Actualización en Toxicodermias

La piel es el órgano que más se afecta en las reacciones tóxicas a fármacos y su presentación clínica es muy variable. La fisiopatología es multifactorial y  compleja ya que influyen factores muy diversos como la predisposición genética, factores idiosincrásicos o metabólicos, mecanismos implicados en el daño / reparación celular y factores inmunitarios, entre otros.

En los últimos años se ha implicado a ciertos virus, especialmente de la familia de los herpesvirus, en la fisiopatología de algunas toxicodermias. Sin embargo, existen antecedentes de la interacción ente virus y fármacos en la génesis de  reacciones tóxicas  a fármacos como ocurre en el exantema inducido por antibióticos en la infección por virus de Epstein-Barr (VEB), las  reacciones a fármacos en pacientes infectados por el  VIH, en el síndrome de Reye y, más recientemente, en el síndrome de hipersensibilidad a fármacos (SHF). Sin embargo, se desconoce cual es el papel real de los virus en la mayoría de estos cuadros.

 El exantema inducido por antibióticos, que aparece en el contexto de la mononucleosis infecciosa debida al VEB, se describió en pacientes con una primoinfección que recibían tratamiento con ampicilina, aunque con posterioridad se observó que puede aparecer con otros beta-lactámicos y  con tetraciclinas. Es un exantema morbiliforme que aparece más tarde que el exantema espontáneo y tiene mayor  severidad y duración. Característicamente no deja hipersensibilidad posterior al fármaco inductor ya que  el paciente puede ser tratado con el mismo una vez ha pasado la mononucleosis.

 Otro ejemplo de interacción virus-fármaco son los pacientes infectados por el VIH. Es conocida su mayor susceptibilidad a las toxicodermias que aparecen con más frecuencia con sulfamidas, antibióticos y antirretrovíricos. En ocasiones, las toxicodermias en estos pacientes presentan manifestaciones peculiares o graves, como ocurre con la nevirapina. Dado el número  de fármacos que reciben, las interacciones medicamentosas son más habituales, hallándose alteraciones en el metabolismo y en los mecanismos de destoxificación de los fármacos en estos pacientes. Además, ciertos casos de  hipersensibilidad a avacavir se presentan en pacientes con HLA B* 5701.

SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS

En los últimos años el cuadro que más se ha relacionado con los virus  ha sido el SHF. En las primeras descripciones no hubo consenso en su denominación por lo que se pueden encontrar referencias tales como síndrome Kawasaki-like, DIDMOHS (drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome), DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), DHS (drug hypersensitivity syndrome), síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o a hidantoínas, pero en la actualidad se ha consensuado el término síndrome de hipersensibilidad a fármacos, por lo que es el más empleado.

Se trata de un cuadro raro, diferente a otras toxicodermias que comienza entre las dos y las seis  semanas de la exposición a un fármaco, caracterizado clínicamente por la triada consistente en  fiebre, exantema y afectación  de órganos internos. En ocasiones, presenta una clínica bifásica: con una fase inicial similar a otras reacciones a fármacos y por un síndrome mononucleósico que aparece semanas después, una vez que se ha suspendido el medicamento.

Inicialmente se relacionó con los antiepilépticos, por lo que se ligó a este grupo de fármacos incluso en su denominación, pero después se ha descrito con los medicamentos más diversos. Los antiepilépticos más descritos son la carbamacepina, el fenobarbital y la fenitoína, pero también aparece con primidona, lamotrigina, etosuximida, ácido valproico y gabapentina. Son frecuentes las reacciones cruzadas entre ellos. Otros medicamentos ligados a este síndrome son sulfamidas, alopurinol, minociclina, terbinafina, antiretrovíricos, diltiazem, metronidazol, INH, captopril y azatioprina, entre otros.

Las manifestaciones clínicas se caracterizan por fiebre elevada, exantema maculo-papuloso y afectación de uno o varios órganos. Lo habitual es la afectación  del hígado, muchas veces grave, con fallo hepático agudo y alta mortalidad. Otros órganos que se afectan con frecuencia son el riñón y el pulmón, pudiendo originar un fallo multiorgánico.

El exantema es morbiliforme y similar al de otras toxicodermias, aunque más intenso. También se han descrito cuadros similares al eritema multiforme, al síndrome de Stevens-Johnson o a la necrólisis epidermica tóxica. Es frecuente el edema facial, periorbitario y acral, asi como la participación de las mucosas. Se acompaña de un síndrome similar a la mononucleosis con adenopatías, sintomas locomotores, faringitis y linfocitosis atípica. También son frecuentes las reacciones leucemoides y la eosinofilia.

Su curso es más lento que otras toxicodermias ya que puede durar meses y su mortalidad ronda el 10%, provocada por el fallo orgánico. La primera medida terapéutica consiste en retirar el fármaco, así como medidas de soporte y sobre las complicaciones. A pesar de que ha sido objeto de controversia por la coexistencia con una infección vírica, el tratamiento más eficaz son los corticoides sistémicos a dosis medias-altas y durante meses, para evitar las frecuentes recaídas. Otras alternativas menos empleadas son la inmunoglobulina intravenosa y el a-interferón. Algunos autores han recomendado el uso de antivirales, pero su empleo no se ha difundido.

La fisiopatología del SHF es desconocida, pero se piensa que es compleja y debida a la interacción de múltiples factores constitucionales y adquiridos. Entre los factores metabólicos destaca la capacidad del individuo de metabolizar determinados fármacos a metabolitos reactivos con toxicidad celular, además de la incapacidad de los mecanismos implicados en su destoxificación. Si a esta situación se une una especial sensibilidad de las células a ser dañadas por dichos metabolitos reactivos, se incrementa la probabilidad de presentar una reacción tóxica..

También existen múltiples evidencias de la participación de factores inmunitarios. El fármaco unido a macromoléculas tisulares actuaría como hapteno o provocaría “señales de peligro” que despiertan la respuesta inmune. Tanto la inmunidad celular como la humoral están implicadas. Los hallazgos más comunes que sugieren la participación de la primera de ellas son la hipogammaglobulinemia y la disminución de las células B. además existe activación de células T con un patrón de citoquinas dinámico a lo largo de la evolución con predominio Th2 en la fase inicial y Th1 después. Se ha detectado en estos pacientes la presencia de células T específicas de fármacos.

Otros factores implicados en la fisiopatología son determinadas enfermedades intercurrentes, así como el estado nutricional e inmunitario del paciente. Además, la interacción del fármaco con otros medicamentos puede desencadenar metabolitos reactivos. En los últimos años ciertos virus de la familia herpes se han implicado, pero su mecanismo  de participación no ha sido bien establecido.

PAPEL DE LOS VIRUS EN EL SHF

             Los virus herpes pertenecen a la familia herpesviridae y existen más de 100 serotipos. De ellos sólo ocho, aunque probablemente sean nueve, afectan al ser humano. Su infección se caracteriza por presentar tres periodos: primoinfección, latencia y reactivación. Muchos de ellos son responsables de exantemas infantiles, síndromes de mononucleosis y están implicados en procesos asociados a la  inmunosupresión

En la patogenia del SHF se ha implicado sobre todo al virus herpes humano 6 (VHH-6) y con menor frecuencia a otros como el virus herpes humano 7 (VHH-7), el virus de Epstein-Barr (VEB) y el citomegalovirus (CMV). La primera descripción fue realizada por Descamps et al en 1997 y, desde entonces, se han citado múltiples casos en la literatura, especialmente durante el pasado año 2006 por autores japoneses. La mayoría corresponde a casos en los que se detecta, mediante serología o PCR, la  reactivación de uno o varios virus de la familia herpes. En los trabajos de revisión se puede observar que dicha reactivación no se produce en todos los casos de SHF, sino aproximadamente en un tercio de ellos y aparece durante la fase tardía de la evolución del cuadro, una vez se ha retirado el fármaco. Aunque se han barajado múltiples hipótesis, se desconoce el papel patogénico y el mecanismo de actuación de los virus, por lo que los autores recomiendan la realización de más estudios que aporten datos en ese sentido. Sin embargo, es evidente que la reactivación vírica influye en el curso y en las manifestaciones clínicas del SHF.

Sin duda, el virus que se ha asociado con mayor frecuencia con el SHF es el VHH-6. Como es conocido,  este herpesvirus induce el exantema súbito en la infancia y en adultos y es responsable de síndromes similares a la mononucleosis. Como otros virus de su familia está implicado en patologías de pacientes inmunosuprimidos y se le ha relacionado con patologías neurológicas como encefalitis y  esclerosis múltiple. Son muchos los casos de SHF en los que se ha detectado su reactivación mediante  técnicas serológicas en las fases tardías o su presencia en sangre mediante PCR y se le considera responsable del cuadro mononucleósico de la fase tardía del SHF y de algunas de sus manifestaciones viscerales.

Además del VHH-6, se han citado muchos casos en los que se ha detectado la reactivación de otros herpesvirus como VHH-7, CMV y VEB de forma aislada o de  varios de ellos, aunque en casi todos los casos está presente el VHH-6. Seishima et al. describieron  en  2006 casos de reactivación en cadena de varios virus y detectaron al VHH-6  en sangre entre la  3ª y  la 5ª semana de evolución y a  VHH-7, CMV y VEB entre la 5ª y  la 9ª semana.

 Se desconoce el porqué se produce la reactivación y cual es el papel de los virus. Es posible que las alteraciones inmunitarias provocadas por la reacción al fármaco generen un ambiente favorable a la reactivación de los virus herpes que, como es sabido, lo hacen en situaciones de inmunosupresión. Muchos autores piensan que puede influir la disminución de células B y la hipogammaglobulinemia. La activación T  provoca células T específicas del fármaco y un patrón de citoquinas  con predominio Th2 en la fase inicial y Th1 en la final.

Sin duda, el aspecto más controvertido es el papel que juega el tratamiento con corticoides en la reactivación viral ya que, aunque en teoría podría favorecerla, en la práctica es la terapia más usada por su eficacia y  por mejorar tanto las manifestaciones como el pronóstico de los pacientes afectos de éste síndrome.

En la actualidad se piensa que la reactivación de los virus no es casual, sino que influye en la patogenia del SHF modificando el curso clínico y participando en las manifestaciones de la fase tardía y en el daño orgánico. Tanto el fármaco como los herpesvirus son responsables de la patogenia y de la clínica, pero se desconoce cuales son los mecanismos implicado en la interacción virus-fármaco. Es posible que los virus influyan en el metabolismo del fármaco, en especial en los mecanismos de destoxificación y en la generación de metabolitos reactivos, pero también se ha detectado una respuesta inmune específica a la reactivación viral que podría participar en la inducción de la toxicodermia. Se precisa la realización de más estudios que aclaren estos hallazgos. 

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

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