Angioedema hereditario, nuevas claves para su comprensión y tratamiento

MODERADOR:
Dra. Concepción López Serrano.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.


Introducción y Generalidades. 
Dra. Concepción López Serrano.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.

INTRODUCCION:
La deficiencia de C1-inhibidor hereditaria es el defecto genético más frecuente del sistema del complemento.
Fue descrito por primera vez por Robert Graves en 1843 en sus conferencias clínicas.
En 1851 Nathaniel Hawthorne publica "La casa de los siete tejados", que describe la muerte de varios miembros de una misma familia en circunstancias extrañas, interpretadas como una maldición. Actualmente puede interpretarse como una familia afectada por esta enfermedad.
En 1882 Quincke documentó su presencia en dos generaciones de la misma familia (1).
Posteriormente, Osler definió su carácter hereditario en 1888 (2).
En 1917 se identificó la forma de herencia (3)
La enfermedad fue definida bioquímicamente en 1963 (4), como una ausencia del inhibidor sérico del primer componente del complemento.

DEFINICION:
Episodios de angioedema - AE - (hinchazón subcutánea o mucosa) debidos a la activación incontrolada de la vía clásica del complemento, con la generación de péptidos vasoactivos liberados de los componentes del complemento y/o del sistema cinina (5).

CLASIFICACION:
Angioedema hereditario (AEH): Se transmite de forma autosómica dominante y los individuos que la padecen son heterozigóticos (14). El hecho de que los heterozigóticos tengan unos niveles de C1inh <50% parece deberse no sólo a un defecto en la síntesis, sino también a un exceso de catabolismo de esta molécula en pacientes con AEH tipo I (34). Se ha descrito un paciente homozigótico con esta deficiencia en una familia italiana con un alto grado de consanguinidad (35, 36). 
Existen dos variantes fenotípicas reconocidas por Rosen (6):
* Tipo I: consiste en una disminución o ausencia de C1-inhibidor. A este tipo pertenece un 85% de los casos.
* Tipo II: consiste en una síntesis cuantitativamente normal o aumentada de una proteína disfuncionante, que no puede inhibir a la C1 esterasa. Afecta al 15% de pacientes con AEH.
En ambos tipos se produce un descenso de C4 y C2.
Las mutaciones son diferentes en los dos tipos de AEH y en ambos son heterogéneas (37).

Angioedema adquirido (AEA): Fue descrito en 1969 por Costanzi (7) y se caracteriza bioquímicamente por bajas concentraciones de C1 inhibidor y de los componentes C1, C1q, C2 y C4 con niveles normales de los componentes terminales C3-C9, ausencia de evidencia de herencia, e instauración de síntomas en la edad media.
Hay dos tipos:
* Tipo I: la mayoría de los pacientes tiene asociada una enfermedad maligna de la línea celular B;
* Tipo II: existen auto-anticuerpos frente a C1-inhibidor que interfieren con su actividad funcional (8). La producción de C1 inhibidor es normal o levemente aumentada.
En muchos pacientes con el tipo I, la paraproteinemia o componente M se comporta realmente como un auto-anticuerpo anti-C1inhibidor, por lo que algunos autores como Cicardi sugieren que la distinción entre tipo I y II podría ser artificial (9)

EPIDEMIOLOGIA:
Aunque se desconoce la prevalencia exacta, según estimaciones recientes la forma hereditaria afecta a 1/10000-50000 habitantes (10). No se producen diferencias en cuanto a sexo, raza y distribución geográfica (5). La forma adquirida es mucho menos frecuente, habiéndose publicado en la literatura internacional menos de 200 casos.
Se trata de una enfermedad rara, esto es, que afecta a menos de 5/10000 habitantes dentro de la Unión Europea (11). Esto va a implicar peculiaridades en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad, así como en el desarrollo de nuevos tratamientos.

PATOGENIA:
El C1-inhibidor es una glicoproteína de 478 aminoácidos (12, 13). Estructuralmente consta de una única cadena polipeptídica. Está altamente glicosilada (al menos un 26% de glicosilación) y posee características ácidas (pH 2.7-2.8) (14, 15). El peso molecular de los péptidos es 52,869 kDa, aumentando con los carbohidratos a 71,1 kDa (12, 16). Su peso molecular aparente en SDS-PAGE es de 104-105 kDa y puede ser debido a la glicosilación (15). Forma parte de una familia de inhibidores de proteasas séricas, las serpinas (Serpin: Serin Protease Inhibitor), que incluye también la antitrombina III y el inhibidor de alfa-1-proteasa. La mayoría de las serpinas, como el C1inh, son inhibidores de proteasas, pero poseen además otras funciones. La función principal del C1-inhibidor es actuar como inhibidor de la C1-esterasa y es también la principal proteína reguladora del sistema de contacto, inhibiendo el factor XII activado (FXIIa), la calicreína y el factor XI activado (FXIa) (17-20).
Es sintetizada fundamentalmente en los hepatocitos in vivo (21), pero en cultivos celulares se produce también en monocitos, fibroblastos, células endoteliales de vena umbilical humana, y condrocitos entre otros (14). Es el único inhibidor de C1r y C1s (22). El C1-inhibidor ejerce su función inhibidora formando complejos estables equimolares con las proteasas diana (22-24). Es capaz de disociar el complejo C1q-C1r2-C1s2, asociándose a C1s e impidiendo que continúe la activación.
El C1-inhibidor es una de las proteínas clásicas de reacción aguda. El IFN-(, el IFN-( y el IFN-( producen un efecto positivo sobre la síntesis de C1-inhibidor en monocitos y fibroblastos humanos (25-27). Sin embargo, la administración subcutánea de IFN-( recombinante no produjo ningún cambio en los niveles plasmáticos de C1-inhibidor en voluntarios sanos y en pacientes con angioedema hereditario (28).
Se cree que el angioedema es debido a una disregulación de los sistemas del complemento y de contacto (29). Los mecanismos precisos fisiopatológicos desencadenantes de los ataques son aún ampliamente desconocidos. Se cree que la bradiquinina es un importante mediador en la formación del edema, y C2-cinina, un péptido derivado de C2 por C1s y plasmina, podría contribuir (29). últimamente se ha demostrado que la bradiquinina intravascular es la causa del aumento de permeabilidad vascular (30). 
Los pacientes con la forma adquirida sintetizan C1-inhibidor normal. En la forma I catabolizan el C1-inhibidor de forma acelerada (31). Este aumento de catabolismo parece ser debido a una activación exagerada de C1 por proteínas anormales (globulinas o inmunocomplejos), que producen un aumento de la unión C1- C1 inhibidor y depleción de ambos. Se han demostrado también anticuerpos antiidiotipo que reaccionarían con el componente M. Estos inmunocomplejos idiotipo-antiidiotipo fijarían C1q (8).
En la forma II los auto-anticuerpos anti-C1 inhibidor están dirigidos frente al centro de unión a C1s, bloqueando su actividad. Se han demostrado auto-anticuerpos tipo IgG, IgA e IgM (32). En estos pacientes el C1-inhibidor purificado tiene un peso molecular más bajo, 96 KD (normal 104 KD), porque el C1 inhibidor, cuya zona de unión está ocupada por el auto-anticuerpo, es más vulnerable al C1s activado (33). Los niveles antigénicos de C1-inhibidor pueden ser mayores que la actividad funcional (33). 

CLINICA:
Los pacientes con AEH a menudo refieren unos pródromos consistentes en prurito leve, engrosamiento cutáneo, o rash tipo eritema marginado, en ocasiones interpretado por el paciente como urticaria, que puede o bien resolverse o bien constituir un ataque completo (5).
El edema es generalmente episódico, recurrente y no doloroso; y no se asocia a urticaria. Las crisis son autolimitadas y duran 12-72 horas. Se diferencian de procesos infecciosos o inflamatorios por la ausencia de calor y de eritema. Alcanzan su máxima intensidad en 12-36 horas y se resuelven en un tiempo similar, siendo raro pasar de las 48 horas.
El comienzo de la enfermedad puede acaecer en cualquier momento de la vida. En la forma hereditaria, habitualmente en la infancia (50% antes de los 10 años), aunque el diagnóstico suele ser posterior (en la mitad de los casos, con más de 30 años). La pubertad suele marcar el inicio de síntomas más severos. Existen pacientes en quienes el primer episodio se produce en la 7ª década de la vida. El curso de la enfermedad no se relaciona con la edad de presentación. En la forma adquirida, la edad de presentación suele ser después de la 4ª década de la vida (39,40).
La expresión clínica o fenotipo de esta enfermedad es muy variable, incluso en miembros de la misma familia que comparten la misma alteración genética (32). La gravedad y frecuencia de la clínica no se correlaciona con los niveles de C1-inhibidor. 
Pueden afectar al tejido subcutáneo (cara, extremidades, genitales, nalgas), a los órganos abdominales (estómago, intestino, vejiga) o a las vías respiratorias superiores (laringe) (41). Las crisis que afectan a las extremidades son las más frecuentes.
Los ataques abdominales de AEH comienzan generalmente con dolor cólico que progresa a distensión abdominal, náuseas, vómitos y estreñimiento (con obstrucción parcial del tracto gastrointestinal). A veces, tras la resolución del ataque, bastante líquido del edema pasa de la pared intestinal a la luz intestinal, produciendo diarrea leve (42). Se puede acompañar de hipotensión ortostática y deshidratación, probablemente de forma secundaria al descenso de ingesta de líquidos, así como al secuestro de líquido en la pared intestinal.
En las radiografías con contraste pueden observarse signos de edema de mucosa en la fase aguda (43). En la ecografía abdominal pueden detectarse ascitis y edema de la pared intestinal (44).
Frecuentemente se plantea en urgencias la necesidad de realizar diagnóstico diferencial con un abdomen agudo, que se caracteriza por fiebre, leucocitosis, elevación VSG, signos de irritación peritoneal y ausencia de ruidos intestinales. Sin embargo, una leucocitosis llamativa no excluye el diagnóstico de AE, ya que puede deberse a hemoconcentración (45). Muchos pacientes sufren laparotomías exploradoras innecesarias o incluso apendicectomías.
A veces la forma abdominal es la única manifestación de la enfermedad, lo que puede dificultar el diagnóstico (46).
La obstrucción de las grandes vías aéreas fue la mayor complicación fatal antes de que se introdujera el tratamiento específico, con mortalidad de hasta un 30% causada por asfixia (47). Se ha descrito algún caso en que el primer ataque fue ya mortal (48). 
Existen factores precipitantes o desencadenantes:
* Traumatismos, hasta en un 54% (41).
* Estrés emocional o ansiedad pueden desencadenar los ataques hasta en un 43%.
* Factores hormonales, como los estrógenos, el embarazo y la pubertad: pueden afectar a la actividad de la enfermedad. Generalmente empeoran con la menstruación y con la toma de anticonceptivos que contengan estrógenos. El segundo y tercer trimestre del embarazo atenúan generalmente la intensidad de la enfermedad, aunque a veces puede empeorar. El parto no suele desencadenar angioedema (8).
Los pacientes de AEA tienen los mismos síntomas que los de AEH; únicamente se diferencian porque el inicio de la clínica se produce más tardíamente, en la cuarta década.
La expresión clínica de esta enfermedad puede cambiar con la edad. En pacientes mayores se puede producir coagulación intravascular diseminada o fracaso multiorgánico (49). Esto podría ser debido a cambios en la biosíntesis de antitrombina III o del inhibidor de la vía del factor tisular.
Perricone et al. observaron que los ovarios poliquísticos (PCO syndrome) o los ovarios multifoliculares ocurren con elevada frecuencia en mujeres con angioedema hereditario (50). Posteriormente comprobaron que el perfil del complemento dentro del líquido folicular estaba alterado, con disminución de la actividad de la vía clásica y niveles indetectables de C1-inhibidor funcional (51). Los ovarios se normalizaron en aquellas pacientes que realizaron tratamiento con andrógenos atenuados, por lo que sugieren un posible papel del complemento en la función ovárica (51).
Se ha observado una alta frecuencia de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades inmunorreguladoras en pacientes con AEH, posiblemente en relación con la activación del complemento o una deficiencia del mismo (29).
Brickman et al encontraron enfermedades inmunorreguladoras en 19 de 157 pacientes con AEH, siendo la más frecuente la glomerulonefritis (5/19). En 8 casos eran enfermedades autoinmunes (52). Estos mismos autores estudiaron la inmunidad en pacientes con AEH que no habían desarrollado enfermedades inmunorreguladoras y encontraron un aumento significativo de los linfocitos circulantes con aumento de células T helper y de las células T totales y aumento de la ratio entre células T helper y supresoras (53). En algunos pacientes hubo un descenso de la IgG total y en un 62% se detectaron inmunocomplejos circulantes en alguna ocasión (53). A pesar de estas alteraciones de los linfocitos B y T, no se evidenciaron alteraciones de la función inmune in vivo, determinada por los niveles de anticuerpos y los tests cutáneos de hipersensibilidad retardada (53).
Muhlemann et al. encontraron una prevalencia elevada de anticuerpos anti-tiroglobulina y anti-microsomales tiroideos en pacientes con angioedema hereditario (54).
Los niveles bajos de C4 son responsables de la alta frecuencia de lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis y vasculitis en pacientes con angioedema hereditario. Todas estas enfermedades son frecuentes en personas homocigóticas para la deficiencia primaria de C4.

DIAGNOSTICO:
El diagnóstico de sospecha se basa en una historia clínica característica y se establece sobre todo por la existencia de episodios repetidos de angioedema. En ciertos casos la presentación de la enfermedad con afectación exclusiva abdominal, junto al escaso conocimiento de la misma, hacen que esta deficiencia esté infradiagnosticada.
El despistaje de la enfermedad se realiza mediante la determinación de C4. Los niveles de complemento (C4 bajo: por debajo del 50% de los valores normales y C3 normal) pueden ser un primer indicador de la existencia de esta deficiencia. La confirmación viene dada por unos niveles antigénicos bajos de C1-inhibidor o por disminución de la actividad funcional de C1-inhibidor (45). Los niveles bajos de C4 pueden estar presentes en el LES y en otras enfermedades (crioglobulinemia).
Ante unos niveles bajos de C4 los pasos a seguir son:
* Descartar deficiencia de inhibidor de C1: determinación de niveles y función de C1-inhibidor.
* Descartar la presencia de crioglobulinas (a partir de la cuarta década de vida fundamentalmente).
* Analizar si existe una deficiencia congénita de C4.
Niveles bajos de C4, conjuntamente con niveles bajos de inhibidor de C1 nos indicarían la existencia de un angioedema hereditario tipo I. 
Niveles de C4 bajos pero niveles de C1 inhibidor normal o incluso altos con descenso de la funcionalidad del inhibidor indican la existencia de angioedema hereditario Tipo II.
El C2 se encuentra también disminuido durante los ataques de angioedema, pero puede ser normal en las intercrisis.
La existencia de un angioedema hereditario se confirma por una historia familiar o, si fuera un caso esporádico (mutación espontánea), por el análisis genómico.
Desde el punto de vista clínico, lo único que diferencia la forma hereditaria de la adquirida es la edad de presentación y la presencia o no de antecedentes familiares. Se deben realizar determinaciones analíticas de C1q. El C1q es normal en la forma hereditaria y bajo en la adquirida, aunque existe algún caso de AEA con C1q normal (40). 
En los pacientes con AEA debe determinarse también la presencia o no de paraproteína en suero o la existencia de otro proceso linfoproliferativo; y se debe analizar si existen auto-anticuerpos anti-C1 inhibidor.
El AEA es causado por el consumo del inhibidor de C1, ya sea por la presencia de anticuerpos anti-C1inh, ya por la formación de complejos de inmunoglobulina/anti-idiotipo asociados a procesos linfoproliferativos. En ambos casos hay activación de la vía clásica y disminución de C1q. El diagnóstico diferencial del AEA y AEH se establece mediante los niveles de C1q (Ver Tabla I).
La deficiencia genética no induce cambios en los niveles de C1q, pero no hay que descartar que pueda existir un consumo de este componente por otras causas ajenas al angioedema y que produzcan una activación de la vía clásica (presencia de complejos inmunes, infecciones, auto-anticuerpos, etc). También puede ocurrir en estos pacientes que haya niveles disminuidos de C3 por activación de alguna de las vías del complemento.
Asimismo, se debe realizar el diagnóstico diferencial con otros tipos de angioedema (Tabla II).
Recientemente se ha descrito una forma hereditaria de angioedema en mujeres, con niveles normales de C1-inhibidor antigénico y funcional, que presenta la misma clínica que el AEH por déficit de C1-inhibidor, que empeora con el aumento de estrógenos endógenos (embarazo,...) o la administración de estrógenos exógenos (anticonceptivos,...) y que no responde al tratamiento con C1-inhibidor (55,56,57). 
Las mutaciones son específicas de cada familia y el estudio genético serviría para establecer un diagnóstico en aquellos casos en que los datos de laboratorio (niveles de C4 y función de C1-INH) sean dudosos o al límite de la normalidad. En esos casos el establecer si presentan o no la mutación familiar conocida confirmaría o descartaría el diagnóstico.
Este tipo de AE podría considerarse como AEH tipo III. Hay descritos 36 casos, pudiendo los síntomas ser cutáneos, abdominales o laríngeos, aislados o en combinación. Se han comunicado tres muertes por asfixia.
Se caracteriza por:
* Episodios de angioedema de predominio facial y en miembros, recurrentes, que en ocasiones afectan a la vía aérea superior.
* Con una duración de 24 a 72 horas.
* No suelen acompañarse de urticaria ni dolor abdominal tipo cólico.
* Están relacionados con la toma de estrógenos o con los embarazos.
* No responden al tto. con antiH1, corticoides, adrenalina ni C1 inhibidor.
* La determinación de las cifras de complemento son normales tanto en situación basal como durante el episodio de angioedema.
* No tienen antecedentes familiares de angioedema en ocasiones.

El AIE es una forma familiar de angioedema relacionada con niveles elevados de dichas hormonas tanto de origen exógeno ( como tto. con anticonceptivos o de terapia hormonal sustitutoria) como de origen endógeno en el caso del embarazo. Revisando la literatura, el primer artículo que hace referencia a esta entidad es de 1986, en el que Warin (58) presenta a 2 hermanas con angioedema en relación con la toma de ACO y con los embarazos. Realiza provocación en una de ellas con el progestágeno y el estrógeno , siendo positiva con este último.

Posteriormente Bork (55) estudiando una amplia serie de pacientes con angioedema, distingue un grupo con niveles normales de complemento, llamándole la atención que todas eran mujeres. La clínica es la descrita previamente y en algunos casos el edema laríngeo ha provocado la muerte por asfixia. Es un grupo heterogéneo de edades comprendidas entre el año y los 63 años. No en todas la clínica va unida al tto. con estrógenos exógenos o al embarazo, aunque sí empeoran los síntomas en estas circunstancias. Se plantea entonces la existencia de un nuevo tipo de AEH que él llama tipo III para diferenciarlo de los descritos previamente por déficit cuantitativo y funcional de C1 inhibidor, y postula una herencia dominante ligada al X, al producirse sólo en mujeres.

Más tarde, Binkley y Davis (56) presentan una familia italiana, con afectación de 3 generaciones. La determinación del complemento es normal así como los niveles de factor XII, prekalicreína plasmática y la actividad de kininógeno de alto pm.
Se realiza secuenciación de la región codificadora del C1 inhibidor sin hallar alteraciones. Ellos postulan una herencia AD con penetrancia reducida.

En el XXII congreso de la SEAIC Marcos Bravo (59) presentó otra serie de 5 mujeres afectas

La última referencia es una carta escrita por Martín (57) en la que nos presenta otra familia y en la que observando el árbol genealógico se puede observar cómo en dos ocasiones el portador ha sido un varón sano, por lo que desestiman la herencia ligada a X , apoyando la hipótesis de Binkley y Davis sobre un mecanismo AD con expresión limitada a circunstancias con altos niveles de estrógenos. En esta familia una de las pacientes ha continuado con síntomas a pesar de no estar con tto. estrogénico. Dada la gran heterogeneidad observada, Binkley responde a esta carta proponiendo 2 nuevos términos que sustituyan al de HAE III:
1. AEH sensible a estrógenos. Para familias con síntomas que empeoran, pero no son dependiente de estrógenos, como son algunos de los casos de Bork y Martin.
2. AEH dependiente de estrógenos, en que la aparición de la clínica sólo se da en un ambiente con alto nivel de dichas hormonas.

Recientemente, en 2003, Karen publica en Transfusion and Apheresis Science (29: 215-219) una revisión del tema y considera que es una patología infravalorada. No aporta nuevos datos sobre etiopatogenia y tratamiento.

TRATAMIENTO:
1. Tratamiento de los ataques agudos,
2. Prevención a largo plazo de los ataques agudos
3. Profilaxis a corto plazo previa a procedimientos que pueden potencialmente desencadenar ataques
4. Otras medidas terapéuticas
5. Peculiaridades en el tratamiento de la forma adquirida
6. Peculiaridades del tratamiento en el embarazo
7. Nuevos tratamientos

1. Tratamiento de los ataques agudos:
Los ataques de estos tipos de angioedema responden poco o nada al tratamiento habitual de los edemas de tipo alérgico con adrenalina, antihistamínicos o esteroides (47,60).
La decisión de tratar o no un episodio agudo debe basarse en la localización y severidad de los síntomas. 
Los edemas de extremidades son generalmente no dolorosos y autolimitados y, por lo tanto, no requieren tratamiento. únicamente si son muy frecuentes y severos y afectan a la actividad diaria del paciente, se debería considerar el tratamiento profiláctico a largo plazo.
Sin embargo, el edema laríngeo puede producir asfixia y muerte, por lo que debe ser tratado. El período de instauración puede ser variable, pero suele durar varias horas o días. Generalmente comienza como una sensación de irritación faríngea, seguida de disfonía y disfagia, antes de que el compromiso de la vía aérea sea aparente. A veces es necesaria la intubación, que debe ser realizada por un profesional experimentado, e incluso una traqueotomía de urgencia. El estrés psicológico de un posible ataque fatal de angioedema ha hecho que algunos pacientes lleven traqueotomía permanente (60).
En los ataques agudos abdominales se debe aliviar el dolor en primer lugar. En ocasiones se requiere el uso de narcóticos, con la posibilidad de adicción a los mismos y de enmascarar aún más un abdomen agudo. Se pueden producir fenómenos de tercer espacio por la extravasación de líquidos durante el ataque abdominal, lo que puede traducirse en malestar importante e hipotensión. Por ello es importante la administración de líquidos intravenosos. Cada episodio de dolor abdominal debe evaluarse individualmente, con especial atención a los pacientes en quienes el dolor tenga características diferentes, así como a aquéllos en los que se asocian fiebre, leucocitosis y aumento de VSG.
El tratamiento de elección en las crisis es la administración de concentrado de C1-inhibidor parcialmente purificado de pool de plasma humano. En 1973 se describió por primera vez el uso en dos pacientes (61). Los episodios ceden en 30-60 minutos, los niveles de C1-inhibidor alcanzan cifras máximas en 15 minutos y los niveles de C4 aumentan a las 12 horas (62,63). Los episodios localizados en mucosas responden antes que los localizados en extremidades. En EEUU se han realizado dos ensayos clínicos doble ciego placebo controlados, en los que se ha comprobado su eficacia y seguridad (64); sin embargo, su uso no ha sido autorizado por la FDA. Actualmente en España disponemos de Berinert( (Behring, Marburg, Germany), importado a través de Medicamentos Extranjeros. Son viales de 10 ml con 500 U de C1-inhibidor (1 Unidad corresponde a la actividad de C1-inhibidor que está presente en 1 ml de plasma humano normal). Se administran 1000-2000 U intravenosas. Su duración de acción es 4-5 días.
La respuesta de los pacientes con AEA y auto-anticuerpos antiC1-inhibidor a la infusión intravenosa de C1-inhibidor es muy variable. Esto es probablemente debido a diferente afinidad de los auto-anticuerpos por el C1-inhibidor y consecuentemente una diferente tasa de consumo de C1-inhibidor (32). El riesgo de transmisión de enfermedades sigue preocupando, aunque la selección de donantes junto a los procedimientos de inactivación vírica han disminuido la tasa de transmisión de hepatitis C del 51% al 4% (32). No se ha descrito ningún caso de transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (32). Recientemente, se ha encontrado que el virus de la hepatitis G, raramente asociado con enfermedad hepática, puede transmitirse con concentrados de C1-inhibidor sometidos a procesos de inactivación vírica (63). Por esta razón estos autores proponen que la infusión de concentrados se limite a ataques severos.
Ante situaciones de emergencia, en lugares donde no se disponga de C1-inhibidor, puede utilizarse plasma fresco congelado que contiene C1 inhibidor. Sin embargo, su uso está discutido porque aporta también C2 y C4, el sustrato, pudiendo empeorar el angioedema. Además es una posible fuente de infecciones virales (5).

2. Profilaxis preventiva a largo plazo:
En los últimos años se ha producido un descenso importante en el número de muertes por esta enfermedad debido a un mayor reconocimiento de la misma por parte del médico y a la disponibilidad de tratamientos preventivos a largo plazo. Se usan fundamentalmente dos tipos de fármacos: antifibrinolíticos y andrógenos atenuados. Se debe perseguir la mejoría clínica y no la normalización de las cifras de complemento. Está indicado cuando el paciente presenta más de un ataque mensual o un único episodio de edema de glotis.

Antifibrinolíticos:
En 1972 Frank et al demostraron en un ensayo doble ciego controlado con placebo que el ácido (-amino-caproico (EACA) era eficaz en la prevención de ataques de angioedema (66). La dosis mínima eficaz fue 8-10 mg/día. 
También se ha demostrado en un estudio doble ciego que un segundo antifibrinolítico, ácido tranexámico, un derivado cíclico del EACA, es eficaz en la profilaxis a largo plazo de los ataques de angioedema (67). No se producen cambios en los niveles de C2, C4 o C1-inhibidor.
Agostoni y cols. describieron que el ácido tranexámico fue eficaz solamente en 7 de 27 pacientes estudiados, al definir como eficaz una reducción mayor del 80% en la frecuencia de ataques (68).
El mecanismo de acción no se conoce totalmente, pero se cree que depende de su actividad antiplasmina, que produce una liberación disminuida de mediadores vasoactivos (69). Así, los ataques no progresarían. Algunos pacientes tratados satisfactoriamente con ácido tranexámico notarían los síntomas prodrómicos, pero los ataques de AE no progresarían.
Se pueden producir efectos secundarios menores y otros potencialmente severos. Se han descrito algunos casos de necrosis muscular extensa y más frecuentemente elevaciones transitorias de creatín-fosfoquinasa y aldolasa asociadas a dolor muscular, debilidad y astenia en pacientes recibiendo EACA. Este problema es mucho menos frecuente con ácido tranexámico. Otros efectos secundarios pueden verse en la Tabla III.
Produce un aumento del riesgo de trombosis por lo que debe suspenderse previo a intervenciones quirúrgicas.
En pacientes con la forma adquirida y que presenten algún otro factor de riesgo de trombosis podría asociarse un anticoagulante oral a dosis bajas como profilaxis de trombosis (32).

Andrógenos atenuados:
Actúan aumentando la síntesis hepática de C1-inhibidor. Esto es posible porque los pacientes disponen de un gen normal para C1-inhibidor y por lo tanto es factible aumentar los niveles de proteína mediante métodos que aumenten la transcripción y traslación génicas. Se utilizan estanozolol (1-4 mg/día) y danazol (50-300 mg/día). Tardan unos cinco días en actuar. Se debe buscar la dosis más baja que elimine los ataques. Se pueden utilizar pautas en días o ciclos alternos para reducir los efectos secundarios (70). Son el tratamiento de elección en pacientes con la forma hereditaria I o II, salvo que exista contraindicación (niños, embarazada). Aumentan los niveles de C4 y C1-inhibidor.
En 1960 Spaulding demostró la eficacia de la metil-testosterona en el tratamiento del angioedema hereditario en una familia (71). El danazol y el estanozolol son dos andrógenos atenuados, 17-(-alquilados, habiéndose demostrado su eficacia en el tratamiento del angioedema hereditario por déficit de C1-inhibidor (68,72).
Se han descrito diferentes efectos secundarios que pueden ser debidos a actividad hormonal residual (seborrea, acné, hirsutismo, ganancia de peso, profundización voz, disminución del tamaño del pecho, síntomas vasomotores, sangrado vaginal irregular, disminución de la libido), a la alquilación en posición 17( (hepatotoxicidad, que varía desde signos de necrosis y colestasis, a inducción de neoplasias hepatocelulares y vasculares) y a cambios en los niveles de lipoproteínas (con posible aumento de la aterogénesis) (73,74). Sin embargo, los efectos secundarios descritos en pacientes con angioedema hereditario tratados a largo plazo son leves y menos frecuentes de lo esperado (75,76). Se ha encontrado también una mayor frecuencia de hipertensión arterial (75). Recientemente se han descrito los 3 primeros casos de adenomas hepáticos en pacientes con AEH tratados durante más de diez años con danazol (75) y un caso de hepatocarcinoma (78). 
En el AEH los andrógenos atenuados son mucho más eficaces que los antifibrinolíticos (97% frente a 28%) (68). Por ello los antifibrinolíticos se reservan para los niños, en quienes están contraindicados los andrógenos atenuados (68). También se ha objetivado una eficacia algo mayor de estanozolol sobre danazol y una menor frecuencia de efectos secundarios de estanozolol frente a danazol (Tabla IV) (34,38).

C1-inhibidor:
En algunos pacientes con síntomas severos de la enfermedad y que no responden a los tratamientos con andrógenos atenuados o antifibrinolíticos puede realizarse tratamiento con C1-inhibidor intravenoso cada 4-5 días de forma continua (79).
Existe evidencia obtenida en estudios animales y en observaciones clínicas de que el C1-inhibidor puede ser también eficaz en otras enfermedades, tales como sepsis, síndrome de labilidad capilar inducido por citoquinas e infarto agudo de miocardio entre otras. En estas enfermedades se produce una activación del sistema del complemento, del sistema de contacto y del sistema de la coagulación (80). 

3. Profilaxis a corto plazo:
Se debe realizar profilaxis en cualquier procedimiento médico o quirúrgico que conlleve anestesia local o general, siendo especialmente importantes las manipulaciones odontológicas. También en aquellos procedimientos diagnósticos, tales como endoscopia, que podrían implicar manipulación de la vía aérea, y en cualquier intervención quirúrgica mayor, especialmente aquéllas que requieren intubación. En las intervenciones quirúrgicas es aconsejable, siempre que sea posible, utilizar técnicas anestésicas regionales para evitar el traumatismo que supone la intubación orofaríngea (81).
Antes de cualquier procedimiento de riesgo, el paciente debería ser evaluado por su médico para asegurarse de que la actividad del angioedema está bajo control. Si el paciente está recibiendo tratamiento con andrógenos atenuados o antifibrinolíticos, debe continuar con este tratamiento.
Se utilizan dos tipos de fármacos: andrógenos atenuados y C1-inhibidor. Si la profilaxis se puede iniciar 3-7 días antes del procedimiento, los andrógenos atenuados en dosis elevadas son generalmente válidos (29). Agostoni y cols. utilizan danazol 600 mg/día o estanozolol 6 mg/día 6 días antes y 3 días después de procedimientos odontológicos con buenos resultados (68). Si no se dispone de tiempo suficiente para usar andrógenos, se utiliza C1-inhibidor intravenoso 30-60 minutos antes. Si no se dispone de C1-inhibidor, puede utilizarse plasma fresco congelado 24 horas antes e inmediatamente antes del procedimiento quirúrgico.

4. Otras medidas terapéuticas:
Se deben evitar los fármacos inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina (IECAs), que reducen el catabolismo de las cininas y pueden potenciar la severidad de los ataques (80). Los antagonistas de receptores de angiotensina II y el alteplase (activador del plasminógeo tisular recombinante) podrían también estar contraindicados al haberse producido casos de angioedema (83,84). 
También se deben evitar los anticonceptivos que contengan estrógenos y la terapia sustitutiva con estrógenos. Como anticonceptivo pueden usarse progestágenos (68).
Los antiandrógenos podrían estar contraindicados, ya que se han descrito algunos casos desencadenados por la toma de acetato de ciproterona (85,86).
Recomendar vacunación de hepatitis B

5. Peculiaridades en el tratamiento de la forma adquirida:
El tratamiento va dirigido al control de la enfermedad asociada si la hay y de los síntomas de angioedema. El control de la enfermedad subyacente se traduce generalmente en reducción de los síntomas de edema (40).
El tratamiento del angioedema es igual que en el AEH, aunque las dosis farmacológicas necesarias pueden ser mayores y la respuesta clínica menos previsible. En cuanto a la profilaxis a largo plazo existen variaciones importantes individuales, pero el ácido tranexámico es más eficaz que los andrógenos atenuados por lo que sería el tratamiento de elección (40).
La administración de concentrado de C1-inhibidor en el tratamiento de los ataques agudos da también peores resultados que en la forma hereditaria (32).
Donaldson y cols. tuvieron que realizar plasmaféresis seguida de tratamiento con ciclofosfamida en un paciente con autoanticuerpos y afectación muy severa, con buena evolución. No se detectó enfermedad subyacente (87). 
Para prevenir complicaciones trombóticas en pacientes de riesgo, algunos autores asocian anticoagulantes orales a dosis bajas (32). 

6. Peculiaridades del tratamiento en el embarazo:
Durante el embarazo se puede producir una mejoría o un agravamiento de la actividad del angioedema (60,68). El uso de andrógenos está contraindicado por la potencial virilización de un feto femenino (88). Sería aconsejable planificar los embarazos y suspender los andrógenos al menos un mes antes. En el tratamiento de los ataques agudos puede utilizarse C1-inhibidor intravenoso (89). Si la severidad de la clínica lo requiere puede utilizarse antifibrinolíticos como profilaxis a largo plazo. Generalmente no se requiere el tratamiento profiláctico en partos no complicados, pero el C1 inhibidor se ha utilizado de forma preventiva en cesáreas.

7. Nuevos tratamientos:
Se están desarrollando nuevos fármacos: C1- inhibidor recombinante, bloqueantes de bradiquinina y bloqueantes de calicreína (se explicarán en otro apartado).

SEGUIMIENTO:
Se deben realizar controles analíticos anuales que incluyan enzimas hepáticos, niveles de CPK y aldolasa, niveles de C3, C4, C1-inhibidor y serología VHB, VHC y VIH. Algunos autores proponen que se monitorice la actividad funcional de C1-inhibidor como seguimiento de la eficacia del tratamiento (no en todas las formas).
Por el riesgo de adenomas y adenocarcinoma hepático en pacientes en tratamiento con andrógenos atenuados, es aconsejable realizar una ecografía hepática basal y posteriormente un control semestral o anual.

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