Inmunoterapia sublingual: bases para su utilización

MODERADOR:
Dra. Ana I. Tabar.
Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

INFLUENCIA DE LOS ESTEROIDES INHALADOS SOBRE LOS MARCADORES DE INFLAMACIÓN EN EL ASMA
Valentina Gutiérrez Vall de Cabres, Sonia Uixera Marzal, Laura Bruno Carlos, Luis Prieto Andrés.
Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia).

El objetivo del tratamiento del asma, según las recomendaciones actuales1,2 es minimizar el proceso inflamatorio que tiene lugar en la pared de las vías aéreas, sobre todo desde que se viene reconociendo la enfermedad como una condición progresiva que, una vez diagnosticada, requiere tratamiento anti-inflamatorio con el objeto de prevenir alteraciones persistentes que pueden resultar en una pérdida de respuesta terapéutica. Por su actividad anti-inflamatoria, los corticoides inhalados (ICS) se consideran los agentes de control de primera línea para los pacientes con asma persistente 1,2.
Las guías y consensos actuales1-2ponen énfasis en este aspecto y destacan, además, la importancia de obtener un rápido control de los síntomas de asma que permita la actividad normal, optimizando la función pulmonar. Para ello, recomiendan que los pacientes con síntomas persistentes de asma reciban precoz e inicialmente, dosis moderadas o altas de esteroides inhalados de control. Una vez se alcanza el control, las dosis de esteroides inhalados deben reducirse al mínimo requerido para mantener la enfermedad controlada. El motivo fundamental para esta reducción del tratamiento es minimizar los efectos adversos asociados con el uso prolongado de esteroides inhalados.
Aunque se ha sugerido que muchos pacientes se pueden beneficiar de reducciones lentas y progresivas de su tratamiento (25-75 % cada 1-3 meses)1-2, en la práctica no se siguen estas recomendaciones de forma sistemática y parece que muchos pacientes con asma estabilizada reciben dosis excesivas de esteroides inhalados. Es posible que esta situación se produzca porque no se dispone de ningún marcador objetivo que pueda identificar a aquellos pacientes que toleraran la reducción del tratamiento sin deterioro de su enfermedad, y permita diferenciarlos de aquellos que sufrirán una agudización en el supuesto de una reducción significativa de las dosis de su medicación de control.
La inflamación de las vías aéreas tiene un papel central en la patogenia del asma1-2 y la situación episódica de deterioro de las alteraciones biológicas que representa, parece estar en relación con las agudizaciones clínicas y funcionales que los pacientes experimentan, y también se asocia con aumentos de la hiperreactividad bronquial.
Revisaremos cómo determinados marcadores de inflamación pueden contribuir en clínica a: 
- Determinar la progresión de la enfermedad o reconocer que el proceso inflamatorio está controlado, reflejando la influencia de la medicación.
- Identificar una agudización inducida por exposición alergénica o por cambios excesivos o inadecuados en el tratamiento.
- Evaluar la utilidad de los marcadores de inflamación para identificar a los pacientes con enfermedad estable que se mantendrán controlados tras una reducción en las dosis de corticoides inhalados y diferenciarlos de los que sufrirán un deterioro de su proceso si se reducen las dosis.

Aunque se han propuesto diversos marcadores en sangre o en orina para monitorizar la inflamación bronquial en el asma, estos métodos no parecen los más adecuados en clínica, pues los mediadores más importantes y las respuestas celulares más relevantes en el asma parecen tener lugar a nivel local. 
Entre los métodos no invasivos para el estudio de la inflamación en el asma, se reseñarán aquellos que están más establecidos y estandarizados o bien los que representan una alternativa novedosa y prometedora: el análisis de las muestras de esputo inducido, la determinación de óxido nítrico en aire exhalado (ENO) y el estudio del condensado del aire exhalado (EBC).

ESTUDIO DE LAS MUESTRAS DE ESPUTO INDUCIDO
El análisis citológico y bioquímico del esputo inducido representa el método ni invasivo más directo y más estandarizado para evaluar la actividad del proceso inflamatorio en el asma 3,4. Existen numerosas evidencias de que el tratamiento con diversos esteroides inhalados se asocia con una reducción de la proporción de eosinófilos en esputo, confirmando que estos agentes son muy eficaces para reducir la inflamación eosinofílica característica del asma 5 (Figura 1). 
En un modelo de desestabilización de la enfermedad, mediante la reducción excesiva de ICS 6, los recuentos de eosinófilos en muestras de esputo inducido también parecen reflejar el deterioro de la inflamación eosinofílica que tiene lugar a las 4 semanas, sin que se produzcan deterioros significativos del FEV1 (Figura 2) que de nuevo parece poco adecuado para identificar respuestas biológicas. Además la presencia de eosinofilia basal en esputo podría ser útil para predecir qué pacientes experimentarán un deterioro de su enfermedad tras la reducción de dosis 7.
El estudio de las muestras de esputo inducido que se ha mostrado reproducible, discriminativo, sensible a los cambios y concordante con otros métodos locales (revisado en 3,4), y aporta la posibilidad de su realización a series amplias de sujetos y en repetidas ocasiones, debido al carácter no invasivo de la obtención de muestras. Representa pues la única fuente local de células y mediadores solubles accesible. Sin embargo, se trata de un procedimiento lento y laborioso, que requiere la proximidad de un laboratorio de anatomía patológica. Además, con cierta frecuencia los pacientes no consiguen emitir una muestra adecuada para el análisis. Por todo ello no parece por el momento un método útil para la monitorización sistemática en clínica de la influencia del tratamiento.

DETERMINACIONES DE OXIDO NITRICO EN AIRE EXHALADO
Parece comprobado que las concentraciones de en aire exhalado (ENO) se encuentran elevadas en los pacientes con asma 8,9 como consecuencia del aumento de expresión en las vías aéreas de la forma inducible del enzima que lo sintetiza, relacionado con la presencia de citokinas proinflamatorias 10. Además, los niveles de ENO se correlacionan con la proporción de eosinófilos en esputo inducido 11, por lo que se han propuesto como marcador no invasivo de inflamación bronquial en el asma 12. A diferencia de los parámetros que aporta el estudio de la función pulmonar, el ENO parece sensible a los cambios producidos por la exposición natural a los alergenos en un modelo de asma polínica 13 así como para estudiar la respuesta a diversos esteroides inhalados 14 
Kharitonov y cols 15 han comprobado que una reducción del 75% de ICS en pacientes con asma estable influye de manera significativa en los niveles de ENO mientras que los indicadores funcionales (pico espiratorio máximo en este caso) se modifican en una magnitud que no es clínicamente relevante (Fig 3).
El ENO parece un marcador de respuesta rápida, extremadamente sensible al tratamiento esteroideo por lo que podría tener utilidad en la detección precoz de la pérdida de control en el asma (revisado en ref.16) Sin embargo, hacen falta estudios prospectivos a largo plazo que empleen el ENO como variable de decisión para las modificaciones en el tratamiento y que permitan conocer la utilidad clínica de este marcador en la monitorización de la influencia del tratamiento en el asma.

ANáLISIS DEL CONDENSADO OBTENIDO DEL AIRE EXHALADO
Ciertas células que participan en la respuesta inflamatoria, como macrófagos, neutrófilos y eosinófilos liberan substancias oxigenadas muy reactivas. En consecuencia, la inflamación de la vía aérea que tiene lugar en el asma se asocia con un aumento de producción de stress oxidativo, que se define como la alteración del equilibrio entre la producción de agentes oxidantes y la reducción de la capacidad antioxidante. Esta alteración podría a su vez amplificar el proceso inflamatorio. 
La obtención de muestras de condensado de aire exhalado (EBC) es no invasiva y en ellas se pueden cuantificar productos solubles no volátiles. Algunos de estos productos, como el peróxido de hidrógeno, ciertos leucotrienos, substancias tiobarbitúricas, e isoprostanos, entre otras, se han propuesto como marcadores de actividad en el asma y otras alteraciones inflamatorias de las vías aéreas. 17.
El ENO y el O2 se combinan formando ión peroxinitrito (ONOO-), muy reactivo y capaz de producir lesión epitelial, y H2O2 que difunde al fluido que reviste las vías aéreas y se evapora al aire exhalado. Horvath y cols 18 han comunicado la presencia de diferencias significativas en los valores de H2O2 en EBC entre individuos sanos y sujetos con asma que no seguían tratamiento con ICS. Además en un grupo de asmáticos con tratamiento anti-inflamatorio inhalado, la presencia de valores elevados de H2O2 en EBC (Figura 5) , y no los niveles de ENO exhalado (Figura 6), parecen capaces de establecer diferencias entre los pacientes en situación estable (con valores de H2O2 similares a las de los sujetos sanos) y los individuos en situación de enfermedad agudizada 18. Por otra parte, las concentraciones de H2O2 en EBC se correlacionan con la proporción de eosinófilos en esputo pero no con el ENO exhalado (Figura 4) 18. En conclusión, este marcador parece aportar cierta información acerca de la intensidad de la inflamación en el asma pero no informa de lo mismo que el ENO. 
Aunque el H2O2 parece el marcador más adelantado en el análisis del EBC, otras substancias que se generan cuando se produce stress oxidativo como los nitrosotioles y la nitrotirosina, los cisteinil-leucotrienios, el isoprostano y los nitritos y nitratos, entre otros, han sido investigados aportando resultados similares.
En resumen, el análisis del EBC es factible en adultos y niños sin que parezca modificarse por la edad, el sexo o la función pulmonar. Algunos analitos de estas muestras aumentan en el asma severo e inestable y se reducen con el tratamiento esteroideo y, además, parecen relacionarse con el grado de inflamación eosinofílica en el asma 17, 18. Aunque la monitorización del stress oxidativo para el control de la influencia del tratamiento antinflamatorio en el asma parece prometedora, la utilidad clínica de estos marcadores así está por determinar.

MARCADORES DE INFLAMACIóN. UTILIDAD PARA LA REDUCCIóN DE LAS DOSIS DE ESTEROIDES INHALADOS EN PACIENTES CON ASMA ESTABILIZADA
Diversos estudios han comprobado que en determinados pacientes con asma estable la reducción de las dosis de ICS es posible sin pérdida del control 19,20. Sin embargo, puesto que en otros pacientes la reducción se asocia con un deterioro de la enfermedad, se precisan marcadores objetivos que identifiquen a los pacientes en los que la reducción se hará con éxito y los diferencien de aquellos que experimentarán una agudización tras la misma. 
En un estudio realizado en nuestro Centro 21 se comprobó que la presencia de respuesta máxima (plateau.) en las curvas completas concentración-respuesta a la metacolina inhalada son útiles es este sentido. Una reducción del 75% en las dosis de budesonida en pacientes con plateau parece segura, mientras que la ausencia del mismo se asocia con deterioro clínico tras la reducción 21. Sin embargo, la obtención de curvas completas requiere la administración de concentraciones elevadas de metacolina (200 mg/ml) y la inducción de deterioros importantes del FEV1 (50%), circunstancias que están solo al alcance de determinados centros con personal experimentado.
En un intento por buscar marcadores más accesibles, se realizó un estudio con la finalidad de investigar la utilidad de las concentraciones de ENO y de la detección de respuesta bronquial al broncoconstrictor indirecto adenosina 5'monofosfato (AMP) como indicadores para predecir qué pacientes se mantendrían estables tras la reducción 22. La población de estudio estaba formada por 37 pacientes, no fumadores, con asma moderada o severa antes del tratamiento, y estabilizados con dosis moderadas-altas (500-1000 mcg/dia de beclometasona o equivalente) de ICS. La Tabla 1 resume los criterios empleados para considerar "asma estable", y en la Tabla 2 se sesume el diseño del estudio.
Veintisiete pacientes sufrieron un deterioro clínico de su asma y 10 permanecieron estables, (Tabla 3). No se detectaron diferencias significativas en las características basales (antropométricas, clínicas, espirométricas o de respuesta a broncoconstrictores) entre pacientes estables e inestables. Sin embargo, se encontró una mayor respuesta a AMP en los pacientes que sufrieron una exacerbación que no alcanzó la significación exigida, y se destaca en cursiva (P=0.07) 21.
En la Figura 7 se ilustran, mediante una curva de supervivencia de Kaplan y Meier, los resultados del análisis del valor predictivo las características basales (ENO y presencia de respuesta a AMP) de los pacientes 22. Se aprecia que el hecho de presentar conjuntamente hiperrespuesta a AMP (PC20 <400 mg/ml) y valores elevados de ENO (ENO>15 ppb) es un indicador de fallo en la reducción de las dosis de ICS, pues permanecen estables un menor número de pacientes que presentan esta doble característica y las diferencias son significativas. Cada uno de los dos indicadores por separado no aporta información en este sentido 22.
Los resultados del análisis de los cambios en estos indicadores a los 15 días de la reducción se expresan en las Figuras 8 y 9. En el caso de la respuesta a AMP, el aumento de la hiperreactividad a este broncoconstrictor (descenso en la PC20 de más de una concentración doble) mostró una tendencia a representar un mayor riesgo de desestabilización, pero las diferencias no alcanzaron la significación exigida (p = 0.062, Figura 8). Por otra parte, un incremento en las concentraciones de ENO > 10ppb no se mostró predictivo para identificar a los pacientes en los que la reducción del tratamiento iba a fracasar como se aprecia en la Figura 9 22.
En conclusión, parece que en la mayoría de los pacientes con asma que se encuentran bien controlados con dosis moderadas-altas de esteroides inhalados, se puede mantener el control de la enfermedad a un plazo de tres meses con dosis significativamente más bajas del fármaco. Una vez conseguido el control de la enfermedad durante varios meses, parece justificado considerar una reducción en el tratamiento. La presencia conjunta en situación basal de hiperrespuesta a AMP y concentraciones de ENO de 15 ppb o más es un clara indicación de fallo en la reducción. En consecuencia, estos dos marcadores pueden emplearse conjuntamente para identificar a aquellos asmáticos cuya enfermedad sufrirá un deterioro si se reduce el tratamiento, y diferenciarlos de los que tolerarán la reducción sin riesgos.

REFERENCIAS
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Agradecimientos. Los autores agradecen a Rocío Rojas y Carmen Bermeosolo su asistencia técnica.