Angioedema hereditario, nuevas claves para su comprensión y tratamiento

MODERADORA:
Dra. Concepción López Serrano.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Novedades en el tratamiento del angioedema por déficit de C1-inhibidor.
Dra. Mª Teresa Caballero Molina. 
Hospital Universitario La Paz. Madrid.

ABSTRACT O RESUMEN:
El angioedema por déficit adquirido o hereditario de C1-inhibidor es una enfermedad rara. La aprobación en EEUU y la Unión Europea de una legislación específica sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos está facilitando la investigación y desarrollo de nuevos fármacos. La creación del Grupo Europeo de Trabajo sobre Angioedema por Déficit de C1-inhibidor ha contribuido al estudio de estos nuevos fármacos.
En los últimos años se ha potenciado el uso de C1-inhibidor humano plasmático con la aparición de nuevos usos:
    a) disponibilidad de este producto en el domicilio del paciente para autoadministración o para tratamiento en el centro sanitario más cercano.
    b) tratamiento sustitutivo o de reemplazo: en pacientes resistentes al tratamiento con andrógenos atenuados o con efectos secundarios importantes por los mismos.
También se están desarrollando nuevos fármacos, de los que tres han sido nominados medicamentos huérfanos por la Unión Europea:
    a) C1 inhibidor recombinante humano.
    b) DX-88, un inhibidor de calicreína.
    c) Icatibant, bloqueante de receptores tipo 2 de bradiquinina.
Existen bastantes dificultades para realizar ensayos clínicos. Por un lado nos encontramos con las propias de una enfermedad rara y por otro lado tenemos la dificultad añadida de que el fármaco hay que administrarlo en el momento del ataque, con la consiguiente problemática para la coordinación del equipo del ensayo.
Es necesario seguir investigando nuevos tratamientos, tanto para la profilaxis como para el tratamiento de los ataques agudos, que aumenten la calidad de vida de estos pacientes y eviten la mortalidad por edema de glotis. 

Introducción:
El angioedema por déficit de C1-inhibidor puede considerarse una enfermedad rara (1). 
En 1999 la Unión Europea (UE) desarrolló una legislación específica sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos y definió como enfermedad rara la que afecta a menos de uno de cada 2000 habitantes (2). En ese año se creó también el COMP (Committee on Orphan Medicinal Products). Para la evaluación por parte del COMP de nuevos medicamentos, su designación como medicamentos huérfanos y su posible comercialización este organismo cuenta con una red de expertos.
El desarrollo de nuevos fármacos para enfermedades raras tiene muchas dificultades y una problemática específica. Por un lado son más de 5000 enfermedades diferentes y no son rentables para los laboratorios farmacéuticos. Por otro lado, los ensayos clínicos tienen muchas dificultades ya que existen pocos pacientes que puedan participar y muy dispersos. Por ello los ensayos tienen que ser multicéntricos, generalmente en varios países con diferente legislación sobre ensayos clínicos. Finalmente, existe la necesidad de desarrollar una nueva metodología de evaluación de estos ensayos clínicos debido al pequeño tamaño de la muestra clínica.
Las agencias especiales (Orphan Drug Office en EEUU, COMP en la UE,...) pretenden desarrollar esta nueva metodología de evaluación de ensayos clínicos y fomentar el desarrollo de nuevos fármacos por parte de la industria farmacéutica. Para ello se plantean dar incentivos económicos (exención de tasas, marketing exclusivo, becas de investigación, créditos para tasas y gastos de investigación,...).
Los criterios que debe cumplir un fármaco para su designación como fármaco huérfano por parte del COMP pueden verse en la Tabla 1. En la tabla 2 pueden verse algunos de los beneficios de la regulación como fármaco huérfano. Hay que tener en cuenta que esta designación es distinta a una comercialización. Así, en la FDA menos del 10% de fármacos huérfanos llegan a ser comercializados.
En el momento actual se han designado en la Unión Europea como fármacos huérfanos para el tratamiento del angioedema por déficit de C1-inhibidor tres nuevos medicamentos en vía de desarrollo: C1-inhibidor humano recombinante, DX-88 (inhibidor de calicreína) e icatibant (bloqueante de bradiquinina).

ANGIOEDEMA POR DÉFICIT DE C1-INHIBIDOR: Nuevos tratamientos. 
A.- Nuevos usos de tratamientos ya existentes:
A.1.- Disponibilidad de C1-inhibidor en domicilio: Actualmente, la mayoría de los grupos que trabajan con el angioedema hereditario en Europa apoyan la disponibilidad del C1-inhibidor en el domicilio del paciente. De este modo el paciente se puede autoadministrar el fármaco o acudir con el mismo a un centro sanitario para que se lo administren. Esto disminuye el riesgo de un desenlace fatal secundario a un retraso en el tratamiento y aumenta la autonomía de estos pacientes (3).

A.2.- Tratamiento de reemplazo con C1-inhibidor plasmático purificado: Está indicado cuando se presentan ataques severos a pesar de tratamiento profiláctico con dosis altas de andrógenos atenuados y cuando es necesario suspender los andrógenos atenuados debido a sus efectos secundarios (4-9).
Se administra de forma intravenosa, para lo que se debe establecer una vía venosa central o periférica. El inicio del efecto tiene lugar a los 30 minutos y su acción dura unos 3-5 días. La dosis es variable, entre 500 y 1000 UI una o dos veces en semana.
Bork et al administraron de forma profiláctica C1-inhibidor (Berinert( P) en dos pacientes, uno con AEH y otro con AEA (4).
Martínez-Saguer et al investigaron de forma prospectiva el uso de C1-inhibidor (Berinert( P) como profilaxis a largo plazo en 30 pacientes con AEH. Los criterios de inclusión fueron: clínica con riesgo para la vida, alta frecuencia de ataques y efectos secundarios severos con andrógenos atenuados. Los pacientes recibieron 500-100 U de Berinert P como una inyección intravenosa en bolo 2-3 veces a la semana. La frecuencia de ataques disminuyó en todos los pacientes y más del 75% estaban prácticamente libres de síntomas. Todas las infusiones de C1-inhibidor fueron bien toleradas. Con respecto a la seguridad vírica, no se detectó seroconversión frente a hepatitis A, B, C, G y VIH. Los efectos secundarios por la toma de andrógenos atenuados desaparecieron o mejoraron espectacularmente con un aumento de la calidad de vida de los pacientes (8,9).
Entre los argumentos en contra nos encontramos con el riesgo de desarrollar reacciones alérgicas, la posibilidad de que disminuya la eficacia si se administra de forma continua y prolongada y el riesgo de transmisión de nuevas enfermedades infecciosas (4,10).
Algunos centros europeos han desarrollado un programa de entrenamiento de pacientes en la autoadministración intravenosa del fármaco (3,6).

B.- Desarrollo de nuevos fármacos:
Se están estudiando fundamentalmente 3 grupos: C1-inhibidor humano recombinante, inhibidores de calicreína y bloqueantes de bradiquinina.

B.1. C1-inhibidor humano recombinante:
Existen publicaciones sobre C1-inhibidor humano recombinante producido por diferentes técnicas: expresado en E. coli (11), baculovirus (12) o Pichia pastoris (13) y producido en conejos transgénicos (14).
El producido por Pharming( en conejos transgénicos (rhC1INH) es el único que se encuentra en fase de ensayos clínicos. En los conejos transgénicos se inserta un gen productor de C1-inhibidor. El C1-inhibidor se excreta por la leche, que posteriormente se purifica. 
En 2001 este producto fue el primer fármaco que obtuvo en la Unión Europea la denominación de Medicamento Huérfano para el tratamiento de pacientes con angioedema por déficit hereditario o adquirido de C1-inhibidor. En Holanda se ha realizado un ensayo clínico fase I, abierto, en 12 pacientes con angioedema hereditario en fase asintomática (15, 16). En este ensayo se ha estudiado la seguridad, tolerancia, farmacocinética y farmacodinamia de dosis ascendentes intravenosas de rhC1INH (6,25 - 100 U/kg). En cuanto a la farmacocinética se comporta como un modelo unicompartimental con eliminación de Michaelis-Mentis y la vida media es de 3 horas. Asimismo, se ha observado su efectividad de forma indirecta, ya que produce un aumento de C4 dosis dependiente y con una gran variabilidad individual y una disminución del clivaje de C4b. El fármaco ha sido bien tolerado y actualmente se está realizando un ensayo clínico fase II/III para el tratamiento agudo de pacientes con angioedema hereditario, en el que nuestro grupo va a participar.
Las posibles ventajas y desventajas del uso de conejos transgénicos como fuente de proteínas recombinantes son revisadas en las referencias 17 y 18.

B.2. Inhibidores de calicreína:
Desde el punto de vista teórico los inhibidores de calicreína pueden ser eficaces en esta enfermedad ya que se han detectado niveles aumentados de calicreína en las ampollas de los pacientes con angioedema, activación de precalicreína y consumo de kininógeno de alto peso molecular durante los ataques de angioedema y aumento de los niveles de bradiquinina en los ataques agudos (19-21).
Además, existe una familia con un C1-inhibidor mutante que no inhibe la fracción C1 del complemento, pero sí inhibe calicreína y esa familia no ha desarrollado clínica de angioedema (22,23).
Finalmente, la aprotinina, un inhibidor de calicreína obtenido de vacas, ha sido utilizada de forma exitosa en el tratamiento agudo del edema laríngeo (24). Sin embargo, al ser de origen animal tiene el riesgo de que se desarrollen anticuerpos y se produzcan reacciones alérgicas, a veces con resultado mortal (25,26), por lo que no se utiliza actualmente en esta enfermedad.
DX-88 (EPI-KAL-2) es un péptido recombinante desarrollado por Dyax Corp (27). Se ha diseñado a partir de variantes del primer dominio Kunitz del LACI (inhibidor de la coagulación asociado a lipoproteína humana) y seleccionado por una técnica de "phage display library" con una alta especificidad frente a kalicreína. Se produce en la levadura Pichia pastoris.
Se ha realizado un ensayo clínico fase I en voluntarios sanos y un ensayo clínico fase II en el tratamiento de ataques agudos de angioedema (27-30).
Se administra por vía intravenosa y su vida media en voluntarios sanos varía entre 1,5 y 1,7 horas con las dosis de 40 y 80 mg.
El ensayo clínico fase I en voluntarios sanos se ha realizado en Escocia. El DX-88 fue bien tolerado y sólo se objetivó una prolongación del APTT a dosis altas (80 mg), sin repercusión clínica y que posteriores estudios atribuyen a ser una índice de actividad del fármaco (27).
El ensayo clínico fase II se ha realizado en Europa en 5 centros de 4 países diferentes (Milán, Munich, Madrid, Sevilla, Londres): Inicialmente se diseñó para tratar exclusivamente ataques abdominales, pero finalmente se incluyeron también los ataques periféricos. Se ha realizado en angioedema hereditario y adquirido por déficit de C1-inhibidor. En este ensayo se ha evaluado la seguridad y eficacia del fármaco, así como su farmacocinética.
En el desarrollo del ensayo clínico fase II nos hemos encontrado con numerosos problemas, principalmente de logística. En primer lugar es una enfermedad rara y sólo un pequeño número de pacientes aceptan participar en el estudio. Por otro lado hay que esperar a que el paciente tenga un ataque agudo para tratarle. Por lo tanto hay que estar localizado 24 horas al día, los 7 días de la semana, 365 días al año. Además hubo que coordinar diferentes profesionales para que pudieran asistir al paciente a cualquier hora del día y cualquier día de la semana (ingreso, enfermería, médicos, laboratorio, ecografía).
El DX-88 se mostró eficaz en el tratamiento de los ataques agudos de angioedema y fue bien tolerado por 8/9 de los pacientes tratados, aunque una paciente presentó una reacción anafiláctica durante la administración intravenosa (27-30).
Entre las ventajas que puede tener el DX-88 sobre el C1-inhibidor humano plasmático purificado están en primer lugar que no es un hemoderivado humano por lo que disminuye el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas; en segundo lugar que al disponer de una mayor capacidad de producción disminuye el riesgo de que haya problemas de suministro y existe la posibilidad de que se desarrollen vías alternativas de administración (aerosol, subcutánea,...).
En EEUU se ha puesto en marcha el estudio EDEMA 1, un ensayo clínico fase IIb, aprobado por la FDA. Consiste en administrar 4 dosis diferentes del fármaco frente a placebo y después escoger la mejor dosis y compararla con el placebo (EDEMA 2). Participan unos 40 centros, a los que se han unido también algunos países europeos e Israel.

B.3. Antagonistas de los receptores tipo 2 de bradiquinina.
Recientemente el COMP designó como medicamento huérfano a ICATIBANT (Hoe-140), un bloqueante de los receptores tipo 2 de bradiquinina. Se van a iniciar los ensayos clínicos en pacientes con angioedema por déficit de C1-inhibidor. En un modelo experimental en ratones transgénicos se ha demostrado su posible eficacia (31-32).

Nuevo modelo experimental: ratón transgénico deficiente en C1-inhibidor:
Recientemente se ha desarrollado un ratón transgénico deficiente en C1-inhibidor (31,32). Tanto la forma homocigota como la heterocigota de este ratón transgénico no presentan alteraciones fenotípicas. Sin embargo, los niveles de C1-inhibidor y C4 están disminuidos en ambos, con una gran variabilidad, siendo más bajos en los ratones homocigotos que en los heterocigotos. En estos ratones se produce un aumento de permeabilidad vascular, que se pone de manifiesto tras la inyección de azul de Evans y que puede servir de modelo experimental para el estudio de la eficacia de los diferentes tratamientos del angioedema por déficit de C1-inhibidor.
Este aumento de permeabilidad vascular es reversible con C1-inhibidor humano, DX-88 (inhibidor de calicreína) y Hoe-140 (antagonista del receptor tipo 2 de bradiquinina). Sin embargo, no es reversible con un antagonista del receptor tipo 1 de bradiquinina. Por otro lado el aumento de permeabilidad se incrementa tras la administración de captopril, un IECA.
Este mismo grupo ha creado ratones transgénicos con doble deficiencia, tanto para la producción de C1-inhibidor como para el receptor tipo 2 de bradiquinina. En estos ratones con doble deficiencia, la permeabilidad vascular está disminuida en comparación con ratones homocigotos para el déficit de C1-inhibidor y normales para Bk2R. Se cree que esto podría explicar la gran variabilidad de sintomatología entre varios miembros de la misma familia, con la misma alteración genética en el gen codificador del C1-inhibidor.

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