INTRODUCCIÓN

En los últimos 15 años un nuevo grupo terapéutico ha revolucionado el tratamiento de muchas enfermedades crónicas que presentan un sustrato patogénico inmunológico, como determinados procesos inflamatorios, infecciosos o tumorales. Estos son los denominados modificadores de respuesta biológica (MRB), agentes biológicos, biofármacos, o inmunomoduladores biológicos que se caracterizan por su capacidad de interacción con el sistema inmune, y su objetivo terapéutico es la modulación de sus funciones efectoras y reguladoras, restaurando la homeostasis (1,2).

El progreso en este campo está basado, por un lado, en el mejor conocimiento de los mecanismos patológicos inmunológicos de muchas enfermedades, junto con la aplicación de técnicas que han permitido la fabricación de proteínas recombinantes a gran escala.
Los principales moduladores de la respuesta biológica son (2-4):

- Citocinas: Interferones, Factores de crecimiento de colonias,  Interleucina -2.
- Anticuerpos monoclonales.
- Receptores solubles de citocinas.
- Inmunoglobulinas

Los agentes biológicos difieren de la mayoría de fármacos en algunas de sus propiedades. No son compuestos químicos, sino proteínas producidas para ser lo más parecidas a las proteínas humanas. De hecho, no son metabolizadas como los fármacos, y necesitan ser administradas parenteralmente para evitar la digestión por el tracto gastrointestinal. Por otro lado, los efectos adversos de estos biofármacos son muy heterogéneos y tienen unas peculiaridades que los diferencian de las reacciones adversas de los fármacos, en relación, fundamentalmente, a su capacidad de interacción con el sistema inmunologico que es inherente a su actividad. Para ello, Pichler y Campi han propuesto una subclasificación de los efectos secundarios de los agentes biológicos basada en mecanismos de acción, y los han denominado con el alfabeto griego para diferenciarlas de la clasificación de los fármacos (3-5):

Tipo a o reacciones predecibles:

• Sd. de liberación de citocinas
• Sd. pseudogripal ( por altos niveles sistémicos de citocinas: IFN)

Tipo ß o reacciones impredecibles:

• Reacciones de hipersensibilidad

Tipo g o reacciones por imbalance inmunológico:

• Por función dañada: inmunodeficiencia
• Por imbalance: autoinmunidad - enfermedad atópica

Tipo d o reacciones por reactividad cruzada

Tipo e: efectos secundarios no inmunológicos

Los 2 primeros son equivalentes a las reacciones adversas de los fármacos (tipo A: reacción predecible, tipo B: reacción impredecible o de hipersensibilidad).

El síndome de liberación de citocinas se manifiesta con escalofríos, fiebre, nauseas-vómitos, angioedema, hipotensión y disnea, apareciendo desde la primera dosis y se puede controlar con antihistamínicos y antitérmicos.

Las reacciones tipo g son reacciones inmunológicas en relación a su actividad intrínseca en la respuesta del sistema inmunológico. Pueden ser de dos tipos: las que producen inmunodeficiencia frente al control óptimo de las infecciones, como por ejemplo efalizumab (mab frente CD 18 de neutrófilos inhibiendo su migración), agentes anti-TNFa que pueden desencadenar reactivación de infecciones latentes como TBC, listeriosis, etc. El segundo tipo son las reacciones por imbalance inmunológico, induciendo autoinmunidad o patología atópica. Estos síndromes por imbalance inmunológico son muy heterogéneos clínicamente. Son procesos complejos que, actualmente, todavía no están completamente aclarados y ocurren sólo en una minoría de individuos tratados, sugiriendo que debe de haber asociado algún otro factor predisponente o alguna comorbilidad individual. Son producidos más frecuentemente por aquellos MRB de espectro de acción inmune más amplio, como los antagonistas de TNF o IFN.

Un ejemplo característico de reacción tipo d es la de los mab frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (como el cetuximab) que es expresado en una variedad de carcinomas y, además, en células normales de epidermis. Este aspecto es lo que justifica que estos agentes produzcan reacciones cutáneas acneiformes con bastante frecuencia y que se correlacionan con grado de actividad del fármaco.
En esta revisión que, a continuación, se va a exponer, nos vamos a centrar en aquellos MRB descritos en la literatura como causantes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (reacciones tipo ß y que, actualmente, están comercializados en nuestro país, haciendo un especial énfasis en los mecanismos patogénicos propuestos, en las pruebas diagnósticas, en la reactividad cruzada, y en pautas de inducción de tolerancia, cuando existan estudios al respecto. Para ello se ha realizado una búsqueda bibliográfica en Medline hasta la actualidad.

ANTICUERPOS MONOCLONALES
Los Ac monoclonales o mab (del inglés monoclonal antibody) se usan como agentes terapéuticos en enfermedades neoplásicas, rechazo de trasplantes y en varias enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas. Los primeros mab que se desarrollaron eran de naturaleza múrida, por lo que inducían, con elevada frecuencia, reacciones de hipersensibilidad (hasta un 38 %) y progresivamente fueron sustituidos por los mab quiméricos (25% fracción múrida), que hoy en día están empezando a ser reemplazados por los mab humanizados (5-15% fracción múrida) y los humanos (Tabla 1). Desde el punto de vista terminológico todos acaban en el sufijo mab que denota su condición de anticuerpo monoclonal.

Tabla 1. Anticuerpos monoclonales comercializados:

MÚRIDOS	QUIMÉRICOS	HUMANIZADOS	HUMANOS
OKT-3	infliximab	trastuzumab	adalimumab
muromunab	abciximab	palivizumab	ibritumomab tiuxetan
	basiliximab	daclizumab
	rituximab	alemtuzumab
	cetuximab	bevacizumab
		efalizumab
		omalizumab
		natalizumab

Infliximab (Remicade ®):
El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico frente al TNFa que bloquea su acción proinflamatoria. Sus indicaciones terapéuticas principales son artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y psoriasis.

Se han descrito reacciones agudas a la infusión con una frecuencia del 3 al 35% de las infusiones. Cursan con fiebre, dolor torácico, hipo/hipertensión, disnea, cefalea, prurito, urticaria, angioedema, flushing (6,7). Su mecanismo de base no es totalmente conocido, aunque se sabe que no es una verdadera reacción de hipersensibilidad en base a datos clínicos (puede aparecer desde la primera dosis, tolerancia de dosis siguientes con pretratamiento y/o enlentecimiento de velocidad de infusión) y de datos de laboratorio (niveles de triptasa normales).

También hay descritas reacciones retardadas (de aparición tras 24 horas a 14 días) en < 3% de los pacientes, de probable mecanismo de hipersensibilidad tipo III, que cursan con artralgias, mialgias, fiebre, rash urticarial, linfadenopatía, etc.

Se han descrito 14 casos de anafilaxia-shock anafiláctico (8-12). Se realizó estudio alergológico sólo en 5 y, únicamente, en uno de ellos fue positivo. Se trataba de un paciente atópico con enfermedad de Still que, tras la 3ª dosis, de forma inmediata, presentó urticaria, disnea, taquicardia e hipotensión Los tests cutáneos en prick e intradermorreacción fueron positivos a una dilución de 1/10 en salino. Además, en este caso se demostró sensibilización a proteínas de ratón mediante test cutáneo (8).
En varios de los casos se demostró la tolerancia posterior del adalimumab (mab humano) (10,11). En seis de los pacientes comunicados se les realizaron pautas de inducción de tolerancia con éxito (Tabla 2) (12).

Tabla 2. Pautas de desensibilización a Infliximab

DOSIS (mg)		Dosis acumulada (mg)
Pauta 1	Pauta 2	Pauta 1	Pauta 2
0.003	0.002
0.03	0.02
0.3	0.2
1	1	1	1
2	2	3	3
5	5	8	8
10	10	18	18
25	20	43	38
50	30	93	68
100	60	193	128
160	80	353	208

Abciximab (Reopro®)
Mab que evita la agregación plaquetaria por su unión irreversible a la glucoproteína IIb/IIIa de la superficie plaquetaria. Tiene una vida madia de más de 10 días. Hay descrita una reacción cutánea generalizada con eosinofilia sérica tras 9 días de su administración, con tests cutáneos en ID (0.2-2 mg/ml) positivos a las 48 h. (18). Además, hay comunicados 5 casos de reacciones anafilácticas graves en el transcurso de coronarioplastias que se relacionaron con este mab (19-22). Sólo en uno de ellos se realizó estudio con ID siendo interpretada como positiva y, además, se detectó elevación de triptasa sérica (19).

Basiliximab (Simulect®)
Mab frente al receptor de la IL-2 de la superficie de linfocitos T activados, que se utiliza en la profilaxis del rechazo agudo del trasplante renal. Se han comunicado 3 casos de reacciones anafilácticas graves (23, 24), en dos de ellos se demostró una respuesta IgE-mediada (ELISA e ID a 0.4mg/ml). Ambos pacientes habían tenido contacto previo con el fármaco y en ambos el daclizumab (mab humanizado) fue una buena alternativa terapéutica.

Trastuzumab (Herceptin ®)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado frente al proto-oncogene HER2/neu, utilizado en el cáncer de mama metastático con expresión de este receptor. Existe, documentado, un caso de reacción anafiláctica con la 4ª dosis de trastuzumab, precedida de urticaria leve con la 3ª dosis (26). En este caso se demostró intradermorreacción positiva a 0,5 mg/ml. Esta paciente se consiguió desensibilizar por vía intravenosa en 3,5 horas, con premedicacón anti H1 y anti H2, y con posterior mantenimiento de administración de dosis subcutánea semanalmente, entremezclada con las infusiones intravenosas semanales con el mismo pretratamiento (tabla 3). A lo largo de la pauta de desensibilización aparecieron distintas reacciones cutáneas de urticaria y angioedema que se controlaron con adrenalina y que no alteraron la pauta de administración. Tras 11 meses se llegaron a negativizar los tests cutáneos, suspendiéndose la inmunoterapia subcutánea.

Tabla 3: Desensibilización intravenosa rápida con trastuzumab (fase 1)

DOSIS	TIEMPO (h)	DOSIS	TIEMPO (h)
20 mg:  2 ml (10 mg/ml)	0
40 mg: 4 ml (10mg/ml)	O,25	5 mg: 5 ml (1 mg/ml)	2
60 mg: 6 ml (10mg/ml)	0,50	7,5 mg: 7,5ml (1 mg/ml)	2,25
125 mg: 12,5ml (10mg/ml)	0,75	10 mg: 10 ml (1 mg/ml)	2,5
250 mg: 25 ml (10mg/ml)	1	15 mg: 15 ml (1mg/ml)	2,75
500 mg: 0,5ml (1 mg/ml)	1.25	17,5 mg: 17,5ml (1mg/ml)	3
1 mg: 1ml (1mg/ml)	1,50	25 mg: 25 ml (1mg/ml)	3,25
2,5 mg: 2,5ml (1mg/ml)	1,75	40 mg: 40 ml (1mg/ml)	3,5

Protocolo de inmunoterapia rush con trastuzumab (fase 2)
 

SEMANAS	DOSIS SUBCUTÁNEA	FRECUENCIA
1	15 mg	diaria
2	15 mg	3 veces/semana
3-10	20 mg	2 veces/semana
11 y siguientes	20 mg	semanal

Rituximab (Mabthera®)
Mab quimérico frente al receptor CD20 de los linfocitos B. Este mab, además de producir síndrome de liberación de citocinas, puede producir enfermedad del suero (27,28). Hay descritos 9 casos y sólo en uno de ellos se pudo confirmar el descenso de complemento, aumento de VSG y anticuerpos IgG frente a la fracción múrida del mab. En el resto de los casos, existe la posibilidad de reacción tipo g o por susceptibilidad en relación con una patología autoinmune de base.

Omalizumab (Xolair ®)
Mab humanizado con 5% de fracción múrida. En estudios premarketing de ensayos clínicos se describieron 5 casos de anafilaxia entre 3.507 pacientes tratados (0.14%). Las comunicaciones espontáneas postmarketing aumentan la frecuencia a un 0.2% de anafilaxias, y en julio de 2007 aparece una Alerta FDA notificando estos datos y la posibilidad de aparición desde la primera dosis (en el 49%) y con latencias superiores a la hora en el 49% de los casos y tras múltiples dosis administradas (29).

Hay 2 casos comunicados recientemente de reacciones anafilácticas inmediatas que se les realiza estudio alergológico mediante ID e IgE e IgG específica, concluyendo que el excipiente polisorbato era el responsable de las reacciones (30). Omalizumab, para tests cutáneos, se disolvió en salino, ya que está demostrado que, con agua para inyección, provoca respuesta irritativa. Además, hay otro caso de shock tras 75 min de la 4ª administración con estudio de IgE in vitro negativo (31).

Los mecanismos implicados no están suficientemente claros. En principio se podría esperar que, por el efecto biológico propio del fármaco, el paciente, en tratamiento con omalizumab, debería hacerse resistente al desarrollo de reacciones IgE-mediadas, por lo que es posible que sean, más bien, reacciones de tipo anafilactoide, apoyado, también, por el hecho de la frecuente aparición de las reacciones desde la primera dosis administrada (30).

La hipersensibilidad a proteínas múridas no parece ser contraindicación de este mab, demostránndose su tolerancia en estos casos y la negativización de los tests cutáneos a las proteínas múridas tras la administración del tratamiento.

Se han descrito varios casos de enfermedad del suero, pero no siempre se precisó la suspensión del tratamiento (32).

Natalizumab (Tysabri®)
Ultimo mab comercializado en nuestro país, cuya indicación terapéutica es la esclerosis múltiple. Hay 2 casos descritos de reacciones inmediatas, con erupción cutánea y anafilaxia tras más de 1 dosis administrada, pero en ninguno se llegó a realizar estudio alergológico (33).

RECEPTORES SOLUBLES DE CITOQUINAS
El único comercializado es el Etanercept (Enbrel ®) que es una proteína de fusión constituida por la cadena p75 del receptor del TNF-a y el fragmento Fc de la IgG1, que actúa como inhibidor competitivo de la unión del TNF-a a sus receptores de superficie celular. Su acción biológica es similar al infliximab y adalimumab, utilizándose en el tratamiento de la AR, artritis psoriásica, espondilitis anquilipoyética y artritis idiopática juvenil.

Un 20% de los pacientes tratados presentan reacciones locales de aparición tras 24–48 horas de su administración, desaparecen espontáneamente, no es necesaria la suspensión del tratamiento y se caracterizan por un infiltrado inflamatorio predominantemente de linfocitos T citotóxicos. En dos casos se realizaron ID con resultado positivo. Además, hay comunicados casos aislados de erupciones cutáneas generalizadas de tipo autoinmune como vasculitis leucocitoclástica y vasculitis necrotizante (34,35). También hay descrito un caso de rash urticarial localizado en codos (36).

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS (CSF)
Están comercializados dos tipos de factores estimulantes de colonias, igualmente eficaces en la neutropenia inducida por quimioterapia, radioterapia o trasplante de médula ósea: Factores estimulantes de granulocitos (G-CSF) y factores estimulantes de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) (tabla 4). El Pegfilgrastim es un conjugado químico del filgrastim con la cadena polimérica de polietilenglicol, que produce complejos de alto peso molecular, enlenteciendo su aclaramiento renal y alargargando su vida media plasmática.

Tabla 4. Factores estimulantes de colonias:

TIPO	MEDICAMENTO	ORIGEN
G-CSF	Filgrastim ( neupogen ®)	DNA recombinante E.coli
	Lenograstim (euprotin®, granocyte® )	Cels ovario hamster
	Pegfilgrastim (neulasta ®)	DNA recombinante E.coli
GM-CSF	Molgramostim (leucomax ®)	DNA recombinante E.coli
	Sargramostim	DNA recombinante S. cerevisiae

La aparición de reacciones cutáneas o anafilácticas por G-CSF (Filgrastim, Neupogen ®), a pesar de su amplio uso, es infrecuente. Se han descrito 4 casos de urticaria generalizada-anafilaxia relacionados con la administración de filgrastim (39-42). Sólo en 2 de ellos se realizó estudio alergológico (41,42). Martín Muñoz et al. (41) realizaron tests cutáneos en prick con preparado no diluido (300 μg/ml) e intradermorreacción a diluciones de 1/100.000 a 1/100, siendo todos positivos y ELISA negativo. Filgrastim se ha contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a productos derivados de Escherichia coli. Existe una comunicación de 2 pacientes con reacciones anafilactoides o anafilácticas con L-asparraginasa (derivado también de E coli) que se les realiza tests cutáneos a un G-CSF (derivado de E.coli) y GM-CSF (derivado de levadura), encontrando positividad únicamente a G-CSF. Los dos recibieron GM-CSF sin reacción adversa (43). Se han comunicado sendos casos de erupciones cutáneas generalizadas con la 6ª dosis de Lenograstim y la 3ª dosis de Filgrastim, siendo en el primer caso positivos las ID frente a las dos y en el 2º sólo a Filgrastim con tolerancia de Lenograstim (42).

INTERFERONES (IFN)
Son una familia de glicoproteínas con propiedades antivirales, antiproliferativas e inmunomoduladoras que se clasifican, según las células que los producen, en 3 categorías: IFN-a, IF-ß e IF-γ. Los interferones a y ß (también llamados IFN de tipo I) comparten receptores, cierta similitud estructural y efectos inmunes, y parecen tener propiedades inmunomoduladoras antagonistas con el IFN-γ (IFN de tipo II), que está indicado en el tratamiento de la granulomatosis crónica y a nivel experimental en la dermatitis atópica.
Actualmente los IFN de los que se dispone (tabla 5) son obtenidos por técnicas recombinantes y se diferencian de la forma natural en que no están glicosilados. Los interferones pegilados se consiguen con la unión del IFN con moléculas de polietilenglicol (PEG) a fin de mejorar las propiedades farmacocinéticas.

Tabla 5. Interferones comercializados:

IFN-a-2A	Roferon A ®
IFN a-2B	Introna ®
IFN b-1A	Avonex  ®, Rebif ®
IFN b-1B	Betaferon ®
IFN g-1B	Imukin ®
PegIFN-a-2A	Pegasys ®
PegIFN a –2B	Pegintron ®

Los interferones ß-1a y 1b tienen su aplicación clínica en el control de la respuesta inmune de los pacientes con Esclerosis múltiple. Los efectos secundarios más comunes son del tipo a: los síndromes pseudogripales. En el 40% de los pacientes aparecen reacciones locales en el lugar de inyección subcutánea de naturaleza tóxica. Hay comunicados dos casos de reacción urticarial inmediata con tests cutáneos en intradermorreacción positivos: IFN ß-1a al 1/1000 (negativo en 10 controles) e IFN ß- 1b al 1/10 (con IFN ß-1a puro negativo), respectivamente (44, 45). IFN ß-1a es estructuralmente idéntico al endógeno e IFN ß-1b difiere en un aminoácido. Existe un único caso publicado de shock anafiláctico severo en una paciente que llevaba 6 meses en tratamiento, pero no se realizó ningún estudio inmunológico (46).

El interferón a asociado a ribavirina, es una combinación terapéutica de amplio uso en el tratamiento de la hepatitis C crónica. Otras indicaciones son: Tumores hematológicos (LMC, Tricoleucemia), carcinoma renal, melanoma, sarcoma de kaposi, urticaria vasculitis.

Los efectos cutáneos descritos con IFN-a consisten en prurito, xerosis cutánea, erupciones liquenoides y eczema. Se ha demostrado, en distintos estudios, que los efectos secundarios cutáneos de la combinación IFN con ribavirina son relativamente más frecuentes que los provocados por IFN aislado (33% vs 6%). La reacción descrita más frecuentemente es el eczema numular generalizado que se inicia en los lugares de inyección (47, 48). Habitualmente son cuadros que se manejan con corticoides tópicos, antihistamínicos y emolientes, sin necesidad de suspensión del tratamiento. El mecanismo patogénico es desconocido, aunque se ha propuesto un mecanismo inmunológico por depósito de complejos inmunes. Los tests cutáneos en patch, prick o intradermorreacción son negativos en la mayoría de los casos documentados, excepto en un paciente que se demostró patch positivo (IFN en agua bidestilada) con 10 controles negativos (49). Existe un caso de cuadro de disnea y urticaria generalizada tras unas horas de la 3ª dosis de IFNa 2b. En el estudio practicado se detectaron Ac IgG específicos frente a IFN por ELISA, sin detectarse Ac IgE (50).

INTERLEUCINA-2 o Aldesleukina (Proleukin ®)
Es la droga de elección en el carcinoma renal metastásico. También es usada en el melanoma, leucemias y como tratamiento antirretroviral en el paciente VIH. En general, IL-2 subcutánea es bien tolerada, aunque puede producir reacciones inflamatorias locales nodulares persistentes en el lugar de punción.
Se ha descrito un caso con desenlace fatal por cuadro de necrolisis epidérmica tóxica junto con pancitopenia (51). También puede producir síndrome pseudogripal.

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE IL-1 O ANAKINRA (Kineret®)
Biofármaco utilizado en la artritis reumatoide. Puede producir, en más del 10% de los pacientes tratados, reacciones locales en el lugar de la inyección. Según la literatura revisada, no hay descritas reacciones alérgicas.

INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS
Son obtenidas del plasma humano y tienen un contenido principal de IgG, aunque algunos pueden contener trazas de IgA e IgM. Actualmente hay seis preparados comerciales disponibles en nuestro país, unos son de administración i.m. y otros de administración i.v. Las indicaciones terapéuticas son múltiples, desde tratamiento de sustitución en inmunodeficiencias humorales, hasta su uso como agente inmunomodulador en enfermedades autoinmunes (púrpura trombopénica idiopática, síndrome de Guillain Barré, etc.). A pesar de su amplio uso, la incidencia de efectos secundarios es baja (52,53) y la mayoría de ellos no son verdaderas reacciones de hipersensibilidad.

Las reacciones adversas pueden ser de aparición inmediata o tardía (rash cutáneo eczematoso, eritema multiforme, eritema purpúrico, meningitis aséptica, hemólisis, neutropenia, etc.). En un estudio retrospectivo llevado a cabo con 71 pacientes que recibieron inmunoglobulinas a lo largo de siete años, encontraron que las reacciones adversas inmediatas aparecían con una frecuencia del 5% al 12% de las infusiones y podían ser de distinta severidad, aunque más frecuentemente eran leves, que no requerían la retirada del tratamiento (54). Estas reacciones se manifiestan clínicamente con tiritona, fiebre, flushing, mialgias, nauseas o cefaleas. Las causas más importantes de este tipo de reacciones adversas, por orden decreciente de frecuencia, fueron la infusión intravenosa rápida (mayor de 0,07ml / kg / minuto) y la infección bacteriana activa no tratada, que puede inducir la formación de inmunocomplejos que causen reacciones adversas graves. En otro estudio realizado en este sentido, confirman que las reacciones adversas ocurren con más frecuencia en velocidades de infusión rápidas (0.08 ml/Kg/min) y existe correlación con aumento de IL-6 y TX-B2 (55).

Las verdaderas reacciones de hipersensibilidad descritas han sido en pacientes con déficit de IgA (< 5 mg/dl) y presencia de anticuerpos anti-IgA, desencadenándose reacciones de mayor gravedad de tipo anafiláctico (56). La naturaleza de estos anticuerpos ha sido controvertida. Burks et al (57) comunicaron dos casos de shock anafiláctico y anafilaxia, donde se demostraron anticuerpos IgE e IgG por técnica ELISA. En otro caso de shock anafiláctico publicado por el grupo de inmunólogos del Hospital La Paz, demostraron, también, anticuerpos IgG e IgE (58). En distintos estudios (60,61) se han demostrado Ac IgG frente a IgA en el 40% de los pacientes con déficit de IgA, en el 17.5%-25 % de pacientes con inmunodeficiencia que reciben tratamiento con inmunoglobulinas y que las toleran bien, por lo que se especula que muy probablemente los Ac IgG anti IgA sean un marcador de exposición (59). Además se han demostrado anticuerpos anti-IgA en el 5.6% de donantes sanos (58). Hay comunicado otro caso de reacción anafiláctica que se atribuyó a inmunocomplejos IgG-IgA y a la consecuente activación del complemento (60).

Para evitar este tipo de reacciones adversas con inmunoglobulinas, Misbah et al recomiendan:

1) Excluir el tratamiento de la inmunodeficiencia IgA selectiva con inmunoglobulinas intravenosas o, en su caso,

2) usar preparaciones deplecionadas de IgA, y

3) controlar la velocidad de infusión (la primera media hora debe ser inferior a 0,01 ml/kg/minuto) (52).

CONCLUSIONES
Los agentes biológicos son usados como fármacos pero tienen muchas características que los distinguen de ellos, y que es importante conocerlas para un mejor conocimiento y comprensión de sus efectos secundarios. Muchos de estos efectos secundarios, de naturaleza inmune, están relacionados con su actividad biológica inmunológica intrínseca y no son debidos a una respuesta inmune frente a ellos, como ocurre en las reacciones de hipersensibilidad. Estas peculiaridades de los agentes biológicos han hecho que se haya propuesto una subclasificación de reacciones adversas específicamente para ellos, que ayuda a una mejor comprensión de las mismas y, con ello, a su mejor abordaje diagnóstico y terapéutico.

Hasta la actualidad, hay comunicadas un número muy limitado de verdaderas reacciones de hipersensibilidad o tipo  y, en la mayoría de casos, se carece del estudio alergológico que defina el mecanismo patogénico subyacente.

Las características morfológicas intrínsecas de estos fármacos (naturaleza proteica, origen heterólogo de algunos, elevado PM ) les hace ser, potencialmente, inmunogénicos y susceptibles de un estudio inmuno-alergológico posible. Por otro lado, su capacidad de interacción con el sistema inmune los hace proclives a producir efectos secundarios que pudieran remedar una verdadera reacción de hipersensibilidad.

Es necesario un mayor conocimiento de los mecanismos patogénicos de las reacciones adversas que desencadenan este grupo de biofármacos. Para ello es importante la colaboración con las distintas especialidades médicas y la realización de estudios inmuno-alergológicos tanto in vivo como in vitro.

El papel del alergólogo debe ir más allá de diagnosticar estos casos, ofertando pautas de inducción de tolerancia, siempre que las condiciones sean favorables, con el objetivo de ser resolutivos.

Es de esperar que, en los próximos años, conforme su uso clínico se vaya extendiendo, asistamos a un incremento de la demanda asistencial, en nuestras consultas, por reacciones adversas a este nuevo grupo terapéutico, al cual el alergólogo tiene que estar familiarizado.

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