Actualización en Toxicodermias

Las Toxicodermias constituyen un problema clínico muy relevante en la práctica clínica diaria. Esta importancia viene determinada por su elevada frecuencia. Se estima que entre el 0,1 y el 1% de los pacientes tienen reacciones cutáneas por fármacos en los estudios previos a la comercialización. Esta incidencia varía dependiendo de los fármacos implicados, siendo especialmente elevada para algunos AINE, antibióticos (aminopenicilinas 5-7% o sulfamida 3-4%) y, especialmente, los antIconvulsivantes (5-10%) o el Alopurinol. En Alergológica 2005, las reacciones medicamentosas constituyen el 14,5% de las consultas, pero en casos como el Hospital Juan Canalejo de La Coruña constituyen el primer motivo de consulta al Alergólogo (30%), por encima de la Rinoconjuntivitis o del Asma bronquial.

Aunque más del 90% son benignas, el 2% son reacciones graves y la tasa de mortalidad alcanza entre el 0,1 y 0,3%. Mientras que en los exantemas maculo-papulosos o el Exantema Fijo Medicamentoso (EFM) la mortalidad es prácticamente nula, no ocurre lo mismo en otras reacciones como la anafilaxia (2%), la Pustulosis Exantemática Aguda Generalizada (PEAG) (5%), el Síndrome de Steven-Johnson (SSJ) (10%), el Síndrome de Hipersensiblidad a Fármacos con Eosinofilia (DRESS) (10%) y, especialmente, la Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET), que puede alcanzar una mortalidad del 40%.

Por ello, la identificación del tipo de Toxicodermia y su etiología es fundamental, aunque no es un proceso sencillo dado que las reacciones medicamentosas cutáneas tienen una serie de características que complican su manejo:

a)                  Aunque hay fármacos que producen reacciones típicas o características, un mismo fármaco puede producir distintos patrones de reacción cutánea. Por otro lado, un mismo patrón clínico puede ser producido por distintos fármacos, como ocurre también con otros alérgenos y otras enfermedades alérgicas.

b)                 La piel tiene una forma limitada de expresión de la enfermedad y una Toxicodermia puede imitar a cualquier dermatosis. Además, constantemente se están describiendo nuevos formas clínicas de Toxicodermias.

c)                  Es habitual asistir a reacciones cutáneas en pacientes polimedicados y con enfermedades de base que complican su manejo.

d)                 Además, nuevos fármacos con nuevas funciones agravan la complejidad del tema: Inmunosupresores, Quimioterápicos, Factores Estimuladores de Colonias, Anticuerpos monoclonales (A-CD20, etc.).

e)                  Respecto al estudio anatomopatológico, debemos recordar que no hay un criterio histopatológico o Inmuno-histopatológico que sea diagnóstico para un exantema maculo-papuloso inducido por fármacos. Incluso si el patrón histológico es compatible con una reacción inducida por drogas, la biopsia no excluye de forma definitiva causas alternativas de la reacción, dado el solapamiento que existe entre los hallazgos de distintas entidades. En casos leves, sin signos o síntomas graves y con una clara relación temporal, la información clínica y el patrón morfológico de las lesiones de la piel son suficientes para el diagnóstico. Sin embargo, en formas complejas y graves, o cuando la morfología es poco clara, los hallazgos histopatológicos pueden aportar claves y ayudar a alcanzar un diagnóstico correcto.

f)                  Por otro lado, hay muy pocos estudios que determinen la sensibilidad o especificidad de las pruebas alérgicas como una herramienta complementaria para el diagnóstico etiológico de una reacción medicamentosa. Los resultados de las pruebas cutáneas (Prick, Prueba intradérmica-ID) o epicutáneas dependen del tipo de reacción sufrida. Mientras que el Prick y la ID son útiles en las reacciones inmediatas o aceleradas mediadas por IgE, las pruebas epicutáneas (o ID con lectura tardía en muchos casos) son especialmente útiles en reacciones eccematosas, dermatitis de contacto sistémica, síndrome del Babuino (Baboon), PEAG, algunos exantemas maculo-papulosos y en el EFM cuando se aplican en la zona de la lesión. Sin embargo, no son tan útiles en el SSJ, NET, prurito o vasculitis. La sensibilidad también depende del fármaco implicado en la reacción, siendo especialmente útil el estudio con Penicilinas, Cotrimoxazol, Corticoies, Heparinas, Pristinamicina, Carbamacepina, Tetracepam y en menor medida con otros medicamentos.

g)                 Las pruebas in vitro tienen también grandes limitaciones en cuanto a sensibilidad y especificidad, especialmente en reacciones medicamentosas no mediadas por IgE, y algunas de ellas, como el Test de Activación de Basófilos o el Test de Transformación de Linfocitos, no están disponibles para todos los servicios que manejan Toxicodermias.

h)                 Por último, las pruebas de provocación o de tolerancia deben de ser empleadas con precaución y sólo en casos donde la relación riesgo/beneficio sea rentable.

En general, ante una erupción cutánea deberemos tener en cuenta el posible origen medicamentoso en adultos polimedicados, si existe picor y erupciones cutáneas multiformes, especialmente en caso de lesiones violáceas. En niños son más frecuentes las infecciones víricas que no suelen ser tan polimorfas, ni tan pruriginosas.

Ante una sospecha de Toxicodermia se deberá actuar de una forma sistemática:

·         En primer lugar, definirá el tipo de lesión primaria, la distribución de las lesiones y su número, la posible afectación de las mucosas, así como los signos y síntomas asociados: fiebre, purito, adenopatías y afectación visceral.

·         También deberá evaluar los factores cronológicos: documentar todos los fármacos a los que el paciente ha estado expuesto y la fecha de su introducción, la fecha de la erupción, el intervalo transcurrido entre la administración inicial y la erupción cutánea, la respuesta a la retirada del fármaco sospechosos y respuesta a la reintroducción, si es que esta tiene lugar.

·         También deberá buscar en la literatura (Libros, Medline, Alertas farmacológicas, datos de compañías farmacéuticas, etc.), aunque estos datos no se deben utilizar mecánicamente de forma que no se pueda identificar una reacción nueva o reciente.

Hay que saber identificar los signos y síntomas de alarma en una reacción de hipersensibilidad a un fármaco, dado que una retirada precoz del mismo es uno de los factores pronósticos más importantes. Estos son el edema facial, típico del DRESS, piel dolorosa o muy oscura (NET o SSJ), lesiones en mucosas, eosinofilia significativa en sangre periférica o alteración de la función de órganos internos. Otros datos sugerentes de reacción grave son adenopatías, fiebre elevada, síntomas constitucionales y una rápida progresión del cuadro.

Todo ello implica que, aunque haya casos de solapamiento o de reacciones inclasificables, el clínico debe saber identificar, reconocer y categorizar reacciones cutáneas, así como sospechar de forma precoz reacciones graves (PEAG, DRESS, SSJ, NET). También deberá conocer Toxicodermias de descripción relativamente reciente o de presentación infrecuente como la Dermatitis IgA lineal inducida por fármacos, Síndrome de Sweet inducido por fármacos, reacción de Recuerdo por fármacos-Fenómeno Recall, y un largo etc. A cuyo conocimiento es más difícil acceder dado que sólo están descritos en revistas especializadas o tratados muy específicos sobre el tema. En ese sentido, es llamativa la falta de información sobre esta patología en libros clásicos de Alergología o incluso de Dermatología, donde la información se limita a los patrones clásicos de reacción.

En la primera parte de esta mesa el Doctor Del Pozo hará una actualización sobre estas nuevas formas de presentación de las Toxicodermias o variantes atípicas de presentación, algunas de ellas de descripción muy reciente.

Desde el punto de vista de los mecanismos inmuno-patológicos implicados en las Toxicodermias, es difícil identificar un mecanismo exclusivo para cada tipo de erupción y parece claro que la clasificación de Gell y Coombs para las reacciones inmunitarias es una simplificación excesiva cuando se aplica a las reacciones medicamentosas en las que existe una mezcla de efectos humorales y celulares. Se sabe que distintas funciones de los Linfocitos T (LT) son responsables de las diferentes reacciones clínicas en las reacciones exantemáticas. Los exantemas maculo-papulosos están mediados por LT CD4+ que expresan proteínas granulares citotóxicas (perforina o granzima), que se localizan preferentemente en la unión dermo-epidérmica y contribuyen a la generación de la alteración vacuolar y a la destrucción de los queratinocitos de la basal. En contraste, la activación de linfocitos T CD8+ citotóxicos puede dar lugar a la formación de reacciones ampollosas más graves. También la producción de distintos perfiles de citoquinas o quimioquinas de los LT pueden dar lugar a patrones clínicos diferentes en los distintos exantemas, como por ejemplo la IL5 o eotaxina que pueden explicar la eosinofilia detectada en estos casos, o citocinas quimiotácticas para Polimorfonucleares Neutrófilos en el caso de la PAGE. Además, existen mecanismos no inmunológicos o mixtos que pueden condicionar notablemente la presentación de una Toxicodermia como son la presencia de enfermedades de base, especialmente la infección por VIH, toxicidad medicamentosa, interacciones farmacológicas, alteraciones o variantes en el metabolismo de los fármacos condicionados genéticamente, u otros procesos concurrentes.

Entre estos factores, la participación de ciertos virus, especialmente Herpes-Virus está adquiriendo cada vez más protagonismo, ya sea como una primo-infección o una reactivación viral en el contexto de una Toxicodermia instaurada. Destacan en este campo las investigaciones realizadas sobre la participación de los HSV6 y HSV7 en la aparición del DRESS por fármacos, especialmente por la Carbamacepina. Parece que estos virus juegan un papel decisivo, especialmente en la segunda mitad del cuadro clínico cuando aparecen las complicaciones más graves.

En la segunda parte de la mesa, el Dr. Almagro hará una revisión de las últimas novedades sobre la participación de las infecciones por virus y las Toxicodermias medicamentosas, haciendo especial énfasis en este tipo de reacción de Hipersensiblidad por fármacos.

Bibliografía recomendada:

Annick Barbaud. Drug match testing in systemic cutenous drug allergy. Toxicology 2005; 209; 209-216. 

Del Pozo Losada J, García Silva J, Fonseca Capdevila. Fenómenos de recuerdo en dermatología. Piel 2005; 20; 518-523. 

Jean Revuz, Lawrence Valeyrie-Allanore. Urticarias Eritemas y Púrpuras. Reacciones medicamentosas. En. Dermatología. Eds. Jean L. Bolognia, Joseph Jorizzo y Ronald P Rapini. Elsevier. Mosby 2004. pág 333. 

Jean Claude Roujeau. Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity. Toxicology 2005; 209: 123-129.