto conlleva la inactivación eficiente en un primer paso de una parte de la dosis inhalada pero no toda la medicación se deposita en la vía aérea y en el pulmón. Esta fracción es biodisponible y se transporta al corazón vía circulación pulmonar y bronquial. La cuarta parte del gasto cardíaco tiene un primer paso al hígado para su inactivación mientras que las 3/4 partes restantes se distribuyen ampliamente en el organismo. Una parte no despreciable pues del esteroide inhalado permanece en la circulación varias horas después de su inhalación y cabe mencionar que alguno de estos esteroides es muy potente y por tanto aunque las dosis sean bajas el riesgo de efectos adversos no es despreciable.
Farmacología y principios químicos del desarrollo de esteroides softs: Un fármaco soft es un fármaco activo por si mismo con una gran eficacia terapéutica en el lugar de su aplicación y que rápidamente se inactiva en su paso a la circulación sistémica. Un esteroide soft debe tener suficiente estabilidad metabólica para inducir el efecto antiinflamatorio deseado en las vías aéreas y en el pulmón pero en su paso a la circulación sistémica y ulterior distribución corporal tiene necesariamente que inactivarse por diferentes rutas metabólicas además de la hepática CYP450 (11).
Una forma habitual de diseñar esteroides softs a partir del metabolito inactivo, activándolos mediante su unión a un sustituto hidrolizable el cual, a su vez, se puede se eliminar fácilmente in vivo. Los esteroides son metabolizados por oxidación de la cadena lateral 17ß-hidroxiacetona a ácido 17ß-keto y 17ß-carboxílico, habiendo sido estos metabolitos la base del diseño de los esteroides softs. Las carboxilesterasas catalizan la hidrólisis del éster activo de los glucocorticoides a su correspondiente metabolito inactivo. Las carboxilesterasas tienen una amplia distribución y solapamiento de su actividad de modo que una misma reacción puede ser catalizada por varias enzimas. El esteroide inhalado ideal sería aquel con una gran establidad metabólica, alta afinidad por el receptor en la vía aérea y en el pulmón pero que sea rápidamente degradado por las esterasas en sangre y tejidos periféricos una vez se depositen en los mismos.
El Butilester de flucortina fue el primer esteroide soft desarrollado. Su afinidad por el receptor y su potencia tópica antiinflamatoria era varias veces inferior al de la dexametosona. Aunque se desarrollo su formulación en polvo seco los resultados fueron desalentadores con una manifiesta inferioridad respecto a la beclometasona.
El Itrocinonide: Astra intentó a comienzos de los 80 diseñar un esteroide sofá con una afinidad por el receptor muy alta y con hidrólisis más rápida que la del butilester y aunque inicialmente despertó muchas expectativas el proyecto finalmente se desechó pues tras su formulación en turbuhaler mostró una potencia y eficacia netamente inferior a la de la budesonida.
El Etabonato de loteprednol se desarrolló inicialmente para su uso oftálmico y en la actualidad se esta testando su efectividad como antiinflamatorio en la vía aérea. La molécula es rápidamente degradada por las esterasas plasmáticas y titulares a la molécula inactiva.
Por último Glaxo ha intentado también desarrollar un esteroide soft produciendo conjugados de lactona y del esteroide que muestran establidad frente a las esterasas convencionales pero no frente a la paraoxaonasas plasmáticas. Con ello se ha conseguido aunar efectividad, potencia tópica y selectividad unido a una rápida degradación al alcanzar la circulación sistémica (10).

Ciclesonide:
El ciclesonide es un glucocorticoide no halogenado de nueva generación, que es metabolizado intracelularmente a su metabolito activo y a ese nivel interacciona con el receptor glucocorticoideo. Su principal característica es que es un profármaco que precisa para su activación la rotura por parte de las esterasas endogénas Dado que se administra como un profármaco el ciclesonide no se une al receptor hasta que no ha sido metabolizado por las esterasas. Tiene una elevada acción antiinflamatoria local y no tiene biodisponibilidad oral, de modo que su cinética depende principalmente de su depósito y absorción pulmonar. Las ventajas de la activación in situ son por un lado la activación en la diana pulmonar, mínimos efectos adversos sistémicos y mínimos efectos locales orofaríngeos. En la vía aérea las esterasas rompen el ciclesonide generando el principio activo del ciclesonide (desisobutyrylciclesonide des-CIC) preferentemente a nivel pulmonar. Este esteroide inhalado tiene en si mismo muy baja afinidad por el receptor esteroideo mientras que su metabolito tiene una afinidad 100 veces mayor. A la hora de la inhalación menos de un 10% de CIC-P se ha generado en la orofarínge, siendo este hecho muy positivo ya que pone de manifiesto el bajo nivel de efectos secundarios a ese nivel (12).
En estos momentos se han desarrollado dos formulaciones para su uso por vía inhalada (en polvo seco y como aerosol) y una formulación para su administración tópica nasal. El compuesto se ha formulado para su administración una única vez al día ya que se ha demostrado que es muy efectivo y sin que se haya encontrado efectos adversos sistémicos reseñables.
En diferentes estudios in vitro en los que se ha comparado el metabolito de ciclesonide con budesonida, fluticasona y beclometasona se ha encontrado que la afinidad al receptor era similar entre ellos (metabolito del ciclesonide y los demás) mientras que era 10 veces inferior para el ciclesonide (13). Además, el epímero S del ciclesonide no tenía actividad alguna.

Estudios clínicos del Ciclesonide:
Niveles de cortisol: Los primeros resultados clínicos obtenidos en voluntarios sanos y en asmáticos confirmaron el concepto de que el ciclesonide es un profármaco lo que se traduce en un mejor perfil de seguridad en relación con los esteroides inhalados existentes hasta la fecha. Así, se ha demostrado en voluntarios sanos que el ciclesonide inhalado con MDI tiene un depósito pulmonar de más del 50% de la dosis inhalada. Se ha comprobado que a dosis altas (superiores a los 3200µg al día) produce cambios en los niveles de cortisol plasmático superponibles a los del placebo mientras que a estas dosis la beclometasona producía inhibición significativa (12).
Rango de dosis En términos de eficacia, los estudios in vitro indican que el ciclesonide es al menos tan activo como los esteroides convencionales. Al objeto de testar la efectividad del ciclesonide se han desarrollado dos trabajos: los esteroides inhalados reducen la hiperreactividad de la vía aérea en pacientes asmáticos probablemente reduciendo las células inflamatorias a ese nivel. En varios estudios se ha demostrado que el tratamiento crónico con esteroides inhalados reduce la respuesta de la vía aérea a la histamina y a la metacolina si bien resulta el efecto suele ser pequeño y con frecuencia difícil de establecer una relación dosis respuesta. En un estudio muy reciente (14) se ha comprobado que la budesonida reduce de forma muy significativa la respuesta a la AMP más que a la metacolina a al metabilsulfito sódico. Por ello se ha escogido este modelo, esto es la respuesta al AMP para investigar no solo la eficacia sino también la relación dosis-respuesta del ciclesonide. Se estudió el efecto del ciclesonide (en polvo seco, en tres dosis diferentes, 50, 200 y 800, cada 12 horas y durante 14 días) sobre la respuesta a AMP en 29 asmáticos con una PC20 basal al AMP de = 60 mg/ml y un FEV1 = 60% y que solo estuvieran utilizando como tratamiento regular un ß agonista de corta duración. El diseño del estudio fue randomizado, controlado con placebo, doble ciego y en grupos paralelos. Se demostró que el ciclesonide reducía la respuesta al AMP de forma dosis dependiente (p<0.05). En relación con el placebo, tras el tratamiento con 100, 400 y 1600 µg de ciclesonide, aumentaron los requerimientos de AMP a 1.6, 2.0 y 3.4 respectivamente, doblándose en todos los casos las dosis necesarias para obtener la misma respuesta. De manera adicional en el mismo estudio se realizó esputo inducido antes y después del tratamiento y, en todos los grupos activos, se redujo la eosinofilia en esputo siendo, además, la diferencia estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron 400 y 1600 µg/ día de ciclesonide.
Provocación bronquial específica: En otro estudio (15) randomizado, doble ciego en el que participaron 11 pacientes asmáticos alérgicos se le realizó provocación bronquial especifica antes y tras 7 días de tratamiento con ciclesonide. Como cabía esperar, el ciclesonide inhibía la respuesta tardía al alergeno (p<0.5). A pesar del periodo tan corto de tratamiento también el ciclesonide inhibía la respuesta inmediata (p<0.05) lo que pone de manifiesto la rapidez del inicio del efecto del ciclesonide (figura 3 del libro). En resumen: este fármaco por vía inhalada inhibe la respuesta bronquial alergénica inmediata y tardía, y reduce de manera sustancial la eosinofilia periférica. Las dosis oscilan entre 80 y 640 µg, habiéndose comprobado a estas dosis que no tiene efectos sistémicos (no modifica los niveles de cortisol sérico ni urinario). En un estudio recientemente publicado (16) con diseño cruzado, doble ciego, randomizado y versus placebo se aportan nuevos datos. Se incluyeron pacientes 15 con asma leve-persistente, alérgicos y en situación basal estable. Tras un periodo basal los pacientes se randomizaron a una de las dos secuencias de tratamiento (placebo/ciclesonide o ciclesonide/placebo) con un periodo de al menos 1 semana entre ellos y de 3 a 5 semanas entre secuencias de tratamiento. Los pacientes recibieron 800 µg de ciclesonide dos veces al día por medio de un ciclohaler. En los 13 pacientes que finalmente completaron el estudio se demostró que el ciclesonide a dosis de 1600µg/ día administrada durante una semana disminuía de forma significativa la respuesta bronquial inmediata y tardía. En este mismo estudio no se encontró reducción del cortisol plasmático a estas dosis.
Ciclesonide y otros esteroides inhalados: En un estudio cruzado se ha comparado el efecto del ciclesonide con la budesonida en 15 pacientes asmáticos leves y en el cual recibieron 400 µg de ciclesonide o 400 µg de budesonida una vez al día por la mañana durante 2 semanas. La función pulmonar mejoro de forma significativa en el grupo que recibió budesonida (de 3.38 a 3.64) pero no en el de ciclesonide (3.6 versus 3.69). La PC 20 al AMP aumentó en los dos grupos (hubo que doblar alas dosis) y la eosinofilia en esputo disminuyó de manera significativa en el grupo del ciclesonide (de 7.9% al 3.4%) pero no se modificó en el de budesonida. En ambos grupos cayeron además los niveles de NO exhalado. En definitiva ambos fármacos a dosis similares son igualmente efectivos en reducir la inflamación y la hiperreactividad bronquial.
Eficacia clínica: Se ha comparado el efecto de 200 µg de ciclesonide (en MDI) administrados una única vez al día por la mañana o por la tarde en 209 asmáticos leves-moderados durante 8 semanas (17). El diseño fue randomizado, doble ciego y en grupos paralelos, con un periodo basal de 1 a 4 semanas. Se encontró que el ciclesonide a estas dosis y sólo una vez el día mejora de forma sustancial el control del asma en estos pacientes (aumento del FEV1 y del PF, disminución de los requerimientos de ß agonistas, etc.). Casi un 70% de los tratados consideró el tratamiento como efectivo o muy efectivo (mas los de las dosis vespertinas que los de la matutina). De los 209 pacientes incluidos inicialmente 8 refirieron débil respuesta precisando esteroides orales para el control del asma. Se puede concluir en este estudio que se puede administrar el ciclesonide por la mañana o por la tarde en función de las preferencias de los pacientes si bien la administración de la tarde mostraba unos índices discretamente superiores.
En el último Congreso de la European Respiratory Society celebrado en Viena se presentó un estudio en el que se comparó el efecto del ciclesonide (80µg y 320µg en MDI) una vez al día con budesonida (200µg en turbuhaler dos veces al día administrados durante 12 semanas (18). Para el ciclesonide el diseño del estudio fue randomizado en grupos paralelos y doble ciego mientras que para la budesonide fue en abierto. En el periodo basal todos los pacientes recibieron solo medicación de rescate y tras este periodo 554 pacientes se aleatorizaron a uno de las 3 ramas de tratamiento. En los 3 grupos el FEV1 aumento de forma significativa (320µg de ciclesonide una vez al día era equivalente a 200µg dos veces al día de budesonida). En cuanto a la mejoría en síntomas fue similar entre ellos y si que hubo diferencias significativas en cuanto a los niveles de cortisol urinarios (la budesonida suprimía la excreción urinaria de cortisol).
En este mismo Congreso Ukena et al (19) presentaron también otro estudio comparativo sobre la eficacia y seguridad de la budesonida y el ciclesonide administrados una vez al día (320µg de ciclesonide en HFA y 400µg de budesonida) en turbuhaler). Se trata de un estudio multicéntrico doble ciego con doble enmascaramiento en grupos paralelos y de 12 semanas de duración. Como cabía esperar tras 12 semanas el ciclesonide era algo más efectivo que la budesonida administrada una vez al día, medida esta superioridad por el aumento del FEV1 y del FVC. Tanto la mejoría en los síntomas como en el consumo de medicación de rescate fue similar en los dos grupos. El número de efectos adversos reportado fue similar para los dos grupos y no se detectaron cambios en el cortisol urinario.
Efectos adversos y contraindicaciones: de 209 pacientes tratados con 200 µg al día 2 pacientes refirieron alteraciones en la voz y no se reportó ningún caso de candidiasis oral. No se obtuvo tampoco ningún caso de supresión de los niveles de cortisol plasmático. Los únicos efectos adversos comunicados en estudios con pacientes son infecciones del tracto respiratorio superior, exacerbación del asma y bronquitis (20).

Esteroides disociados:
Los glucocorticoides son los fármacos más eficaces en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y, en concreto en el asma, los esteroides inhalados son sin ninguna duda la piedra angular del tratamiento. Su formulación por vía inhalada con frecuencia genera problemas por una técnica deficiente en especial en ancianos y en niños y aunque se ha intentado su formulación por vía oral esto conlleva importante efectos adversos, entre los que destacan la supresión del eje hipotálamo hipofisario, osteoporosis, retraso de crecimiento y alteraciones del metabolismo lipídico. La mayoría de estos efectos se pueden atribuir a la actividad endocrina de los esteroides. Por ello se ha investigado exhaustivamente en el desarrollo de moléculas que tengan una marcada actividad antiinflamatoria y sin actividad endocrina significativa. Los esteroides disociados son ligandos del receptor GR que muestran un perfil antiinflamatorio muy concreto (21).
Transactivación de los esteroides: Las acciones celulares de los esteroides son mediadas por la difusión de la molécula del esteroide a través de la membrana celular y su interacción con el receptor glucocorticoideo (GR), miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. Esta superfamilia se caracteriza por una estructura modular que incluye un dominio de unión al DNA (DBD) con 2 dedos de zinc, un dominio de unión-ligando (LBD) y dos mitades de transactivación (AF-1 y AF-2). Existe una secuencia entre DBD y LBD que es imprescindible para la dimerización de los dos monómeros. La unión de la molécula de esteroide con el receptor resulta en la formación de un dímero, en la disociación de las hsp y en la exposición de la secuencia de localización nuclear, seguido del transporte del receptor formando un homodímero al núcleo. La transactivación del GR requiere la unión del GR como dímero a la secuencia palindrómica en gen diana en el llamado GRE (elemento de respuesta la GR). La interacción del dímero de GR con el GRE induce la expresión del gen poniéndose en marcha la maquinaria básica de transcripción, factores coactivadores y factores de transcripción. A través de esta vía los corticoides regulan la expresión de receptores ß adrenérgicos y I-?Ba, inhibidor del factor de transcripción NF-?B. De manera adicional la represión de determinados genes se puede inhibir también mediante la interacción entre el GRE negativo y el dímero de GR. Es más, muchos genes proinflamatorios cuya inhibición es fundamental para que los corticoides produzcan su efecto antiinflamatorio no poseen GRE, lo que sugiere formas alternativas de regulación de estos genes.
Transrepresión: Muchos de los genes proinflamatorios cuyos productos median el proceso inflamatorio en el asma son regulados por dos factores de transcripción: el AP-1 y el NF-?B. A comienzos de los 90 varios grupos investigadores reconocieron que el GR podía regular la transcripción de genes a través de interacciones de proteínas-proteínas con estos factores de transcripción y sin que medie unión con DNA. El AP-1 contribuye a la regulación de citosinas y moléculas de adhesión. La interacción directa entre el AP-1 y el GR resulta en la represión de la actividad transcriptora y se ha comprobado que esta actividad represora es mediada por el GR en forma de monómero más que como dímero. Se han propuesto varios mecanismos para explicar la actividad transrepresora de los esteroides mediante la interacción directa del AP-1 o del NF-?B con el GR. La actividad transrepresora de los glucocorticoides no solo depende de la inhibición del AP-1 y del NF-?B sino que muy posiblemente también implique a otros factores de transcripción tales como GATA y STAT.
Todos estos estudios sugieren en definitiva que diferentes dominios del GR son responsables de diferentes acciones y esto se puede rentabilizar desde un punto de vista farmacológico de modo que se obtengan agentes con actividad antiinflamatoria mas selectiva (22).
Muy recientemente se ha desarrollado una molécula el RU 24858 con una potente actividad antiinflamatoria y que diferencia entre las dos actividades del GR (transactivadora y transrepresora) (23). Este fármaco al menos in vitro tiene una intensa capacidad de inhibición del AP-1 y tiene una capacidad muy débil de activar los genes dependientes del GRE. Muy recientemente Belesy y cols han comprobado que esta molécula tiene intensa actividad antiinflamatoria en un modelo de edema pulmonar en rata. Por desgracia y a pesar de que parece que esta molécula actúa por transrepresión, se describieron efectos metabólicos indeseables lo que sugiere que algunos de los clásicos efectos hormonales de los esteroides dependen mas que de la transactivación de la transrepresión.

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