Angioedema hereditario, nuevas claves para su comprensión y tratamiento

MODERADOR:
Dra. Concepción López Serrano.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Registro Español y Europeo de Pacientes con Angioedema Hereditario
Dra. Nieves Prior Gómez
Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Abstract: El Angioedema Hereditario (AEH) por déficit de C1 inhibidor, es una enfermedad rara, estimándose una prevalencia aproximada de 1 /10000-50000 habitantes, aunque este dato tiene un origen incierto ya que no existen estudios epidemiológicos significativos.
Los expertos observaron diferencias en distintas variables (económicas, terapéuticas, calidad de vida,..) en grupos de pacientes con AEH por déficit de C1 inhibidor tratados en países diferentes, incluso dentro del mismo país. Estas diferencias derivaban de la escasez de trabajos de investigación válidos por el pequeño número de pacientes seguidos en cada unidad. En 1998 un grupo europeo de expertos interesado en el estudio del AEH se propone desarrollar varios proyectos entre el que destaca el estudio epidemiológico de la enfermedad, definiéndose en el 2001el Registro Europeo de AEH.
La financiación proviene de la industria farmacéutica y posteriormente se recibe el apoyo de fondos públicos como Acción Concertada dentro del 5º Programa Marco de la UE.
La introducción de los datos por parte de los médicos responsables de cada unidad se realiza mediante conexión a Internet pero con unos requisitos de confidencialidad que incluye el encriptado de los datos.
Los datos recogidos en el Registro Europeo incluyen variables demográficas, de diagnóstico, clínicas, terapéuticas y de evolución.

El Registro Español de AEH estaba englobado dentro del proyecto denominado "Estudio molecular, clínico y epidemiológico del AEH por deficiencia de C1 inhibidor" , con financiación por beca FIS y posteriormente de forma parcial por la industria farmacéutica, y se encuentra actualmente en fase de análisis de datos.

Introducción
El Angioedema Hereditario por déficit de C1 inhibidor, aunque es la enfermedad más frecuente dentro de los déficits del complemento, es una enfermedad rara. Se estima que tiene una prevalencia aproximada de 1 cada 10000 a 1 cada 50000 habitantes (1). Este dato tiene un origen incierto. Aparece en un editorial de Cicardi y Agostoni del año 1996 pero los mismos autores reconocen que la fuente final no está identificada, y que no existen estudios epidemiológicos significativos, por lo que consideraremos este dato tan sólo como una aproximación.
Esta variabilidad en las cifras se debe a que está infradiagnosticada, sobre todo por desconocimiento de la enfermedad entre la comunidad médica La mayoría de los pacientes refiere un decalaje importante, en ocasiones de más de quince años, entre el inicio de los síntomas y el momento del diagnóstico. 

Existe una legislación específica sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos, propia de cada país. Así, fue en 1983 cuando se creó en EEUU la Orphan Drug Office y se definió como enfermedad rara aquella que afectaba a menos de 200000 habitantes. Posteriormente se fueron creando agencias similares en otros países hasta que en 1999, la Unión Europea dicta la legislación sobre medicamentos huérfanos y define enfermedad rara como aquella que afecta a menos de 1 persona por cada 2000 habitantes.

Han ido surgiendo distintas asociaciones de pacientes , tanto de enfermedades raras como específicas de AEH. Son instituciones no gubernamentales con objetivos comunes tales como la difusión de información, favorecer el acceso de los pacientes a las terapias adecuadas, fomentar encuentros, reuniones y congresos médico-sociales, entre otros. Así tenemos:
- AEDAF( Asociación Española de Angioedema Familiar por Deficiencia del C1 inhibidor). Se constituyó oficialmente en 1999. Consta en la actualidad de 215 miembros ( 168 pacientes y 47 colaboradores - familiares, clínicos,. ).
- FEDER ( Federación Española de Asociaciones de Enfermedades Raras). Está constituida por más de 50 asociaciones españolas, aunque también pueden asociarse de forma individual aquellas personas afectadas por enfermedades raras que no cuenten con asociación que les represente en nuestro país.
- EURORDIS (European Organization for Rare Disorders). Engloba más de 200 asociaciones en 16 países europeos ( 13 de ellos de la Unión Europea), y representa a millones de pacientes afectos de más de 1000 enfermedades raras.
- NORD ( National Organization for Rare Disorders): Asociación de enfermedades raras de EEUU.

Creación del Registro Europeo de AEH
En la XII Reunión Internacional del Complemento, celebrada en Rodas en 1998 , se reunió un grupo europeo interesado en el AEH por déficit de C1 inhibidor. Estaban presentes representantes de Italia ( Dr. Marco Cicardi), España ( Dra. Margarita López Trascasa), Suiza, Hungría, Suecia, Holanda y Noruega.
Este interés común llevó a plantear la creación de un grupo europeo sobre AEH para acometer los siguiente objetivos:
- Realizar un estudio epidemiológico .
- Estudiar las alteraciones genómicas y la correlación genotipo / fenotipo.
- Unificar las técnicas diagnósticas.
- Evaluación de pautas de tratamiento.
- Extensión del conocimiento de la enfermedad

Varias circunstancias llevaron a planear la creación de una base de datos europea:
• Se habían observado diferencias en distintas variables ( clínicas, económicas, terapéuticas, de calidad de vida...) tanto en países diferentes como dentro de un mismo país.
• Las diferencias en la forma de manejo en los distintos centros eran resultado en gran parte de que los escasos datos de investigación clínica derivados del pequeño número de pacientes seguidos en cada grupo no permitían elaborar la guía práctica más adecuada a seguir.
• Los datos obtenidos podrían servir para mejorar el conocimiento de esta enfermedad tanto entre el personal sanitario como entre los propios pacientes.
• Un registro de este tipo también podría dar apoyo para fortalecer la posición de una enfermedad rara como el AEH frente a otro grupos como fundaciones, autoridades sanitarias, para apoyar y financiar otros proyectos de investigación.
La primera reunión del grupo europeo fue en Hungría en 1999, uniéndose a los países presentes en la anterior reunión, Alemania, Francia y Polonia. Entre los asistentes españoles figuraban como representante de Laboratorio la Dra. Margarita López Trascasa, como representante clínica la Dra. Teresa Caballero y como representante de la asociación española de pacientes con AEH, Sara Smith, la actual presidenta de AEDAF.
Es en Abril 2001, cuando se define la organización, estructura y concepto de este proyecto. El objetivo principal es desarrollar un sistema para la recogida, valoración y difusión de los hallazgos relacionados con el angioedema hereditario, en cuanto al curso de la enfermedad como a su tratamiento.
Otro importante objetivo es que el grupo europeo se compromete a contribuir en la continua educación de aquellos relacionados con el manejo del AEH, a través de la difusión de sus hallazgos en distintos foros ( congresos, seminarios, talleres,..)

Estructura del Registro Europeo de AEH
La recogida de datos sería llevada a cabo por los médicos responsables de cada unidad participante. En un principio se incluirían únicamente los centros pertenecientes al grupo europeo y en una fase posterior podrían añadirse nuevos centros.
La responsabilidad del soporte informático es de Princeton Healthcare, una empresa privada independiente de la industria farmacéutica que gestiona bases de datos y que ya ha participado en la elaboración de registros similares ( diabetes en Reino Unido, ..) (2). Mediante conexión a Internet (www.haeregister.org) se accede al software, un programa de recogida de datos especial, con un sistema de protección mediante encriptado. Los datos se vierten en un servidor central que los guarda para un posterior resumen y análisis.
En cuanto a la financiación en un primer momento se aceptó el soporte económico ofrecido por la industria farmacéutica (Pharming y Baxter) . En 2002, se consigue apoyo de los fondos de la Unión Europea como Acción Concertada dentro del 5º Programa  Marco ( PREHEAT: "Novel methods for predicting, preventing and treating attacks in patients with hereditary angioedema" QLRT 2002-01359), con una duración de 3 años.

Características de la base de datos
Dos principales necesidades fueron exigidas al gestarse este proyecto, la confidencialidad de los datos recogidos, y la facilidad en la recogida de los mismos. Esta tarea debía ser sencilla y no suponer una sobrecarga excesiva a la labor asistencial del médico, para aseguran un adecuado aporte de datos. 
La privacidad y confidencialidad de los datos era una cuestión indiscutible. En España se planteó solicitar primero el consentimiento escrito del paciente, incluyendo en este documento la posibilidad de abandonar el estudio cuando deseara.
Para garantizar la seguridad de la base de datos, se elaboraron distintas medidas:
• Contraseña personal para el médico. Esta contraseña permite introducir datos y acceder a los ya recogidos ( pero únicamente a los datos completos de sus pacientes y a los resúmenes de otros grupos). El sistema podrá saber cuando accedió, los datos que introdujo y el tiempo utilizado.
• Códigos identificativos para cada familia y paciente evitando el uso de nombres y apellidos. El conocimiento de la equivalencia de cada código es información particular del médico responsable del paciente, para que sólo él pueda identificarlo.
• Esquematicidad de los datos recogidos. Esto aportaría más seguridad a la hora de no poder identificar a un paciente en cuestión. 
• Lenguaje encriptado. Es una tecnología muy utilizada actualmente y se considera que es el nivel de seguridad más alto que hoy en día se puede conseguir en cuanto a protección de datos. 

En cuanto a otras posibles utilidades del Registro están:
- Impresión de los datos ( modelo resumen para incluir en la historia clínica).
- Informes resumen del grupo.
- Informes comparativos con otros grupos.

Los datos recogidos en la base del Registro Europeo de AEH son: Demográficos: año nacimiento, sexo, edad inicio de síntomas, edad diagnóstico, familiares afectos, si ha habido algún episodio fatal en la familia,...
Diagnóstico: Tipo AEH (I, II) , mutación de novo,..Estudio genético Test funcionales ( C1 inh, C4, C1q)
Clínica: frecuencia, pródromos, desencadenantes, localización, consecuencias ( visitas al hospital, intervenciones quirúrgicas, afectación de la vida social y laboral), otras enfermedades .
Tratamiento :se recogen datos sobre el manejo de episodios agudos así como de terapia de mantenimiento:
Evolución.

Los médicos interesados en colaborar con el Registro Europeo de AEH deben llevar un grupo de más de cinco pacientes con AEH y enviar su solicitud a tcaballero.hulp@salud.madrid.org, 
Esta solicitud será evaluada por el Grupo Europeo de AEH. 

Registro Español de AEH
El Registro Español de AEH estaba englobado dentro del proyecto denominado "Estudio molecular, clínico y epidemiológico del AEH por deficiencia de C1 inhibidor" ., dirigido por la Dra. López
Trascasa ( Unidad de Inmunología del Hospital Universitario La Paz). Este proyecto obtuvo financiación por beca FIS (2000/216) durante el periodo 2000-2002 y posteriormente, al finalizar la beca
se ha financiado de forma parcial por la industria farmacéutica (Aventis). Este trabajo se encuentra en el momento actual en la fase de análisis de los datos, y entre los resultados que se obtendrán 
figuran algunos de gran importancia, como la distribución geográfica de la enfermedad en nuestro país, la incidencia familiar de casos fatales, el uso y disponibilidad de C1 inhibidor ,... entre otros.

Bibliografía
1. Cicardi M, Agostoni A. Hereditary Angioedema ( editorial). N Engl J Med 1996;334:1666-1667.
2. Chadwick DW, Crook PJ, Young AJ, Mc Dowell DM, Dornan TL, New JP. Using the internet access confidential patient records: a case study. BMJ 2000;321:612-614.