Tratamiento activo de la alergia a los alimentos: de la prohibición a la tolerancia

MODERADOR:
Dra. Mª Mar Garcés.
Hospital Clínico Universitario. Zaragoza.

Nuevas perspectivas en el tratamiento de la alergia a los alimentos
Dra. Montserrat Fernández Rivas.
Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

Introducción

El único tratamiento actual de la alergia a los alimentos es la evitación estricta del alimento, para lo cual es necesario un diagnóstico correcto que identifique con exactitud el/los alimento/s implicados. Esta recomendación parece sencilla, pero nada más lejos de la realidad. Una correcta dieta de evitación supone una vigilancia continua para evitar la exposición a alergenos “ocultos” en alimentos procesados. Para ello, los pacientes, o sus padres, deben vigilar el etiquetado de todos los alimentos y deben conocer la composición exacta de las comidas que realizan fuera del hogar, para saber si son seguros. Dada la dificultad en llevar a cabo una dieta de evitación estricta los pacientes corren el riesgo de sufrir reacciones alérgicas por ingestión accidental, inadvertida, y en consecuencia deben ser entrenados en el reconocimiento de los primeros síntomas de las reacciones alérgicas, y en la administración de medicación de rescate precozmente, que incluye obligatoriamente la auto-inyección de adrenalina en los que han presentado anafilaxias o están en riesgo de sufrirlas.

Con la excepción de la alergia a la leche de vaca en lactantes y niños pequeños alérgicos para los cuales se han desarrollado fórmulas hipoalergénicas a base de hidrolizados extensivos de caseína o proteínas séricas, no existen alimentos hipoalergénicos alternativos para los pacientes alérgicos, por lo que las recomendaciones actuales son exclusivamente evitación y medicación de rescate en caso de reacción por ingestión accidental. Obviamente, esto no cura la alergia a los alimentos.

Existe una necesidad de desarrollar tratamientos curativos de la alergia a los alimentos, que modifiquen la respuesta inmunológica del paciente al alimento; en otras palabras, es necesario desarrollar una inmunoterapia (IT) específica para la alergia a los alimentos. Esta estaría especialmente indicada en los pacientes que presentan alergias persistentes (que raramente evolucionan de forma espontánea a la tolerancia), y graves (en las que las reacciones accidentales son sistémicas y pueden poner en peligro la vida del paciente), y, especialmente, si la evitación del alimento es difícil, ya que es frecuente encontrarlo como ingrediente - alergeno oculto- en otros alimentos.  El paradigma de esta indicación sería la alergia al cacahuete (en el que ya se han realizado ensayos) y a los frutos secos, pero muchos pacientes con alergias a otros alimentos pueden encontrarse en esa misma situación.

Existen alergias a alimentos no graves, como las alergias a vegetales asociadas a polinosis (Síndrome polen-alimentos) en las que están implicados alergenos lábiles (tipo profilina, homólogos de Bet v 1) que sólo inducen sintomatología orofaríngea (Síndrome de Alergia Oral, SAO), pero al ser a menudo muy numerosos los alimentos implicados, la calidad de vida de los pacientes se deteriora y pueden aparecer déficits nutricionales. En estos pacientes también habría una indicación de IT. Estos síndromes de reactividad cruzada ofrecen la oportunidad de estudiar si la IT con pólenes para la alergia respiratoria puede mejorar la alergia a alimentos asociada. Hasta el momento sólo se han llevado a cabo estudios de IT con polen de abedul en pacientes con alergia asociada a manzana y avellana. 

En los últimos años se han comenzado a realizar desensibilizaciones orales a alimentos (también denominadas inducciones orales de tolerancia), especialmente en niños mayores con alergias persistentes a leche, y, con menos frecuencia, a huevo. Esta también parece una alternativa válida para muchos pacientes que consiguen aumentar su umbral de respuesta al alimento, y quedan protegidos de reacciones accidentales por ingestión como alergeno oculto.

Por último, una alternativa válida, y complementaria a las anteriores, sería actuar sobre los alimentos buscando variedades naturales hipoalergénicas, identificando las condiciones más adecuadas de crecimiento, cosecha, manipulación y almacenamiento, para reducir la expresión de los alergenos (especialmente si son proteínas de defensa), o reduciendo su alergenicidad en el procesamiento de los mismos o mediante ingeniería genética (1,2,3).

Tabla 1. Nuevas perspectivas en el manejo de la alergia a los alimentos

En esta ponencia se revisarán los diferentes abordajes de IT desarrollados en la alergia al cacahuete, y la IT con polen de abedul y su efecto sobre la alergia a manzana asociada. No se tratará la IT sublingual específica con alimentos ni las inducciones orales de tolerancia al ser el objeto de otras presentaciones de esta mesa.

Inmunoterapia en la alergia al cacahuete

La alergia a cacahuete es un serio problema sanitario en la población americana, por su alta prevalencia, su gravedad, y su persistencia (sólo un 20% desarrollan tolerancia). El cacahuete es el prototipo de alergeno oculto difícil de identificar y evitar, y es responsable de muchas reacciones accidentales graves, e incluso, mortales. Todo ello justifica la necesidad de desarrollar una IT segura y efectiva. En la década de los 90 el grupo de Leung realizó dos ensayos clínicos (4,5) en pacientes adultos americanos con alergia persistente al cacahuete y manifestaciones sistémicas frente al mismo (urticaria, broncoespasmo y/o hipotensión). Se les administraba un extracto acuoso de cacahuete y se realizaba una iniciación en pauta rush. La IT se administraba en medio hospitalario. Para evaluar la eficacia los pacientes eran sometidos a una prueba de provocación oral doble ciego controlada con placebo (PODCCP) antes de iniciar la IT, y en el seguimiento (al mes en el primer ensayo, y al mes y al año en el segundo).  En ambos estudios se observaron con gran frecuencia reacciones sistémicas, tanto durante la fase rush de iniciación (23% de las inyecciones administradas) como en el mantenimiento (39% de las dosis). En los dos ensayos clínicos se objetivó un aumento del umbral de respuesta en la PODCCP con cacahuete,  y una reducción significativa de la respuesta cutánea. En conclusión, parece que la IT con cacahuete es eficaz, pero la gran frecuencia de reacciones sistémicas desaconsejan su uso en la práctica clínica. 

A partir de este momento se intentaron desarrollar otros abordajes en la IT al cacahuete, con la intención de mantener la inmunogenicidad, pero reduciendo la alergenicidad para mejorar la tolerancia/seguridad. Para ello varios grupos de investigadores desarrollaron modelos animales de anafilaxia al cacahuete y estudiaron en profundidad sus alergenos. Como resultado de ello se han realizado estudios en modelos animales en los que se utilizan epítopos T, epítopos B mutados (hipoalergénicos), proteínas homólogas de soja (que de forma natural presentan epítopos similares a los de cacahuete pero de menor alergenicidad),  nuevos adyuvantes (Listeria o E.Coli inactivadas) y alergenos de cacahuete con DNA plasmídico o con secuencias inmunoestimulatorias (6-10).

También se ha probado en un modelo murino de anafilaxia a cacahuete el efecto de mezclas de hierbas recomendadas en la medicina tradicional china para las enfermedades alérgicas (11). En concreto, la mezcla FAHF-2 bloquea la respuesta alérgica por completo ya a la semana, y ese efecto se ha mantenido hasta 6 meses, que puede considerarse un periodo muy prolongado, teniendo en cuenta que la vida media de los ratones es de 2 años. Es, además, un tratamiento que se administra de manera oral y que tiene una buena tolerancia, no induce toxicidad, y tiene un amplio margen terapéutico. Se ha demostrado que tiene un efecto inmunomodulador actuando sobre el balance Th1-Th2. Por todo ello parece un tratamiento prometedor, y el inicio de ensayos clínicos en humanos está pendiente de aprobación en la FDA.

El uso de la anti-IgE (12) en pacientes alérgicos al cacahuete se ha investigado en EE.UU. en un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (3:1), en el que fueron incluidos 84 individuos. Los pacientes se encontraban en un rango de edad entre 12 y 60 años; todos ellos habían sufrido reacciones sistémicas tras la ingestión de cacahuete, y tenían unos valores de IgE total comprendidos entre 30 y 1000 UI/ml. Se utilizó TNX-901, un anticuerpo monoclonal IgG₁ humanizado, que impide la unión de la IgE a su receptor de alta afinidad de mastocitos y basófilos. Los pacientes del grupo activo fueron asignados a tres subgrupos según recibieran 150, 300 ó 450 mg de anti-IgE. Todos los sujetos recibieron 4 dosis de tratamiento con intervalos de 4 semanas. La eficacia se estudió mediante PODCCP comprobándose un aumento significativo del umbral que pasó de 177.6 mg (1/2 cacahuete)  a 2805 mg (8 cacahuetes). La tolerancia fue buena: se observaron reacciones locales en 93% de los pacientes tratados, pero el número de reacciones sistémicas fue similar al placebo, y no se detectaron alteraciones analíticas, ni los pacientes desarrollaron anticuerpos anti-TNX-901. En conclusión, la administración de anti-IgE es un tratamiento bien tolerado, y eficaz ya que aumenta el nivel umbral de respuesta al cacahuete con lo cual los pacientes quedarían protegidos frente a reacciones accidentales por ingestión como alergeno oculto. Sin embargo, al ser un tratamiento de por vida y caro no se considera una alternativa terapéutica válida a largo plazo, pero sí podría ser adecuado para utilizarlo junto con la IT específica para prevenir la aparición de reacciones sistémicas.

Inmunoterapia con inhalantes en los Síndromes de reactividad cruzada: el modelo abedul-alimentos vegetales

Se han realizado varios estudios sobre el efecto de la inmunoterapia subcutánea con polen de abedul sobre el SAO a la manzana.  Asero publica en 1998 (13) un estudio realizado en 49 pacientes que reciben durante 1 a 3 años IT con polen de abedul. El efecto de este tratamiento sobre el SAO con manzana es estudiado antes y después de la IT mediante provocación oral abierta (POA) con manzana. El grupo de pacientes tratados con IT se compara con un grupo control de alérgicos al polen de abedul que no reciben vacuna. Este investigador encuentra una diferencia significativa entre los tratados y el grupo control: en el 84% mejora o desparece el SAO por manzana y en el 84% se reduce significativamente la respuesta cutánea a manzana, pero no encuentra cambios en la IgE específica. Este mismo autor publica en 2003 (14) un estudio de seguimiento de 30 pacientes que presentaban alergia al polen de abedul y SAO a la manzana en los que desapareció el SAO y se negativizaron las pruebas cutáneas con manzana, tras la IT con polen de abedul. Estos 30 sujetos son seguidos durante 30 meses, y se comprueba que al cabo de ese tiempo el 70% tiene de nuevo pruebas cutáneas positivas frente a la manzana y hasta en un 48% aparece de nuevo SAO al comer esta fruta. Esto demostraría que el efecto beneficioso  de la IT con polen de abedul es transitorio. En 2004 Bucher y cols (15) publican un estudio con 15 pacientes a los que se les administra IT con polen de abedul y se comprueba mediante POA que el umbral de reactividad a la manzana sube en los tratados respecto a un grupo control, aunque la magnitud del cambio es discreta pasando de 12.6 g antes de la IT a a 32.6 g tras la IT. Teniendo en cuenta que una manzana media pesa 150 g ,  el aumento en el umbral de respuesta parece clínicamente poco relevante ya que los pacientes tratados pasan de reaccionar tras comer un solo bocado de manzana antes de la IT, a reaccionar tras comer dos bocados después de la vacuna. En 2004 Bolhaar y cols (16) analizan el efecto de la IT con polen de abedul sobre el SAO a la manzana en 13 pacientes que son comparados con un grupo control de 12 individuos. La reactividad pre y post tratamiento se comprueba por primera vez en este estudio mediante una PODCCP. Se demuestra que el umbral de tolerancia aumenta 24 veces, y que 9/13 pacientes mejoran y en 3 de los 9 desaparece por completo la clínica con manzana. En este estudio se encontró una reducción significativa en las pruebas cutáneas con Bet v 1 (alergeno mayor del polen de abedul) y con Mal d 1 (alergeno mayor de la manzana, homólogo de Bet v 1), un aumento de la IgG₄ a Bet v 1 y Mal d 1, pero no se produjo cambio en la respuesta IgE a estos dos alérgenos.

En definitiva, es importante tener en cuenta que todos los ensayos clínicos realizados hasta ahora no han sido controlados con placebo,  y que solamente en el estudio de Bolhaar se comprueban los cambios en la reactividad a manzana mediante PODCCP. Es necesario realizar ensayos clínicos adicionales controlados con placebo (no con grupo control que no recibe IT como en todos los estudios hasta ahora realizados), en los que la reactividad a la manzana se evalúe por una prueba objetiva como la PODCCP, para poder establecer con fiabilidad el efecto que la IT con polen de abedul puede tener sobre la alergia a los alimentos asociados. A la luz de los estudios hasta ahora realizados parece que sí existe un efecto beneficioso, de magnitud variable, y transitorio, ya que desaparece tras finalizar la IT. 

Conclusión

Hasta el momento el tratamiento de la alergia a los alimentos se basa esencialmente en dos pilares, la evitación estricta del alimento y la medicación de rescate para tratar eventuales reacciones accidentales. En los últimos años se han comenzado a desarrollar estrategias prometedoras para un tratamiento activo de la alergia a los alimentos modificando la reactividad clínica de los pacientes mediante IT o por inducciones orales de tolerancia. Estas nuevas opciones terapéuticas son muy bien recibidas por los pacientes alérgicos, han despertado el interés de los alergólogos y de la industria farmacéutica e, incluso, la IT con alimentos ha sido incluida como una línea estratégica de investigación dentro del 7º Programa Marco de Investigación de la Unión Europea. Esperemos que con todo ello en los próximos años surjan tratamientos verdaderamente curativos de la alergia a los alimentos.

Bibliografía

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