Angioedema hereditario, nuevas claves para su comprensión y tratamiento

MODERADOR:
Dra. Concepción López Serrano.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Revisión y presentación de casos de angiodema por déficit de C1-inhibidor adquirido.
Dra. Marta Reche Frutos. 
Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Abstract
Se presentan dos casos clínicos de pacientes con angioedema adquirido por déficit de C1-inhibidor (AEA). El primero de ellos coincidiendo con una primoinfección por el virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y el segundo con autoanticuerpos policlonales frente a C1-inhibidor. 
El angioedema adquirido debido al déficit del inhibidor de la primera fracción del complemento humano, se caracteriza por un incremento en el consumo de C1-inhibidor y una activación aumentada de la vía clásica del complemento. Como consecuencia, estos pacientes tienen en su mayoría niveles indetectables en suero o en actividad de C1-inhibidor, C1q,r,s, C4 y C2. El hallazgo patogénico diferencial entre el AEA y la forma hereditaria (AEH), es que en la forma adquirida hay un consumo excesivo de C1-inhibidor, mientras que en la hereditaria hay un defecto de síntesis.
Durante los ataques de angioedema, se activan los sistemas del complemento, de contacto y la fibrinolisis, siendo la bradiquinina el principal péptido responsable de la patogenia del edema. 
A nivel clínico, el angioedema afecta fundamentalmente a las extremidades, pudiéndose también verse afectados el tracto gastrointestinal, genital, facial y la vía aérea. No tiene historia familiar de angioedema y la edad de presentación es más tardía que en el AEH. Se distinguen dos tipos de AEA; el tipo I asociado a enfermedad de base y el tipo II o Autoinmune. En el tratamiento de AEA, se pueden requerir dosis mayores de C1 inhibidor que en el AEH, y en la profilaxis a largo plazo, el tratamiento de elección son los fármacos antifibrinolíticos. 

1.- INTRODUCCIÓN
El angioedema adquirido debido al déficit del inhibidor de la primera fracción del complemento humano (AEA), es una enfermedad rara con poco más de 100 casos recogidos en la literatura. (1). 
El hallazgo patogénico diferencial entre el AEA y la forma hereditaria (AEH), es que en la forma adquirida hay un consumo excesivo de C1-inhibidor, mientras que en la hereditaria hay un defecto de síntesis. (2-4). 
El AEA se caracteriza por un incremento en el consumo de C1-inhibidor y una activación aumentada de la vía clásica del complemento. Como consecuencia, estos pacientes tienen en su mayoría niveles indetectables en suero o en actividad de C1-inhibidor, C1q,r,s, C4 y C2. (3 y 5).

CASO CLÍNICO 1
Se trata de un varón de 24 años de edad que acude a consulta por presentar varios episodios de urticaria y angioedema. La urticaria cursa en brotes desde 6 meses antes de acudir a consulta y con una frecuencia de tres veces por semana. Durante los últimos 3 meses, de forma independiente a la urticaria se añaden varios episodios de angioedema labial y un episodio de angioedema palpebral bilateral. Entre sus antecedentes personales, tan sólo destaca haber padecido una púrpura a los 8 años de edad, y reacción local intensa tras picadura de himenóptero. En la exploración física presenta varias adenopatías dolorosas, blandas y rodaderas en las cadenas ganglionares cervical e inguinal. En el estudio alergológico las pruebas cutáneas mediante prick test con una batería de urticaria crónica fueron negativas. La IgE total se encontraba dentro de la normalidad y se obtuvo una IgE específica mediante CAP frente a parásitos (Ascaris, Anisakis, Echinococo y Toxocara) de clase 0.
En los estudios complementarios realizados se detectó linfocitosis (42%), aumento de la velocidad de sedimentación (41 mm/hora) y aumento policlonal de las tres inmunoglobulinas, IgG, IgA e IgM.
El estudio del complemento reveló una disminución de la actividad funcional de C1 inhibidor, con niveles disminuidos de C4 y C1q. C3 y C1-inhibidor eran normales. Se realizó serología para VIH no conocida previamente, que fue positiva. Antes de iniciar el tratamiento antirretroviral, comienza una mejoría clínica con brotes aislados de urticaria y ningún episodio nuevo de angioedema, normalizándose la actividad funcional de C1-inhibidor y C1q, aunque persistiendo disminuidos los niveles de C4. No se detectaron autoanticuerpos frente a C1-inhibidor.

CASO CLÍNICO 2
Se trata de un varón de 71 años que consulta por varios episodios de angioedema localizado en extremidades y zona genital, desde un año antes, con una frecuencia superior a una vez al mes. El edema es indoloro, no pruriginoso y muy intenso, llegando a producir incluso lesiones ampollosas. No ha tenido ningún episodio de urticaria, y en algún caso acompañando al angioedema ha tenido dolor abdominal leve. La toma de antihistamínicos no modifica el curso clínico.
No tiene antecedentes familiares de interés y entre sus antecedentes personales tan sólo destaca una hipertensión arterial en tratamiento con clortalidona. Fue apendicectomizado en su juventud. La exploración física fue normal. En el estudio alergológico la batería de urticaria crónica fue negativa. Una IgE total levemente aumentada (470 KU/L), con una IgE específica negativa para Anisakis, áscaris y Echinococo. Las pruebas epicutáneas con True test fueron negativas. El estudio del complemento mostró una disminución de C4 y C1-inhibidor. Los niveles de C1q, CH50 y C3 fueron normales. Se detectaron anticuerpos policlonales frente a C1-inhibidor de clase IgM e IgG. Los estudios complementarios que se realizaron con el fin de detectar patología subyacente fueron normales. Se inició tratamiento con estanozolol 6 mg/día, presentando dos episodios de angioedema uno de ello en la vía aérea superior. Se cambió a ácido tranexámico 1.5 g/día presentando 4 episodios de angioedema en un año precisando en una ocasión tratamiento con C1 inhibidor. 
El estudio de coagulación del paciente objetivó un aumento del factor VIII circulante, lo que produce un aumento del riesgo trombótico, por lo que el paciente debe realizar profilaxis tromboembólica en situaciones de riesgo. Actualmente, mantiene disminuidos los niveles de C4, C1-inhibidor y C1q, encontrándose asintomático, sin brotes de angioedema durante el último año y con tratamiento antifibrinolítico. No ha desarrollado ninguna patología subyacente.

1.- PATOGENIA
C1-inhibidor es un miembro de la superfamilia de los inhibidores de las serín proteasas, las serpinas. Puede inhibir además del sistema del complemento, los sistemas de coagulación, fibrinolíticos y de activación de las kininas. (6). 
Está compuesto por una cadena polipeptídica con 478 residuos de aminoácidos y altamente glicosilada. Su forma nativa tiene un peso molecular de 110 kd. Se sintetiza fundamentalmente en los hepatocitos, y en menor grado en los monocitos. El interferón-gamma es un potente estimulador de la síntesis de C1INH en los monocitos de sangre periférica. La fracción catabólica de C1INH es 2.5% del total de la sangre por hora, y se sintetiza con una tasa de 0.22 mg por kg de peso corporal y por hora. En los pacientes con AEA, la tasa catabólica es aproximadamente del 6% . La tasa de consumo del C1inh es al menos dos veces superior en los pacientes con AEA frente a los del AEH. (7). Este aumento en la tasa catabólica del C1INH es continuo, aunque algunos autores describen un aumento intermitente del catabolismo de C1INH. (8). 
Durante los ataques de angioedema, el kininógeno de alto peso molecular (KAPM), es activado por enzimas kinogenasas, produciendo la liberación de péptidos vasoactivos y bradiquinina, implicados en la patogenia del angioedema adquirido. (3).
En las personas normales, el kininógeno de alto peso molecular circula normallmente en una forma no fraccionada de 150 kd. Cuando se activa el dextrano del plasma se produce el fraccionamiento de esta molécula primero a 107 kd y luego a 95 kd. 
Durante los ataques de angioedema el KAPM circula en la sangre de los pacientes con AEA en la forma de 95 kd. (8). 
Nussberger y col. observaron que los niveles basales de bradiquinina están elevados en los pacientes con AEA y AEH, respecto a dichos niveles en voluntarios sanos; y que durante los ataques agudos de angioedema el nivel de bradiquinina puede aumentar de 2 a 12 veces. Asimismo, observaron que la infusión de C1-inhibidor disminuía las concentraciones de bradiquinina en ambos tipos de angioedema. (9). 
Durante los ataques de angioedema, se activan los sistemas del complemento, de contacto y la fibrinolisis. Asimismo, el sistema de coagulación también se encuentra implicado. Se observó que la trombina, enzima final de la cascada de la coagulación induce permeabilidad vascular, pudiendo así participar en la patogenia del angioedema (10). 

2.- CLÍNICA
Los pacientes con AEA tienen un curso clínico indistinguible del AEH. 
El angioedema afecta fundamentalmente a las extremidades, pudiéndose también verse afectados el tracto gastrointestinal, genital, facial y la vía aérea. El edema es no pruriginoso y no responde al tratamiento con esteroides, antihistamínicos o epinefrina. Los ataques suelen durar de 48 a 72 horas, y pueden asociarse con morbilidad, incluso mortalidad importante.
A nivel gastrointestinal, los episodios se caracterizan por dolor abdominal, nauseas y vómitos.El cuadro de abdomen agudo puede acompañarse de una pérdida masiva de fluidos, creándose un tercer espacio y generando hipotensión ortostática. La mayor morbilidad a este nivel, es que con frecuencia estos cuadros de dolor abdominal agudos acaban en cirugía y exploraciones quirúrgicas innecesarias. 
El angioedema a nivel laríngeo puede comprometer la integridad de la vía aérea, y si no es diagnosticado y tratado correctamente producir la muerte. Históricamente se ha estimado que la mortalidad por asfixia en estos pacientes puede llegar a ser del 33%. 
Una minoría de pacientes presentan un rash eritematoso no pruriginoso que precede o acompaña a los ataques de angioedema.
Los factores desencadenantes del angioedema son traumatismos, muchas veces mínimos, el estrés o factores emocionales. El uso de estrógenos en las mujeres con décit de C1 inhibidor incrementa de forma dramática los ataques de angioedema. Durante la menstruación, muchas mujeres empeoran, especialmente en el AEH. El efecto del embarazo es variable aunque lo que si es muy constante es la ausencia de episodios de angioedema durante el parto. La frecuencia de episodios es muy variable, desde varias veces al mes, hasta varios años sin tener ningún ataque.
Los rasgos que distinguen al AEH del AEA, es que en este último no existe historia familiar de angioedema y la edad de presentación es más tardía. El hallazgo analítico más importante para diferenciar este angioedema del hereditario, es una marcada reducción del nivel de C1, medida funcionalmente en la subunidad C1q, mientras que en el AEH, el nivel de esta proteína es normal.

3.- CLASIFICACIÓN
* Angioedema Adquirido Tipo I
El AEA por déficit de C1INH, fue descrito por primera vez en 1972, como una entidad clínica asociada a procesos linfoproliferativos. (11).
El angioedema puede ser el síntoma inicial antes de detectar la presencia tumoral, precediéndolo incluso varios años. Sin embargo, la mayoría de los procesos malignos no se acompañan de déficit de C1 inhibidor. 
Hacia el año 85, se habían descrito en la literatura, unos 25 casos de angioedema adquirido, 19 de ellos relacionados con procesos malignos. De los 19 casos, 6 tenían linfomas, 2 leucemias agudas, 4 leucemias crónicas, 3 procesos linfoproliferativos no definidos, 1 mieloma múltiple, 1 adenocarcinoma y 1 mielofibrosis. De los 6 casos restantes, 3 padecían una macroglobulinemia de Waldenstrom, 2 crioglobulinemia esencial y 1 gammapatía monoclonal. (2). 
La demostración in vivo y en algunos ensayos experimentales de la activación de C1 y la depleción de C1inhibidor por la enfermedad linfoproliferativa de base, condujeron hacia la hipótesis de que el déficit de C1inhibidor se produce por un mecanismo de consumo. (12). Así, en un caso la incubación de suero normal con las células malignas del pacientes, deplecionó los niveles de C1 y C1INH del suero (13).
En el AEA en pacientes con enfermedades linfoproliferativas y proteínas monoclonales, podemos observar la presencia de anticuerpos antiidiotipo específicos para la paraproteína. Se forman complejos inmunes idiotipo-antiidiotipo, que activan C1 y llevan a un consumo de C1INH, y a la activación de los componentes del complemento. (5). 
Aunque la mayoría de los procesos neoplásicos son de naturaleza linfoproliferativa, también se observa AEA en tumores sólidos, como cáncer de vejiga. (14), linfosarcoma (11), carcinoma rectal (15). 

* Angioedema Adquirido Tipo II o Autoinmune.
Más recientemente, en el año 1986, se describe por Jackson y col. un segundo tipo de AEA que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos frente a C-1inhibitor y una forma circulante de C1-inhibitor de menor peso molecular (96 kd). El primer caso descrito, se trataba de un paciente varón de 62 años con episodios recurrentes de angioedema, cuyo estudio del complemento mostraba una ausencia de actividad funcional de C1INH con niveles normales del mismo, con disminución en los niveles de C1q y C4 y ausencia de historia familiar de angioedema. Se aisló una inmunoglobulina capaz de bloquear la unión de C1-inhibidor a C1s. Se demostró que se trataba de un anticuerpo monoclonal IgGk. (16). 
Una característica de este tipo de AEA es la discrepancia entre la baja actividad funcional de C1 inhibidor y los niveles séricos de C1-inhibidor que pueden ser prácticamente normales. Esto se debe a la presencia de C1 inhibidor fraccionado en el suero. (17).
Diversos estudios apoyan la teoría de que los anticuerpos frente a C1-inhibidor no interfieren en la interacción inicial de C1-inhibidor y sus proteasas target (C1r, C1s, kalicreína, factor Hageman activado y plasmina), sino que desestabilizan su interacción e impiden la formación del complejo C1inhibidor-proteasas. El C1-inhibidor regula la actividad de la molécula de C1 de dos formas; primero se une al zimógeno formado por C1r y C1s para prevenir su autoactivación, y segundo al interaccionar con C1r y C1s, se forma un tetrámero C1r:C1s(C1INH)2, fraccionándose el C1 INH entre Arg444 y Thr445, este es un complejo enzimático que se puede unir fuertemente a las proteasas. El autoanticuerpo parece que permite la proteolisis de C1-inhibidor por C1s entre los residuos Arg444-Thr445, pero no la formación de un complejo estable del C1 inhibidor con C1s, por lo que parece que el autoanticuerpo bloquea la unión de C1s a un segundo lugar de unión con C1-inhibidor que es fundamental para la formación del complejo enzimático estable. (18-20).
Los autoanticuerpos frente a C-1inhibitor son de diferente naturaleza, y pueden pertenecer a las tres clases de inmunoglobulinas, tanto IgG, IgM como IgA; pudiendo reconocer diferentes epítopos de C1 inhibidor. (7). Diversos autores han sugerido que el centro reactivo del C1-inhibidor podrían ser los epítopos reconocidos por los autoanticuerpos. (21-23). Donaldson y colaboradores, usando péptidos sintéticos correspondientes a la secuencia aminoácida situada inmediatamente aminoterminal a la región del centro reactivo del C1 inhibidor, demostraron que el centro reactivo del C1-inhibidor a nivel del aminoácido Arginina eran reconocidos por el anticuerpo siendo esta porción de la molécula su epítopo específico. (24).

* Controversias de la clasificación del AEA en tipo I y tipo II.
Hasta mediados de la década de los 90 se admitió la clasificación del AEA en tipo I y tipo II. Sin embargo a partir de entonces, diversos autores comenzaron a intuir que dicha separación probablemente fuese artificial y existiera un solapamiento de ambos grupos ya que comenzaron a detectarse la presencia de autoanticuerpos frente a C1-inhibidor en pacientes que habían sido diagnosticados como AEA del tipo I. 
Así Cicardi y col. encuentran autoanticuerpos en 12 de 13 pacientes con AEA. 7 de éstos tenían un componente monoclonal circulante y fueron clasificados inicialmente como AEA tipo I; (17). Asimismo, Chevailler, refiere los casos de 3 pacientes con gammapatía monoclonal y AEA, cuyo diagnóstico inicial era AEA tipo I. (25). 
D´Incan y colaboradores aportan dos casos más de 2 pacientes diagnosticados de AEA, en uno de ellos con un autoanticuerpo que aparece más tarde que el componente monoclonal; y en el segundo caso el autoanticuerpo aparece antes que el componente monoclonal y pertenece a una clase de inmunoglobulina diferente. (26).
Recientemente Cicardi y col. (1), han estudiado una serie de 23 pacientes diagnosticados de AEA. En 18 de ellos, se detectó la presencia de autoanticuerpos frente a C1-inhibidor, pertenecientes a las tres clases principales de inmunoglobulinas; La mayoría de estos pacientes tenían patología asociada en el momento del diagnóstico de angioedema o tras el mismo. La gammapatía monoclonal de significado incierto, fue la patología asociada al AEA con mayor frecuencia seguidas por las neoplasias malignas de los linfocitos B; sólo 4 pacientes de los 18 con autoanticuerpos estaban realmente sanos. Estos datos concuerdan con otro estudio reciente, en el que 19 pacientes diagnosticados de AEA tipo II, tras un tiempo de seguimiento fueron diagnosticados de 9 casos de gammapatía monoclonal de signado incierto, y 6 casos de neoplasias (3 linfocíticas y 3 tumores sólidos). (27). Estos estudios revelan que el riesgo de neoplasias, especialmente de la serie B es elevado en los pacientes con AEA, y que la presencia de autoanticuerpos no descarta el que estos pacientes puedan desarrollar una enfermedad maligna, el porcentaje varía según los estudios entre el 22 y el 45%. 

4.- ENFERMEDADES ASOCIADAS

4.1 Enfermedades autoinmunes:
En 1979, Gelfand, asoció el déficit adquirido de C1inh con el lupus eritematoso y la anemia hemolítica (28). 
El AEA también ha sido descrito en asociación con el lupus eritematoso sistémico, la urticaria colinérgica, la xantomatosis normolipémica y el carcinoma rectal. (29-30).
Cacoub y col. describen los casos de tres pacientes femeninas con lupus sistémico y episodios transitorios de déficit de C1-inhibidor y angioedema.(31).
Además, algunos pacientes con enfermedades malignas y AEA, pueden tener también algún trastorno autoinmune, especialmente crioglobulinemia o anemia hemolítica. El mecanismo subyacente en este caso para explicar el déficit de C1 INH parece ser la activación excesiva del complemento por la formación de inmunocomplejos.
También ha sido publicado recientemente, el caso clínico de una paciente de 40 años con angioedema adquirido por déficit de C1-inhibidor acompañando a una vasculitis leucocitoclástica. (32).

4.2 Infecciones:
* Farkas y col. refieren el caso de dos pacientes mujeres con AEA, en las que se encontró infección por el virus de la Hepatitis C, y que acabaron desarrollando hepatitis crónica. La relación entre la infección crónica por el virus de la hepatitis C, la enfermedad hepática y la forma adquirida del angioedema se basa en que durante y después de un ataque severo de angioedema, una de estas dos pacientes tuvo un aumento de transaminasas. Se ha encontrado asimismo, una alta prevalencia (12%) de autoanticuerpos frente a C1 inhibidor en pacientes con cirrosis hepática causada por infección crónica de los virus de la hepatitis B o C, o por abuso de alcohol, pero que no tienen historia de angioedema, enfermedad autoinmune o linfoproliferativa. Los pacientes con autoanticuerpos tienen niveles disminuidos de C1 inhibidor frente a los que no tienen anticuerpos, sin embargo este déficit no produce clínica de angioedema. La hipótesis es que las infecciones crónicas, incluidas las producidas por los virus de la hepatitis B y C, iniciarían una respuesta autoinmune dando lugar a la generación anticuerpos frente al C1 inhibidor en personas susceptibles genéticamente. (33 y 34). 
* Se ha descrito asimismo la asociación entre infección por el virus del parvovirus humano y angioedema con déficit transitorio de C1-inhibidor y disminución transitoria de C4. (35).
* Diversos autores han descrito deficiencias de C1-inhibidor en pacientes con infección por el virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Gerencer y col. observaron una disminución de la actividad funcional de C1-inhibidor en estos pacientes, aunque sin expresión clínica. (36). Reche y col. describen un caso de un varón de 25 años, con varios episodios de angioedema y un déficit en la función de C1-inhibidor, coincidiendo con la primoinfección por VIH. (37). 
* Farkas y col. describen un caso de AEA coincidiendo con la infestación por Helicobacter pylori. Al erradicar dicha enfermedad, se normalizaron los niveles del complemento. Se cree que hubo un consumo excesivo del complemento al luchar contra los anticuerpos generados frente al Helicobacter pylori. (38). 
* Cicardi y col. refieren el caso de un paciente con AEA e infección por Echinococcus granulosus. (39).

5.- TRATAMIENTO
El tratamiento de los pacientes con AEA debe realizarse a dos niveles; por un lado se deben tratar las enfermedades asociadas y por otro lado hay que prevenir y tratar los síntomas de angioedema. El tratamiento es idéntico al AEH pero la respuesta es más impredecible, ya que hay un consumo aumentado de C1 INH. En la profilaxis a largo plazo, el tratamiento de elección son los fármacos antifibrinolíticos. (1)
La respuesta a los andrógenos atenuados es peor que en el AEH. Se ha descrito no obstante, algunos pacientes con buena respuesta terapéutica a los andrógenos atenuados como el danazol. (40 y 41). 
En pacientes tratados con fármacos antifibrinolíticos, se han detectado en algunos casos complicaciones tromboembólicas en estos pacientes. (42). Por ello, en pacientes con riesgo tromboembólico, algunos autores recomiendan asociar al tratamiento fármacos como los anticoagulantes orales. (1).
El tratamiento del edema de la vía aérea puede ser un problema en los pacientes con AEA, ya que se han referido varios casos de cierta resistencia al efecto del concentrado de C1-inhibidor. (1, 12, 43 y 44). 
Donaldson y colaboradores, describen el caso de un paciente con angioedema recurrente asociado a autoanticuerpos frente a C1inhibidor, cuyos episodios de edema de moderados a severos, respondían de forma pobre al tratamiento con estanozolol, recibió tratamiento con ciclofosfamida y plasmaféresis. (45).
Además, estos pacientes deben evitar fármacos como los Inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECA), utilizados ampliamente en el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca. Se cree que el mecanismo por el cual provocan angioedema estos fármacos es al aumentar los efectos y la vida media de la bradiquinina, potente vasodilatador. (46, 47). 
También deben evitarse otros fármacos como los estrógenos. Los anticonceptivos orales pueden precipitar ataques de angioedema en las mujeres con AEH y André y col. han descrito recientemente un caso de AEA en relación con la toma de anticonceptivos orales y al interrumpir éstos mejoró la clínica y los niveles de C1 inhibidor (48).

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