PRIMERA PONENCIA:
Nuevos esteroides inhalados en asma

MODERADOR:
Dr. Antonio Sebastián.
Hospital Clínico Universitario. Zaragoza.

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y AFECTACIÓN PULMONAR

Miguel ángel Martínez García* y Dolores Hernández F. de Rojas**. 
Unidad de Neumología*. Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Requena. Valencia.
Servicio de Alergología**. Hospital La Fe. Valencia.

RESUMEN

Los defectos congénitos del sistema inmune o inmunodeficiencias primarias provocan un aumento importante en la prevalencia de infecciones de los sistemas corporales que más en contacto con el medio ambiente se encuentran. Cuando el defecto se encuentra en la producción de inmunoglobulinas (fundamentalmente si se ve implicado un déficit de IgG), el cuadro se centra por lo general en el aparato respiratorio, casi siempre afecto por infecciones de repetición debidas a gérmenes capsulados tanto del tracto superior (sinusitis, traquebronquitis) como inferior (neumonías) que suelen poner al clínico en la pista para el diagnóstico de esta patología. Sin tratamiento precoz, las infecciones de repetición provocan la aparición de las temidas bronquiectasias. Esta forma de lesión, ya irreversible, supone una dilatación y la eventual colonización crónica por gérmenes multirresistentes, la desestructuración progresiva de la pared bronquial asociada habitualmente a una obstrucción crónica al flujo aéreo y con ello, la destrucción progresiva del parénquima pulmonar, la ineficacia del intercambio gaseoso y la consiguiente insuficiencia respiratoria y aumento de mortalidad entre estos pacientes con respecto a la población general. Por todo ello, nuestra mejor contribución a estos pacientes se debe centrar en el esfuerzo por realizar un diagnóstico y tratamiento precoz, así como en procurar un estudio completo mediante TAC de alta resolución y pruebas de función pulmonar de las lesiones pulmonares existentes y de su repercusión así como del seguimiento de las mismas a pesar de un tratamiento correcto.

INTRODUCCIÓN
El sistema inmunitario es el mecanismo del que disponemos para mantener la integridad funcional ante sustancias extrañas. Una alteración del mismo o inmunodeficiencia (ID) conduce casi indefectiblemente a una mayor prevalencia de infecciones por microorganismos patógenos. De entre las causas que pueden desembocar en una ID, muchas son secundarias. Sin embargo en un número reducido de casos, el defecto cuantitativo o cualitativo de uno o varios de los elementos del sistema inmune es congénito; hablamos entonces de una ID primaria. Dentro de este último grupo, al que nos vamos a referir de forma única a partir de estos momentos, distinguimos dos formas principales dependiendo de/los elementos deficitarios: la ID humoral, en caso de alteración de las inmunoglobulinas (Igs) y/o la célula que las produce (linfocito B) y la ID celular en caso de una alteración de alguno de los componentes formes o celulares del sistema ^1,2. 

INMUNODEFICIENCIAS HUMORALES 
Según el registro Español (REDIP)3 y Europeo (ESID)4 de ID, aproximadamente el 70% de las ID primarias se deben a defectos en la cantidad o calidad de las Igs. El número y tipo de Igs afectas depende de la situación del defecto en la cascada inmunológica de formación de las mismas. Distinguimos formas más graves, afortunadamente menos frecuentes y por lo general diagnosticadas en la infancia, como los déficits combinados con alteración celular (ID combinada severa) o déficits profundos de Igs con práctica ausencia de linfocitos B (agammaglobulinemia ligada a X). En la mayoría de las ocasiones, sin embargo, el defecto es menos profundo (ID común variable (IDCV)) lo que propicia un diagnóstico más tardío, o son déficits más selectivos (déficit de IgA o de subclases de IgG) muchas veces asintomático. Haremos referencia a partir de estos momentos fundamentalmente a las formas más frecuentes como el déficit aislado de IgA, a las formas con mayor repercusión pulmonar (IDCV o la agammaglobulinemia ligada a X) y a las formas que mayor interés han despertado en los últimos años como inductores de lesión pulmonar, como los déficits de subclases de IgG o el déficit de anticuerpos específicos con niveles normales de Igs. 

-Agammaglobulinemia ligada a X o enfermedad de Bruton: Falta completa de Igs con práctica ausencia de linfocitos B en sangre periférica. Ello conlleva importantes infecciones respiratorias, en ocasiones graves, por gérmenes oportunistas, en los primeros meses de vida. 

-Déficit selectivo de IgA: Es la forma más frecuente de ID primaria (1/600-700). Su forma dimérica secretora es la más frecuentemente hallada en las secreciones del árbol bronquial donde supone su mayor defensa. Su déficit (sobre todo si asocia déficit de subclases de IgG) produce un aumento en el número de infecciones del área ORL (sinusitis, otitis) y vías aéreas altas (laringitis, traqueobronquitis) por gérmenes capsulados (neumococo y H. Influenzae), así como una predisposición aumentada a enfermedades autoinmunes, infecciones gastrointestinales (Giardia) y reacciones anafilácticas. Dado su carácter selectivo, su déficit puede ser compensado por otras Igs (IgM o IgG) por lo que entre el 65-80% de los casos no llegan a descubrirse ya que son paucisintomáticos. Por otra parte, existen algunas formas secundarias a la toma de ciertos fármacos antiinflamatorios, antiepilépticos o citotóxicos. El interés principal del déficit de IgA radica en que el 20% puede pasar a una IDCV y otro 20% asociar déficits de subclases de IgG (IgG2) o déficits de anticuerpos específicos contra gérmenes capsulados que pueden agravar el cuadro. Las alteraciones pulmonares no suelen progresar hasta la aparición de bronquiectasias, aunque se desconoce la prevalencia exacta de las mismas ⁵.

-ID por subclases de IgG: De las cuatro subclases de IgG existentes (IgG1-2-3-4), los déficit de IgG2 y de IgG3 son los más frecuentes. Algunos autores sugieren que este tipo de ID primaria es una importante causa de infecciones de repetición y bronquiectasias ⁶, aunque este último hecho no está enteramente corroborado, salvo que se asocien otras ID como el déficit de IgA ⁷. No existe una clara definición de este síndrome debido a la variabilidad intra e interindividual en los niveles séricos de las subclases de IgG y la aparición en individuos sanos de déficits asintomáticos. En un estudio llevado a cabo en nuestro grupo sobre la etiología de 108 pacientes con bronquiectasias (datos no publicados) observamos que 9 pacientes presentaron déficits repetidos de una o varias subclases de IgG, siendo el más frecuente el déficit de IgG2 (3 pacientes)

-Deficiencia específica de anticuerpos con Igs normales: Falta de formación de anticuerpos específicos frente a antígenos polisacáridos específicos. Se diagnostica al observar un déficit en la respuesta de aumento de Igs (fundamentalmente la IgG y sus subclases) ante la vacunación para gérmenes capsulados (neumococo o H Influenzae) pero con niveles previos de Igs normales. Algunos estudios sugieren que pueden ser una causa importante de infecciones respiratorias de repetición y de bronquiectasias consideradas como "idiopáticas" ^6,7.

-ID común variable: Es la forma más frecuente de panhipogammaglobuli
nemia. Ya que no supone un déficit tan profundo como la enfermedad de Bruton, puede pasar desapercibida en la infancia para ser diagnosticada en la juventud, entre 10-15 años después del inicio de los síntomas ¹. Por ello, la mayoría de estudios sobre la repercusión pulmonar de las ID primarias en adultos se realizan en individuos con IDCV. No existe acuerdo sobre su definición aunque se precisa indefectiblemente de un déficit de IgG total, generalmente acompañado de un déficit de IgA y M, pero con una cantidad de linfocitos B periféricos normales.

SISTEMA DEFENSIVO DEL APARATO RESPIRATORIO
El sistema respiratorio posee un complejo dispositivo para la defensa de su integridad ante los microorganismos exógenos que llegan al mismo. En una primera línea de fuego las barreras mecánicas como la tos o la función ciliar son las encargadas de mantener el orden. Casi al mismo tiempo, se desarrolla una respuesta inmune local mediada por un incremento en la producción de IgA secretora en las vías aéreas y de IgG de origen sistémico si la infección llega a la zona distal de la vía aérea y parénquima pulmonar, así como un incremento en la concentración de los distintos elementos celulares de lucha contra la infección y un incremento en la secreción de sustancias antiinfecciosas (citocinas). Distintos microorganismos generan un tipo diferente de respuesta con especial protagonismo de uno u otro elemento ⁸. 

El aparato respiratorio expone la mayor cantidad de superficie al exterior de todos los sistemas corporales, por lo que lógicamente va a ser el más expuesto a infecciones sobre todo en individuos inmunocomprometidos. Por ello, habitualmente, son estas situaciones las que inician el proceso diagnóstico hacia la identificación de alguna alteración inmune. La repetición, gravedad o tipo de microorganismos habitualmente encontrados, dependerá del tipo de alteración inmune. El déficit de Igs va a provocar un exceso de infecciones por microorganismos capsulados (especialmente H Influenzae y neumococo), por lo que no es de extrañar que el aparato respiratorio y la zona ORL se afecten de una forma especial por este tipo de déficits ⁹.

ALTERACIÓN PULMONAR EN LAS ID PRIMARIAS
No hay duda de que las infecciones en sus distintas formas de presentación componen el grupo más frecuente de alteraciones pulmonares en las ID primarias. El mayor o menor grado de afectación pulmonar va a depender de varios factores como el tipo y gravedad del déficit, el tiempo trascurrido desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico y el inicio del tratamiento y la aparición de lesiones irreversibles en el parénquima pulmonar debido al repetido proceso de infección-reparación (bronquiectasias). La IDCV ha sido las más estudiada ya que, aunque tardíamente, el diagnóstico suele realizarse (al contrario de lo que ocurre con el déficit de IgA y subclases de IgG), presenta la suficiente prevalencia (al contrario de la agammaglobulinemia ligada a X) y presenta la suficiente frecuencia de afectación pulmonar como para reunir series suficientemente amplias. Por ello, en el resto del apartado se hace referencia fundamentalmente a este tipo de ID primaria.

-Prevalencia de trastornos respiratorios infecciosos
Las infecciones del área ORL (sinusitis y otitis) y de las vías aéreas superiores (traqueobronquitis) de repetición prácticamente aparecen en el 100% de los casos y son los que propician el diagnóstico en el 80% de las ocasiones. Además, entre el 70-90% de los casos encontramos neumonías de repetición por gérmenes no atípicos capsulados. Un porcentaje variable de los pacientes presentan expectoración crónica abundante en ocasiones purulenta, preludio de lesiones irreversibles tipo bronquiectasias por infecciones repetidas ^10-15. Por otra parte, la presencia de asma parece estar incrementada (5-10%), aunque en ocasiones sea realmente la hiperreactividad bronquial asociada a infecciones de repetición la que aparece, sobre todo en niños. En este sentido Pérez-Ruiz et al (1998) encuentra una prevalencia de HRB del 63% en 44 niños con ID primaria ¹³.

-Bronquiectasias
La presencia de bronquiectasias (BQ) es un factor pronóstico importante dada su irreversibilidad. Para su diagnóstico es imprescindible la realización de una TAC de alta resolución, donde además nos encontraremos en la práctica totalidad de los pacientes con alguna u otra alteración pulmonar que puede pasar desapercibida en la radiografía de tórax hasta en el 50% de las ocasiones ^16-17 (figura 1). En la tabla 1 se puede observar como la prevalencia de BQ es variable en estos pacientes (entre un 27 y un 73%) dependiendo fundamentalmente de la edad a la que se realiza el diagnóstico y a otros factores como los años de tratamiento sustitutivo y la severidad del déficit de Igs ^10-15. Pérez-Ruiz concluye que hasta un 26% de los niños ya muestran bronquiectasias ¹³. Estas lesiones, definidas como la dilatación irreversible del árbol bronquial por destrucción progresiva de su pared debida a las repetidas infecciones bronquiales, predisponen incluso en individuos inmunocompetentes, a la colonización crónica por microorganismos y a la pérdida acelerada de la función pulmonar. Este cuadro es especialmente grave en aquellos individuos bronquiectásicos con colonización crónica por Pseudomonas Aeruginosa (hasta un 27% según las series). En estos pacientes se produce una pérdida acelerada de la función pulmonar y un aumento del número de agudizaciones lo que menoscaba de forma importante la calidad de vida de los mismos incluso a pesar de un tratamiento correcto, por lo que precisan de una terapia antibiótica a largo plazo habitualmente con resultados descorazonadores ¹⁴. Ello demuestra la necesidad absoluta de un diagnóstico precoz en los individuos con ID primarias.

-Gérmenes más frecuentes
Las inmunoglobulinas habitualmente se encargan del control de la infección de los gérmenes que actúan fuera del ámbito celular, alguno de ellos protegido por una coraza de mucopolisacáridos, por lo que no sorprende que el déficit no compensado de alguna de las Igs provoque un aumento en la incidencia de infecciones por microorganismos extracelulares capsulados siendo el más frecuente el Haemophilus influenzae (26-50% según las series) y Streptococcus pneumoniae (25-37%) ⁹. En cualquier caso, las formas más graves de déficit o aquéllas que combinan déficits celulares pueden cursar también con infecciones víricas o por microorganismos poco habituales u oportunistas. La aparición de bronquiectasias conlleva un aumento en la prevalencia de colonización de las mismas por microorganismos multirresistentes gram negativos como la Pseudomonas Aeruginosa, Stenotrophomonas Malthophilia, Serratia spp; gram positivos como Staphylococcus aureus o algunos hongos como Aspergillus spp

-Alteración de la función pulmonar
Centrándonos exclusivamente en las consecuencias sobre la función pulmonar provocadas por las infecciones de repetición del tracto respiratorio o del parénquima pulmonar, la cronopatología aproximada es como sigue:
Las bronquitis agudas de repetición pueden cursar con broncoespasmo como consecuencia del aumento de la hiperrespuesta bronquial secundaria a la inflamación de la mucosa bronquial. Por otra parte, es posible que exista una prevalencia mayor de la habitual a padecer procesos asmáticos, bronquiolitis o una obstrucción más o menos aguda por tapones de moco espeso. Ello se traduce en el estudio espirométrico con un patrón ventilatorio obstructivo en ocasiones con un test broncodilatador positivo. Por otra parte, las bronquiectasias o dilataciones bronquiales irreversibles consecuencia de las infecciones de repetición pueden cursar per se con el mismo patrón, con mala respuesta a los broncodilatadores o antiinflamatorios inhalados. Los continuos ciclos de reparación-remodelado llevan a una alteración irreversible y progresiva del intercambio gaseoso y a la aparición, en fases terminales, de un patrón restrictivo consecuencia de la fibrosis intersticial y bronquial, insuficiencia respiratoria e hipertensión pulmonar.
Son pocos los estudios que hayan evaluado la función pulmonar en pacientes con ID primarias del tipo IDCV ^10,14,15,18 (tabla 2). En un estudio llevado a cabo por nuestro grupo sobre 19 pacientes, observamos que más de la mitad presentaron un patrón obstructivo poco reversible que correspondía fundamentalmente a los pacientes bronquiectásicos¹⁵. Menos estudios muestran un mayor porcentaje de restricción pulmonar con disminución de los volúmenes pulmonares de causas tanto parenquimatosas (estadios fibróticos terminales de bronquiectasias o enfermedades intersticiales difusas como sarcoidosis) como extrapulmonares (fibrotórax tras empiema)¹⁰. En este sentido, parece que una disminución en el valor de la prueba de difusión de monóxido de carbono podría tener un valor pronóstico precoz.

-Consecuencias y evolución
Cunningham et al ¹², en un amplio estudio sobre 248 pacientes con IDCV seguidos durante 20 años demuestra que la mortalidad de los pacientes con IDCV es significativamente mayor que la de la población general (92-94% vs 64-67%) y que en el 26% de los individuos la causa estuvo relacionada directamente con el aparato respiratorio (cor pulmonale, rechazo de trasplante pulmonar, infecciones o tumores). La edad media de los pacientes que fallecieron fue de 40 años en los varones y 45 años en las mujeres.

-Efectividad del tratamiento
Numerosos estudios demuestran que la administración de IgG para alcanzar concentraciones séricas superiores a 400-500 mg/dl, disminuyen de forma drástica el número de infecciones sinopulmonares en individuos con IDCV, con mejoría significativa de la clínica y de la calidad de vida del paciente ¹. Algunos autores sugieren sin embargo que, a pesar de un tratamiento correcto, la función pulmonar de los pacientes con bronquiectasias no mejora sobre todo cuando se observa una colonización por microorganismos resistentes del tipo Pseudomonas ^10,14,16. En estos individuos parece que tiene cierta eficacia aumentar la dosis habitual de IgG administrada y establecer un tratamiento antibiótico agresivo. Por todo ello, se establece la necesidad de un diagnóstico previo al estadio de bronquiectasias y la necesidad de seguir controlando periódicamente la función respiratoria de estos pacientes con estudios por imagen (TACAR), microbiológicos de esputo y espirométricos, a pesar de instaurar un tratamiento correcto
En los últimos años, algunos pacientes con alteración terminal de la función pulmonar están siendo trasplantados con buenos resultados a corto plazo e inciertos resultados a medio y largo plazo. Todavía no existe publicadas series con un número de casos suficientes como para sacar conclusiones, sino tan solo casos clínicos aislados ¹⁹

-Otras alteraciones pulmonares
Si bien son las más frecuentes, no solo las infecciones son las encargadas de la alteración pulmonar en pacientes con déficit de Igs. Tanto en el déficit de IgA como en la IDCV se ha descrito un aumento en la prevalencia de tumores de estirpe linfoide y enfermedades de carácter inflamatorio o autoinmune de origen respiratorio. Fasano et al ²⁰ observan que un 10% de los pacientes con sarcoidosis tenían un déficit de Igs clasificable como IDCV. Por su parte Popa et al ²¹ encuentran que el 19,6% de las IDCV presentan una enfermedad intersticial difusa pulmonar tipo neumonía linfocítica, usual o del tipo bronquiolitis obliterante. 

CONCLUSIONES
La afectación pulmonar en la IDCV es prácticamente universal, siendo incierta la prevalencia en otras formas menos graves como el déficit aislado de IgA o las alteraciones en cantidad o calidad de las subclases de IgG.
La presencia de bronquiectasias supone una lesión estructural y funcional irreversible y en ocasiones progresiva a pesar de un tratamiento correcto por lo que se hace imprescindible un diagnóstico y tratamiento precoz
Es necesaria, por lo tanto, la sospecha diagnóstica de un ID primaria en individuos con infecciones repetidas sinopulmonares y la realización en todos estos pacientes de un estudio funcional, estructural (mediante TACAR) y microbiológico tanto inicial como posterior al diagnóstico, de forma periódica, a pesar de la instauración de un tratamiento correcto.

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