Actualización en Toxicodermias

            Las reacciones cutáneas son probablemente la manifestación más frecuente de las reacciones por hipersensibilidad a fármacos, pero además hay muchas reacciones cutáneas relacionadas con fármacos que no representan una reacción inmunológica o de hipersensiblidad en sentido estricto, como ocurre por ejemplo en algunos casos de reacciones de toxicidad dosis dependiente. Por ello de forma genérica, todo tipo de lesiones cutáneas y de los anejos relacionadas con los fármacos se denominan toxicodermias.

            Las toxicodermias constituyen uno de los cuadros más complejos dentro de la dermatología. Esto se debe a varios motivos:

o        La utilización permanente de nuevos fármacos, y el incremento de utilización de los ya existentes, hacen que tanto la cantidad como la morfología de las toxicodermias, estén en constante incremento.

o        Por otra parte, los modos de respuesta de la piel ante agresiones de muy diferente naturaleza son iguales, porque la piel tiene unos patrones de respuesta limitados.

o        La mayoría de los fármacos son capaces de inducir varios modos de respuesta de la piel en los diferentes pacientes o incluso en un mismo paciente en momentos diferentes

o        Los hallazgos histopatológicos no son más distintivos que las manifestaciones clínicas, y en la mayor parte de los casos nos sirven como un apoyo diagnóstico sin tener hallazgos patognomónicos.

o        Frecuentemente en las toxicodermias nos encontramos tanto desde el punto de vista clínico como histopatológico la superposición de varios patrones de enfermedades comunes.

o        En la dermatología clásica se decía que existen tres procesos en los que siempre hay que pensar por ser grandes simuladores, la sífilis, la sarna y la lepra. En la actualidad los fármacos ocuparía sin duda alguna el primer lugar dentro de los grandes simuladores.

o        No existe una clasificación satisfactoria de las toxicodermias que agrupe todas de una forma correcta.

Por todo ello, la historia clínica continúa siendo el pilar fundamental para el diagnóstico de estos cuadros.

El objetivo de esta revisión no es presentar todas las nuevas formas de toxicodermias, que supondría hacer un repaso de toda la dermatología, sino referir las formas raras e inhabituales que nos hemos encontrado en nuestro Servicio en los últimos años. Para ello tenemos que recurrir a alguna clasificación aunque no sea totalmente satisfactoria. Utilizaremos la descrita en el libro de Breathnach SM y cols. y nos referiremos a los cuadros no habituales que hemos observado (tabla 1).

Las reacciones exantemáticas constituyen el primer grupo y además el más frecuente de todas las reacciones adversas medicamentosas. El mayor avance en la fisiopatología de las reacciones exantemáticas inducidas por fármacos quizás lo constituya su relación con enfermedades víricas. La unión de virus más fármaco en el síndrome de hipersensibilidad, asociado de forma fundamental a anticonvulsivantes, ha supuesto un cambio radical en el conocimiento de estos cuadros, pero esto de explica en la ponencia siguiente.

Una reacción exantemática de distribución peculiar es el llamado síndrome del Babuino, que es una dermatitis de contacto inducida por vía sistémica que se localiza de forma fundamental en los pliegues y en las nalgas. Este cuadro está inducido sobre todo por mercurio, pero no hay que olvidar que también hay varios casos descritos relacionados con antibióticos.

El imatinib es un fármaco de reciente aparición que ha revolucionado el tratamiento de algunas neoplasias hematológicas sobre todo la leucemia mieloide crónica. Es un inhibidor de la fusión de dos oncogenes, el ABR y BCL que induce la presencia del cromosoma Filadelfia. Este fármaco produce una elevadísima cantidad de reacciones cutáneas fundamentalmente exantemáticas que son dosis dependientes. Nosotros hemos tenido la oportunidad de observar 3 casos de exantemas livedoides inducidos por este fármaco.

Los factores estimulantes de colonias son un grupo de fármacos relacionados con una amplia gama de toxicodermias y exacerbación de dermatosis preexistentes. Hemos tenido la oportunidad de ver un exantema purpúrico, normal en estos pacientes por la depresión de las tres series que presentan tras el tratamiento quimioterápico, que histológicamente presentaba formación de granulomas. Este hecho excepcional, se debe a la intensa activación del sistema mononuclear fagocítico inducido por estos fármacos.

La púrpura, ulceración y necrosis pueden ser la manifestación de algunas toxicodermias, aunque de forma poco frecuente. Podemos observar elementos purpúricos en cualquier exantema en un paciente con trombopenia como ya ha sido referido, en el contexto de una vasculitis por hipersensibilidad inducida por fármacos, en el contexto de una púrpura trombocitopénica alérgica inducida por fármacos, como manifestación de una púrpura no alérgica como ocurre con la depresión medular inducida por fármacos citotóxicos o por daño endotelial con plaquetopenia de consumo inducido por bleomicina, como púrpuras pigmentarias crónicas inducidas por fármacos, o como presentación clínica de una dermatitis de contacto purpúrica inducida por ejemplo por bálsamo del perú.

El metotrexate en dosis bajas lleva utilizándose muchos años en el tratamiento crónico de la artritis reumatoide y de la psoriasis. Un efecto secundario excepcionalmente descrito es la presencia de ulceraciones, generalmente en zonas con prominencias óseas subyacentes, se trata realmente de un cuadro de toxicidad inducido por este fármaco. Si realizamos una historia clínica detallada, en estos enfermos suele existir de forma concomitante la toma de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que aumenta de forma significativa la toxicidad del metotrexate. Simplemente suspendiendo los AINE, o bajando la dosis de metotrexate suelen resolverse sin complicaciones.

Las estatinas son un grupo de fármacos muy prescritos en el momento actual. Con gran capacidad inmunomoduladora, el efecto secundario más repetido es la miopatía que presentan algunos enfermos. Las reacciones cutáneas son raras. Presentamos un caso de ulceraciones en pabellones auriculares y en codos de dos años de evolución en un paciente en tratamiento con pravastatina. Un estudio analítico reveló una miopatía grave, y la retirada del fármaco resolvió no solamente la miopatía sino las lesiones ulcerosas, que se mantienen totalmente curadas un año después tras la suspensión del mismo.

Es perfectamente conocido que existen algunos fármacos que pueden exacerbar la psoriasis como son los beta-bloqueantes, los antimaláricos, las sales de litio o los AINE. Se han descrito recientemente cuadros de apariencia clínica psoriasiforme, pero con un patrón histológico liquenoide inducidos por fármacos. Presentamos un caso de una paciente con enfermedad de Crohn en tratamiento con infliximab, que desarrolló una erupción psoriasiforme de las características referidas. Es de señalar el hecho paradójico de que el infliximab es uno de los fármacos utilizados para el tratamiento de la psoriasis y es capaz de inducir el mismo tipo de lesiones.

Una de las toxicodermias más graves que no encontramos en la clínica es el Síndrome de Steven-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se ha descrito una forma de NET localizada en pacientes con tumores cerebrales cuando posteriormente se les administran anticonvulsivantes. Las lesiones de NET se centran fundamentalmente en el polo cefálico, en la zona previamente irradiada. Está forma de toxicodermia se considera una forma extrema de dermatitis de recuerdo de la radiación, que se comenta a continuación.

Cuando la administración de un fármaco, generalmente un antineoplásico induce una reacción inflamatoria localizada en un área previamente irradiada, lo denominamos dermatitis de recuerdo de la radiación o “recall dermatitis”. Esta reacción suele aparecer tras la primera administración del fármaco y la velocidad de aparición depende de la vía de administración. Aparece en 48-72 horas cuando la administración es por vía intravenosa, o en una semana cuando la administración es oral. El tiempo que transcurre desde el tratamiento de radioterapia hasta la administración del fármaco es muy variable, llegando en algunos casos a los dos años. No es preciso que haya existido una radiodermitis previa en la zona irradiada para que aparezca la reacción. Además de la piel, las reacciones de recuerdo pueden afectar a otros órganos, de hecho algunos fármacos como la gemcitabina suelen hacer reacciones de recuerdo en órganos internos. Estos cuadros suelen resolverse de forma espontánea en pocos días tras la retirada del fármaco, aunque en ocasiones por su intensidad precisan la administración de corticoides. En muchas ocasiones, una vez pasado el episodio agudo, la readministración del fármaco no se acompaña de una reacción cutánea parecida.

Un fármaco relacionado con estos cuadros de forma especial es el tamoxifeno por dos motivos, primero por el largo periodo de latencia entre la radiación y la aparición de la reacción (en ocasiones dos años), y segundo por la morfología que simula cuadros de celulitis y con gran frecuencia son diagnosticados y tratados de forma errónea.

Hay que diferenciar este cuadro de la llamada dermatitis de incremento de la radiación, que es un aumento de la toxicidad de la radiación, cuando pocos días tras está se administran quimioterápicos.

Una variante peculiar de esta dermatitis de recuerdo es la inducida por la radiación ultravioleta. Típica de fármacos como el metotrexate consiste en la presencia de una dermatitis tras la administración del fármaco que se limita a una zona que unos días antes ha sido expuesta a la radiación ultravioleta.

Las dermatitis liquenoides son consideradas de forma clásica como una reacción a fármacos de escasa frecuencia, siendo algunos de los agentes más implicados las sales de oro. En ocasiones estas reacciones, antes de adquirir un hábito liquenoide que nos oriente en el diagnóstico, adoptan otros patrones, como un patrón esclerodermiforme. Hemos tenido la oportunidad de ver un cuadro similar inducido por olanzapina, un antipsicótico. Desde un punto de vista práctico las dermatitis liquenoides por fármacos generalmente presentan unos hallazgos clínicos menos característicos que el liquen plano clásico, una afectación mucosa menor y una mayor tendencia a la hiperpigmentación tras la resolución de las lesiones.

Los cuadros acneiformes se han relacionado clásicamente con fármacos como los antituberculosos. Hay un grupo de fármacos de nueva creación que son los anticuerpos monoclonales anti-factor de crecimiento epidérmico que se acompañan con gran frecuencia de erupciones acneiformes, a veces de gran intensidad. La presencia de estas es un signo positivo de respuesta al tratamiento pautado.

Otro grupo de erupciones acneiformes o pustulosas lo constituye la pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG). Hemos observado algunos enfermos con toxicodermias graves que comienzan con formas pustulosas generalizadas que recuerdan una PEAG, que en pocos días evolucionan a una necrólisis epidérmica tóxica. Un dato clínico que puede ayudarnos a pensar en esta evolución es la presencia de dolor y la afectación intensa del estado general que no suele afectarse de forma significativa en los casos clásicos de PEAG.

Dentro de las dermatosis ampollosas, el grupo inducido por fármacos es conocido desde antaño, y el grupo de fármacos causantes aumenta de forma paulatina. Existen las dermatosis ampollosas inducidas por fármacos, el grupo en que la enfermedad comienza tras la toma del fármaco y con mayor o menor tratamiento remite tras la suspensión del mismo, y aquellas denominadas desencadenadas por fármacos, en ellas el comienzo de la enfermedad se relaciona de forma temporal con la toma del fármaco, pero luego persisten a pesar de la retirada del mismo. De todas ellas, aunque presentes raramente, la forma más frecuente es la dermatitis IgA lineal por fármacos, típica de la Vancomicina, y de la que hemos tenido oportunidad de ver dos casos inducidos por fármacos no previamente descritos, la gemcitabina y el candesartán.

El efecto secundario más frecuente que nos podemos encontrar en el pelo es la alopecia por citostáticos de sobra conocida. Sin embargo se ha descrito con el indinavir, uno de los fármacos antirretrovíricos del VIH de las fases iniciales, un efluvio telegénico, es decir una caída masiva, del vello corporal.

Dentro de las alteraciones ungueales unos de los grupos de fármacos más relacionados son los taxoles. Tanto el paclitaxel como el docetaxel producen desde un incremento de la pigmentación hasta la presencia de onicólisis y necrosis. Esta afectación ungueal suele ser un marcador de buena actividad antitumoral de fármaco. Hemos observado sin embargo una reacción por taxoles que mezcla diversos patrones cutáneos, eritema acral, lesiones ungueales, lesiones similares a la dermatomiositis y probable fenómeno de “recall” axilar. Esta combinación de lesiones no había sido descrita con anterioridad.

            Los inhibidores de la proteasa producen un cuadro similar a los retinoides, y dentro del mismo uñas encarnadas que en ocasiones son secundarias a fármacos y también están descritas con los retinoides clásicos.

            Dentro de las dermatosis no clasificables vamos a referirnos al síndrome de Sweet inducido por fármacos. Los criterios diagnósticos del síndrome de Sweet secundario a fármacos difieren de forma mínima con los del Sweet clásico: los criterios mayores son iguales, pero los menores son fiebre, relación temporal entre la toma de fármaco y la aparición de las lesiones, y la resolución de las mismas de forma espontánea o ayudada por tratamiento esteroideo tras las suspensión del fármaco sin recidivas. Aunque se ha descrito con mayor frecuencia asociada a factor estimulante de colonias, hay diversos grupos de fármacos relacionados con el síndrome de Sweet, antibióticos, antihipertensivos, antiepilépticos, diuréticos, retinoides, AINE, anticonceptivos orales, etc.

            Para terminar, sólo quería referirme al algoritmo de Naranjo y cols para determinar la relación de un fármaco con una reacción adversa. A pesar de los años, sigue siendo requerido en las publicaciones cuando están referidas a toxicodermias.