ABSTRACT

INTRODUCCION: Las reacciones de hipersensibilidad (RHS) por citostáticos tienen una gran relevancia, en la actualidad, debido a un aumento de la incidencia y prevalencia de las enfermedades oncológicas y a una mayor incidencia de RHS severas con ciertos citostáticos que son de primera línea en el tratamiento de estos pacientes.

MATERIAL Y MÉTODOS: Aportamos los datos de nuestra experiencia con análogos de platino, taxanos, mitomicina, 5-Fluorouracilo, gemcitabina, imatinib, irinotecam y antraciclinas. Se realiza una revisión de los datos de la literatura sobre RHS por citostáticos.

RESULTADOS: Las pruebas cutáneas (PC) son útiles para el diagnóstico de las RHS por análogos de platino, L-Asparraginasa y mitomicina. El manejo terapéutico con protocolos de desensibilización en RHS en las que se sospecha un mecanismo mediado por IgE y en las anafilactoides severas, y con pretratamiento y disminución de la velocidad de perfusión, en las RHS leves-moderadas no mediadas por IgE, son herramientas útiles para que estos enfermos puedan seguir administrándose tratamientos que son esenciales para su supervivencia. Existe una plena concordancia entre los datos de la literatura y nuestra experiencia.

CONCLUSIONES: El alergólogo tiene un papel clave en el diagnóstico y el manejo terapéutico de estos pacientes. Las PC y los protocolos de desensibilización son herramientas útiles, seguras e imprescindibles. Es necesario un equipo multidisciplinar (alergólogo, oncólogo y farmacéutico) para abordar adecuadamente estos enfermos.

INTRODUCCIÓN

Los fármacos antineoplásicos suprimen la proliferación del tumor actuando sobre los mecanismos de reproducción celular, bien a nivel del ADN, ARN o sobre componentes citoplasmáticos imprescindibles para la división celular. Se clasifican según el mecanismo de acción (Tabla I).

Las reacciones por hipersensibilidad (RHS) son poco frecuentes y generalmente limitadas a un número determinado de fármacos (Taxanos, análogos de platino, fluorouracilo, mitomicina, irinotecam, doxorrubicina, etopóxido, anticuerpos monoclonales…). Sin embargo, su incidencia está aumentando en los últimos años, probablemente debido a una mayor supervivencia de estos pacientes, lo que conlleva que los enfermos realicen más tratamientos con ciertos fármacos en los que se ha comprobado que el número de ciclos recibidos es determinante del incremento de las reacciones por hipersensibilidad.

La incidencia de las RHS severas es del 5%. La incidencia de las reacciones leves y moderadas es menos conocida y probablemente está infravalorada.
La valoración de las reacciones adversas por estos fármacos es a veces compleja debido a:

1.- La administración de citostáticos se acompaña de múltiples efectos adversos que son consecuencia directa de la acción terapéutica del fármaco, ya que no es selectiva sobre las células malignas.

2.- Con frecuencia se emplea la combinación de dos o más fármacos antineoplásicos, con el fin de prevenir las resistencias y para lograr sinergismo con menor toxicidad.

3.- Los tratamientos siempre llevan asociados otros medicamentos para prevenir ciertos efectos adversos (antieméticos, corticoides, atropina, antihistamínicos H2….), que pueden causar RHS por sí mismos.

4.- El mecanismo implicado es desconocido y objeto de controversia en muchos casos, por las limitaciones existentes a la hora de estudiar la existencia de mecanismos inmunológicos.

Estas reacciones plantean un gran reto no sólo a nivel diagnóstico, sino a nivel terapéutico, ya que son pacientes que necesitan continuar con el tratamiento. Por ello es muy importante valorar la naturaleza y severidad de la reacción, para poder establecer el riesgo de continuar con el tratamiento, así como la pauta de administración. Es imprescindible crear protocolos que permitan prevenir y manejar estas reacciones, de forma que tengan el menor impacto en el tratamiento de estos pacientes.

Hay que tener en cuenta que, en muchas ocasiones, la elaboración de estos protocolos es difícil ya que, en la mayoría de los casos, desconocemos el mecanismo implicado y cómo y con qué dosis del fármaco se produce lo que denominamos la desensibilización.

A continuación describiré algunos quimioterápicos con los que se han descrito más RHS, haciendo hincapié en los que tenemos mayor experiencia, y el estudio y manejo terapéutico de 118 pacientes que sufrieron reacciones durante la administración de la quimioterapia en nuestro hospital. Los citostáticos implicados pueden observarse en la figura 1.

AGENTES ALQUILANTES

ANÁLOGOS DEL PLATINO
Están indicados en el tratamiento de tumores sólidos de mama, ovario, pulmón, colorrectal y neurológicos, sobre todo en niños. Incluyen el cisplatino (CDDP), carboplatino (CBDCA) y oxaliplatino (L-OHP).

Desde la aparición de los análogos de platino como agentes antineoplásicos, en 1970, han sido descritas diversas RHS por estos fármacos, sobre todo en la última década, debido a su amplio uso.

La incidencia de éstas reacciones oscila entre el 12 y 34 % (12-34% CBDCA, 5-20% CDDP y 2-13% L-OHP), pudiendo aumentar hasta el 34-44% si los pacientes han recibido más de 6 ciclos. Son factores predisponentes los antecedentes personales de atopia y de reacciones adversas a otros fármacos.

Las reacciones que observamos con estos citostáticos se podrían dividir en varios tipos:

1.- Reacciones de hipersensibilidad:

A) Inmediatas: Pueden ser reacciones leves (prurito y eritema) o muy graves (shock anafiláctico y muerte). Parecen, claramente, mediadas por IgE, ya que aparecen después de varios ciclos, sus síntomas son típicos de las reacciones anafilácticas, se presentan de forma rápida, se han objetivado pruebas cutáneas (PC) positivas en lectura inmediata y no se previenen con premedicación.

B) Reacciones de hipersensibilidad atípicas: Aparecen entre horas y días después de la administración del fármaco. Cursan con rash, prurito o parestesias en pies y manos y dolores abdominales irradiados a la espalda. Las PC en lectura inmediata suelen ser negativas, pero en algunos casos se han objetivado PC tardías positivas. Deben ser tenidas en cuenta porque, en ocasiones, preceden a reacciones de hipersensibilidad inmediata y las PC inmediatas se positivizan.

2.-Reacciones de idiosincrasia: Se presentan, generalmente, entre minutos y varias horas después de la administración del fármaco. Cursan con escalofríos, fiebre, dolor abdominal, hipotensión, opresión torácica y diarrea. Podrían ser explicadas por liberación masiva de TNFα e IL-6, ya que se han objetivado niveles elevados de éstas citocinas en el suero de los pacientes. No requieren supresión del tratamiento y se previenen con premedicación y disminuyendo la velocidad de perfusión.
Hay que destacar, porque podría confundirse con cuadros de edema de glotis, la neuropatía sensorial periférica producida por el L-OHP. Cursa con ataxia sensorial y disestesia de extremidades, boca, faringe, laringe, disartria y opresión torácica y los síntomas se exacerban por exposición al frío. Parece deberse a un mecanismo tóxico.

Las concentraciones que utilizamos en las PC son las siguientes:

La sensibilidad de las PC es muy alta (70 – 100%) según las distintas publicaciones, con un valor predictivo negativo que oscila entre 99% (pacientes sin reacción previa) y 76% (con reacción previa).
En ocasiones la lectura de las PC a las 24 horas es positiva, pero su significado no está claro.

Existe una importante reactividad cruzada entre las distintas sales de platino, sobre todo entre carboplatino y cisplatino, y sólo de forma excepcional con oxaliplatino, por lo que se deben hacer las PC con los tres análogos de platino en todos los pacientes.

El MANEJO TERAPÉUTICO de estos pacientes puede plantear varias posibilidades:

1.- Para evitar estas reacciones, algunos autores proponen realizar pruebas cutáneas a partir del sexto ciclo a todos los pacientes que no hayan sufrido RHS.

2.- En pacientes que ya han sufrido una RHS:

A.- Suprimir las sales de platino

B.- Cambiar a otro análogo de platino que haya presentado una PC negativa. En este caso es conveniente realizar PC antes de cada ciclo o bien administrarlo con un protocolo de desensibilización desde el inicio.

C.- Sólo en caso de reacciones anafilácticas, administrar la sal implicada mediante una pauta de desensibilización. Aunque no existe consenso sobre la forma de realizar ésta pauta, todas se basan en la administración de dosis progresivas del fármaco, empezando con dosis muy bajas del medicamento, para conseguir la tolerancia. Estos protocolos no son rígidos y se pueden modificar añadiendo más etapas según la tolerancia del paciente. Algunos autores utilizan premedicación con corticoides, antihistamínicos o montelukast, pero en el caso de los análogos de platino, estos fármacos no previenen las reacciones. Hay que tener en cuenta que es un procedimiento de alto riesgo y que la tolerancia obtenida es temporal. En casi todos los casos publicados, la desensibilización se ha realizado por vía intravenosa, pero también se han descrito con éxito en casos especiales desensibilizaciones intraperitoneales. Se ha descrito un protocolo, válido para cualquier fármaco y fácilmente reproducible, en el que sólo en el 20,6% de los ciclos aparecieron reacciones leves-moderadas que, ajustando la dosis, permitieron continuar con el tratamiento.

El protocolo que nosotros empleamos en la desensibilización de estos pacientes se puede observar en la Tabla II. El índice de reacciones leves- moderadas es del 24 % de los ciclos, y sólo en un paciente no pudimos administrar todos los ciclos programados.

En la Tabla III y la figura 2 y la figura 3 se detallan las características de nuestra experiencia con 59 pacientes. A diferencia de otros autores, nosotros no hemos encontramos una diferencia significativa entre el número de pacientes que presentaron reacciones con menos o más de 5 ciclos. Es interesante destacar que, entre los pacientes que presentaron reacciones con menos de 5 ciclos, el 48% había recibido tratamientos similares con anterioridad, en el 32% de ellos la reacción consistió en fiebre o disestesia faringo-laríngea por L-OHP y el 12% presentaron reacciones tardías.

El 95% de las reacciones fueron inmediatas y sólo un 5% tardías. Las PC fueron positivas en el 64,4% de los pacientes. Es interesante destacar que las reacciones tardías presentaron PC positivas en I.D. a las 24 horas en el 100% de los casos. Se realizaron PC con CBCDA y CDDP en 20 pacientes y con los 3 análogos de platino en 7 pacientes. Sólo un enfermo presentó positividad con 2 sales de platino (CBCDA y CDDP) (Tabla IV).

Se realizaron desensibilizaciones en 17 pacientes que toleraron un total de 62 ciclos. Las complicaciones que presentaron fueron fiebre (29%), que evitamos realizando tratamiento con paracetamol y corticoides en los ciclos posteriores, urticaria (17,6%), que se controló disminuyendo la velocidad de perfusión, y fiebre, tos, edema palpebral y eritema generalizado al terminar la infusión, en un paciente que fue el único en él que no pudimos administrar todos los ciclos programados (tabla V).

En 11 pacientes el tratamiento se continuó con otra sal de platino. En 6 enfermos se administró la pauta sin modificar, presentando, dos de ellos, reacción de anafilaxia moderada en el 1º ciclo y anafilaxia grave en el 4º ciclo respectivamente. En 5 pacientes se administró en pauta de desensibilización, tolerando un total de 23 ciclos. Sólo uno presentó prurito en cuero cabelludo en el 4º ciclo (tenía PC positivas a cisplatino desde el 2º ciclo) y, aunque toleró la administración del ciclo, no se continuó el tratamiento por deseo de la enferma (tabla V). Por lo tanto, aconsejaríamos, además de cambiar el análogo, administrarlo con pauta de desensibilización.

Me gustaría destacar dos casos de reacciones con L-OHP. Una paciente con un cuadro de urticaria que toleró dos ciclos posteriores con protocolo de desensibilización finalizando el tratamiento. Siete años más tarde, cuando por una recidiva precisó de nuevo L-OHP, las PC seguían siendo positivas. Toleró 4 ciclos en pauta de desensibilización sin problemas. Sin embargo, las PC continuaron siendo positivas, cada vez a menor concentración, hasta que presentó urticaria (5º ciclo) y eritema facial (6º ciclo), pero conseguimos administrarle todos los ciclos programados. El otro enfermo, que había presentado un shock anafiláctico, fue el único paciente al que no le pudimos administrar todos los ciclos programados por presentar cuadros de tos, fiebre, edema palpebral y eritema generalizado al terminar la infusión en la 3ª y 4ª desensibilización. Dos años más tarde este mismo enfermo precisó de nuevo L-OHP, objetivándose en ese momento PC negativas. Toleró 2 ciclos de L-OHP en pauta de desensibilización sin problemas. En el primer caso, llama la atención la persistencia de las PC positivas 7 años después y la concordancia de las PC con la tolerancia de la desensibilización, ya que a medida que las PC se fueron haciendo positivas a menores concentraciones comenzó a presentar reacciones con la desensibilización. El segundo paciente porque, a pesar del cuadro tan severo que había presentado inicialmente y las reacciones sufridas durante la desensibilización, las PC se hicieron negativas 2 años después, tolerando sin problemas dos ciclos.

En 2 de los 4 pacientes (3 con L-OHP y 1 con CDDP) en los que realizamos de nuevo PC varios años después del primer estudio, las PC seguían siendo positivas con L-OHP, 2 y 7 años más tarde, lo que demuestra la persistencia a largo plazo de la sensibilización.

INHIBIDORES ENZIMÁTICOS

INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA I

Son derivados de la camptotecina. El irinotecán produce un síndrome colinérgico por lo que siempre se administra asociado a atropina. Produce eosinofilia (33%), rinitis, tos y disnea (16-22%), exantemas (13-21%) y neumonitis. Con Topotecan han sido descritos casos de exantemas, que generalmente no precisan la supresión del fármaco, con una incidencia 12-25%, y rara vez urticaria.

Hemos estudiado 3 pacientes con reacciones inmediatas de anafilaxia leve y moderada por irinotecan (CPT 11). En dos de ellos las PC fueron positivas, uno en prick a 20 mg/ml e I.D. a 0,02 mg/ml y otro en I.D. a 2 mg/ml. En dos pacientes administramos el citostático con pauta de desensibilización, tolerando 20 y 12 ciclos respectivamente sin problemas.

INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA II

Antracilinas
Este grupo incluye a la doxorrubicina, doxorrubicina liposomal, epirrubicina, idarrubicina, valrubicina y daunorrubicina. Pueden producir RHS incluyendo cuadros de fiebre, urticaria y shock. Aparecen en los primeros ciclos y parecen debidas a la degranulación directa de mastocitos y basofilos o a la activación del complemento. En la mayoría de los casos pueden prevenirse con pretratamiento y disminuyendo la velocidad de perfusión. También producen exantemas (1-9%), eritrodisestesia palmo-plantar, fotosensibilidad y la reacción denominada “radiation recall”.

La doxorrubicina pegilada liposomal es la que tiene un mayor índice y severidad de RHS (5-10%), a pesar de pretratamiento con corticoides y antihistamínicos, sobre todo cuando se administra de forma rápida (>1mg/min). Se ha sugerido que estas reacciones podrían ser debidas, en gran parte, a la activación del complemento producida por los liposomas. También produce, con gran frecuencia, eritrodisestesia palmo-plantar (51%) y exantemas (29%).

Presentan reactividad cruzada entre ellas y con mitomicina y mitoxantrona.

Hemos estudiado 3 pacientes con reacciones inmediatas de anafilaxia leve y moderada en el primer ciclo de tratamiento. Dos de ellos con doxorrubicina, que toleraron, posteriormente, 3 y 10 ciclos, disminuyendo la velocidad de perfusión y la concentración. El tercer paciente presentó la reacción con doxorrubicina liposomal y se la administramos en pauta de desensibilización con pretratamiento de corticoides y antihistamínicos, tolerando 7 ciclos.

Epidofilinas
El tenipósido contiene Cremophor EL y el etopósido polietilengliol y polisorbato 80 como disolventes. Las RHS por etopóxido, durante o inmediatamente después de su infusión, oscilan entre 1-3%, aunque han aumentado mucho en la actualidad, sobre todo en pacientes con enfermedad de Hodgkin (33-51%). Cursan con eritema facial, exantema, urticaria, opresión torácica, disnea, broncoespasmo, fiebre, hipotensión y en ocasiones muerte. Suelen aparecer con los primeros ciclos y pueden prevenirse con pretratamiento con corticoides y antihistamínicos y disminuyendo la velocidad de perfusión por lo que probablemente son debidas a un mecanismo no inmunológico. Se han descrito también casos de “radiation recall”, “UV recall reaction”, neumonitis, anemia hemolítica, necrolisis epidérmica tóxica (NET) y Síndrome de Stevens Johnson (SSJ). Las RHS por tenipósido oscilan entre el 2-11% e incluyen eritema y edema facial, disnea, tos, urticaria e hipotensión. Son más frecuentes en niños con neuroblastoma (15%) o leucemia linfocítica (52%). Estas reacciones parecen ser debidas a una liberación inespecífica de mediadores producida por tenipósido y no por Cremophor, ya que es un potente degranulador de basófilos.

Inhibidores de la tirosina quinasa
El imatinib esta indicado en el tratamiento de tumores gastrointestinales del estroma (GIST) y leucemia mieloide crónica. Puede producir anemia hemolítica, neumonitis y reacciones dermatológicas que incluyen exantemas, urticaria, fotosensibilidad, dermatitis, eritrodermia, dermatitis exfoliativa, pustulosis exantemática, micosis fungoide-like, erupciones liquenoides, NET, SSJ y púrpura. Los exantemas son frecuentes (39%), siendo severos en el 3-4%. Suelen aparecer tras 1-2 meses de tratamiento. En ocasiones se puede continuar con la administración del fármaco, disminuyendo la dosis y asociando tratamiento con corticoides y antihistamínicos.

Hemos tenido 2 pacientes que presentaron exantema, en uno de los casos acompañado de eosinofilia del 50%, que remitió al suspender el imatinib. En ambos se pudo reintroducir el medicamento en dosis progresivas, asociando tratamiento con corticoides y antihistamínicos.

ENZIMAS
La asparraginasa se utiliza en el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas y linfomas, siendo de primera elección en la leucemia linfática aguda. Existen en el mercado dos productos no modificados extraídos de E. coli y Erwinia chrysantemi y una forma modificada (E. coli) unida, covalentemente, a polietilenglicol, llamada pegaspargasa, con menor poder inmunógenico y mayor vida media. La mayor limitación para su uso es el frecuente (70%) desarrollo de anticuerpos frente a ella, lo que condiciona una disminución de la actividad y vida media de la enzima y la aparición de frecuentes RHS. Aparecen en el 40% de pacientes tratados con asparraginasa extraída de E. coli, en el 20% con la extraída de Erwinia y en el 12% con pegaspargasa, en pacientes sin reacción previa y en el 22% si han tenido reacción previa con otra asparraginasa. Se consideran factores de riesgo la administración del fármaco en monoterapia, en altas dosis y por vía I.V., así como la exposición previa y un intervalo mayor de un mes entre los ciclos de tratamiento. Los síntomas son típicos de las reacciones de hipersensibilidad tipo I. Se han objetivado PC positivas en I.D. a 5 – 50 UI/ml. La clínica, la necesidad de una exposición previa al fármaco y la presencia de PC positivas indican que podría existir un mecanismo mediado por IgE. Tras una RHS con asparraginasa E. coli, se recomienda cambiar a Erwinia o a pegaspargasa a pesar de que pueden tener reacción en un 18-22% y 18-32% respectivamente. En algunos de estos pacientes con RHS se ha conseguido administrar asparraginasa I.V. con una pauta de desensibilización. Debido a la posible sensibilización a componentes bacterianos, hay que tener en cuenta que estos pacientes podrían estar sensibilizados a otros productos obtenidos del E. coli. Debido a la alta incidencia de RHS con estos fármacos, se recomienda realizar PC (50 ug/ 0,2 ml) con ellos antes de su administración, aunque el valor real de ésta prueba todavía no está bien evaluado.

ANTIMICROTUBULOS

TAXANOS
Son antineoplásicos ampliamente utilizados en el tratamiento del cáncer de ovario, mama, pulmón y otros tumores sólidos. El paclitaxel se aisló de la corteza del tejo del Pacífico (Taxus brevifolia) en los años 70. Debido a su baja hidrosolubilidad precisa como disolvente Cremophor EL. El docetaxel es un taxano semisintético extraído de las agujas del tejo Europeo (Taxus baccata) a partir de los años 80. Es hidrosoluble y como excipiente lleva el polisorbato 80. Desde los primeros ensayos clínicos con paclitaxel se objetivaron importantes reacciones de hipersensibilidad que incluían eritema, taquicardia, hipotensión, opresión torácica, disnea, dolores abdominales y musculoesqueléticos, parestesias, urticaria, angioedema y muerte. Los síntomas aparecían en el primer o segundo ciclo de la quimioterapia y, generalmente, a los pocos minutos de iniciar la perfusión, indicando que no es necesaria una sensibilización previa para que se produzca la reacción. Estas reacciones pueden aparecer con ambos taxanos con una frecuencia entre el 8 - 45% con paclitaxel y 5 -20% con docetaxel. Pero su frecuencia disminuye hasta el 5 - 10% si se realiza pretratamiento con corticoides y antihistamínicos y se disminuye la velocidad de perfusión.

En los estudios realizados no se han objetivado PC positivas inmediatas con estos fármacos, lo que indica que otros mecanismos no mediados por IgE podrían ser los responsables de estos cuadros. Se ha sugerido que estas reacciones podrían ser debidas al Cremophor EL que es capaz de producir cuadros anafilactoides por liberación inespecífica de histamina o al unirse a lipoproteínas formando estructuras capaces de activar el complemento. Por ello se pensó que al sustituir el paclitaxel por docetaxel, que no contenía Cremophor, se evitarían muchas de éstas reacciones. Sin embargo, se ha visto que algunos pacientes con reacciones a paclitaxel, al administrarles docetaxel, presentan los mismos cuadros y esto es mucho más frecuente si la reacción inicial fue con docetaxel. Por lo tanto, los taxanos también podrían producir algunos de estos síntomas por liberación inespecífica de histamina o por activación del complemento, producción de oxido nítrico, liberación de citoquinas u otras sustancias vasoactivas (sustancia P) o producción de quininas. Sin embargo, no se puede descartar, totalmente, que algunas de estas reacciones sean mediadas por IgE, por reactividad cruzada con otros compuestos que desconocemos, ya que placlitaxel es un compuesto presente en otros productos como la avellana o por la utilización previa de otros fármacos que contenían Cremophor (vitamina K, ciclosporina, propofol, diazepam…).

Actualmente se están realizando ensayos clínicos con paclitaxel unido a nanopartículas de albúmina, lo que aumenta su hidrosolubilidad, sin Cremophor EL. Esto ha permitido su administración a dosis mayores y sin necesidad de tratamiento previo con corticoides y antihistamínicos. Hasta ahora, en casi todos los trabajos publicados, parece existir una tolerancia muy buena, con un índice de reacciones de hipersensibilidad muy bajo. También se está trabajando con paclitaxel unido a poli-L-glutamato, pero, en este caso, aunque la mayoría de los investigadores encuentran muy pocas reacciones de hipersensibilidad (2%), hay algún estudio con un alto número de reacciones (20%) que aparecen a partir del 4º ciclo y no se previenen con premedicación, lo que hace pensar que podrían ser debidas a un mecanismo mediado por IgE.

Las PC se realizan con las siguientes concentraciones:

Como norma general, cuando las reacciones ocurren en el primer o segundo ciclo y son leves o moderadas, se puede readministrar el fármaco realizando pretratamiento (dexametasona 20 mg, 12h y 6h antes y dexclorfeniramina 5 mg, 1h antes), disminuyendo la velocidad de perfusión y a veces la dosis total. Si son graves se debe prohibir su administración o realizar una pauta de desensibilización.

Con respecto a las reacciones tardías se han descrito cuadros de eritrodisestesia palmo-plantar con eritema y edema en esas zonas, asociadas a descamación que, a diferencia de las inducidas por el 5-fluorouracilo, suelen afectar al dorso de las manos y los tobillos, y tienen un carácter tóxico. También se han publicado casos de neumonitis, síndrome esclerodermia-like, exantema fijo ampolloso, eritema exudativo multiforme, pustulosis generalizadas y exantemas generalizados que podrían tener un origen inmunológico. Últimamente se están empezando a comunicar casos de PC positivas en lectura tardía en algunos de estos exantemas tardíos producidos por docetaxel.

Nuestro grupo tiene experiencia con 21 enfermos, cuyas características clínicas pueden verse en la tabla VI y las figuras 4 y 5. Como ocurre con la mayoría de los enfermos que sufren reacciones con taxanos, el 89% de los pacientes presentaron la reacción entre el primer y segundo ciclo.

Clasificamos las reacciones en leves (prurito, eritema, urticaria, dolor abdominal o lumbar) o graves (disnea, dolor torácico, hipotensión, disfagia, disfonía, disminución de la saturación de O2, perdida de conocimiento, que aparecieron en el 30% y 70% respectivamente).

El 81% de las reacciones fueron inmediatas. Las PC con placlitaxel y docetaxel fueron negativas en lectura inmediata en todos los enfermos. Objetivamos PC positivas con docetaxel en lectura a las 24 horas en los dos enfermos que habían presentado reacciones tardías con este fármaco (Tabla VII).

Realizamos desensibilización en 7 pacientes, que toleraron 39 ciclos, objetivando, como complicación, calor facial y opresión torácica leve en 1 paciente. En 3 enfermos con reacciones leves por paclitaxel se continuó administrando el fármaco sin problemas aumentando sólo la velocidad de perfusión a tres horas (tabla VIII).

En 4 pacientes se administró otro taxano, presentando, 3 de ellos, reacciones incluso más severas que la inicial (tabla VIII).

A una de las reacciones tardías (exantema a las 24 h) con docetaxel se le readministró el fármaco realizando tratamiento con corticoides, habiendo tolerado en la actualidad 4 ciclos.

De las dos reacciones tardías con paclitaxel, una (exantema) toleró 3 ciclos más de paclitaxel haciendo pretratamiento con dosis mayores de corticoides y la otra toleró 3 ciclos de docetaxel.

Protocolo de desensibilización
Se realizó protocolo de desensibilización según el siguiente esquema:

- Administrar el tratamiento con la pauta de corticoides (dexametasona 20 mg, 12h y 1h antes) y anthistamínicos (dexclorfeniramina 5 mg, 1h antes) antes de la administración de los taxanos.

- Empezar por dosis mínimas del fármaco y aumentar progresivamente sin llegar nunca a la concentración ni velocidad de perfusión con la que tuvo la reacción.

Nuestro protocolo puede observarse en la tabla IX. Nuestro índice de reacciones adversas en relación con los ciclos administrados ha sido del 8%. Todas fueron de carácter leve y ningún paciente tuvo que abandonar el tratamiento.

ANTIMETABOLITOS

ANÁLOGOS DE LAS PIRIMIDINAS
La citarabina puede producir con frecuencia fiebre (>80%) y exantemas, que sólo son severos en < 1% de los casos y que podrían deberse al uso concomitante de alopurinol. También, aunque poco frecuentes, se han descrito reacciones anafilácticas en las que se han objetivado PC positivas (I.D. 4 μg/ml) e IgE específica. En algunos casos se han realizado protocolos de desensibilización con buenos resultados. Además, puede causar cuadros de eritrodisestesia palmo-plantar, vasculitis necrotizante, neumonitis y distress respiratorio. Existe un cuadro denominado síndrome de la citarabina que cursa con fiebre, mialgias, artralgias, conjuntivitis y erupción maculopapular eritematosa difusa que ocurre a las 6-8 h de administrar el fármaco. Se considera de mecanismo tóxico, aunque no se puede descartar un mecanismo de hipersensibilidad tipo III, pues se han encontrado inmunocomplejos circulantes en algún paciente. Puede continuarse el tratamiento con citarabina haciendo profilaxis con corticoides.

La gemcitabina es estructuralmente similar a la citarabina. Se han descrito cuadros anafilácticos hasta en el 4% de pacientes, siendo menos del 0,2% las reacciones severas. Produce exantemas maculopapulosos en tronco y extremidades en el 25 % de los pacientes, neumonitis, distress respiratorio y un síndrome fiebre-flu-like que cursa con fiebre, cefalea, eritema facial, tos, rinitis, mialgia, astenia y sudoración en el 19% de los casos. Es transitorio y se trata con paracetamol. También se han descrito casos de pustulosis generalizada y enfermedad ampollosa IgA lineal.

Tenemos 4 enfermos que desarrollaron reacciones adversas con gemcitabina, uno con una pustulosis generalizada (prueba de provocación positiva) y tres con un exantema maculopapuloso generalizado, uno de ellos con fiebre y neutropenia. Todos ellos presentaron PC negativas.
Las reacciones anafilácticas por 5-fluorouracilo son poco frecuentes. Hay descrito varios casos de reacciones anfilácticas entre los que destaca un cuadro de shock anafiláctico con PC positivas, en el que administraron el fármaco en protocolo de desensibilización con buena tolerancia y negativización posterior de las PC. También puede producir neumonitis, lupus discoide-like, fotodermatitis, erupción eritematosa-hiperpigmentada supravenosa y exantemas maculopapulosos pruriginosos de inicio en extremidades que luego se extienden a tronco. Cuando se utiliza de forma tópica en las queratosis actínicas y epiteliomas basocelulares puede originar dermatitis de contacto (10%), en las que se han objetivado pruebas de parche positivas al 0,5-1%, con posterior aparición de dermatitis generalizadas tras la administración I.V.. Se han descrito casos de reactividad cruzada con capecitabina.

Es muy frecuente que el 5-fluorouracilo provoque disetesia palmo-plantar que se inicia como parestesias en palmas y plantas y progresa a eritema y edema en esas localizaciones, asociándose descamación en el 33% de los casos. Este síndrome puede mejorar si se asocia piridoxina al tratamiento. Es más frecuente cuando se administra 5-fluorouracilo en perfusión continua, es dosis dependiente, remite al suspender el fármaco y es limitante de la dosis. Parece ser debido a un mecanismo tóxico.

En nuestra casuística hemos recogido 8 pacientes (5 mujeres y 3 varones, edad media: 55,7 años) que presentaron exantemas cutáneos (7), dos de ellos de tipo urticarial, y uno presentó un probable síndrome de SSJ. Todas las reacciones aparecieron entre horas y días después de la administración del fármaco. En 6 de ellos la reacción apareció en el 1º o 2º ciclo. Todos presentaron PC (prick, I.D. y parche) con lectura inmediata y tardía negativas. En los dos pacientes con exantemas urticariales se readministró el fármaco en pauta de desensibilización y en el enfermo que presentó exantema maculopapuloso se readministró sin modificar la pauta, añadiéndose corticoides. Ninguno de ellos presentó complicaciones.

La capecitabina produce, con mayor frecuencia que otros análogos de las pirimidinas, exantemas (24-37%) y eritrodisestesia palmoplantar (53-57%). También origina fotosensibilidad y “radiation recall”.

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES

La mitomicina, cuando se administra de forma I.V., puede producir exantemas (10%), erupciones vesiculares generalizadas, neumonitis y distress respiratorio. La administración intravesical de mitomicina, en el tratamiento y prevención del cáncer de vejiga, tiene como efectos secundarios más frecuentes el desarrollo de cistitis químicas, por mecanismo tóxico local, que remiten al suspender el fármaco, cistitis eosinofílicas, muy poco frecuentes y de probable mecanismo alérgico, y exantemas cutáneos (9%).

Los cuadros cutáneos más frecuentes son las dermatitis que, generalmente, afectan a miembros y, menos frecuentemente, a genitales y tronco. La mayoría de ellas son debidas a un mecanismo de hipersensibilidad tipo IV, ya que se han objetivado pruebas de parche positivas con mitomicina al 0,1-1%. Como manejo de estos pacientes se recomienda, en el caso de un cuadro severo, prohibir el fármaco y, si es leve o de carácter tóxico, readministrarlo con corticoides tópicos o sistémicos. En los últimos años, con su uso a nivel conjuntival, también se han descrito conjuntivitis alérgicas inmediatas y tardías y alguna reacción alérgica sistémica.

Nosotros hemos estudiado 18 pacientes que presentaron reacciones inmediatas (1) y tardías (17) con mitomicina. Las pruebas de parche fueron positivas en el 78% de los enfermos. En el caso de un exantema urticarial y en la reacción inmediata se hicieron, además, PC en prick e I.D. que fueron negativas en lectura inmediata, y positivas en lectura tardía en ambos casos (Tabla X).

La bleomicina produce un 1% de RHS que suelen aparecer de forma inmediata o en horas, generalmente en el primer o segundo ciclo de tratamiento y no se deben a un mecanismo inmunológico. También producen fiebre (50%), en ocasiones asociada a hipotensión, que se puede prevenir mediante pretratamiento con corticoides y antitérmicos, y neumonitis. Son muy frecuentes las reacciones cutáneas de eritema generalizado y exantemas, sobre todo en zonas de presión y pliegues abdominales, como la dermatitis flagelada (8-20%) que cursa con bandas eritematosas o hiperpigmentadas en zonas de presión o traumatismo.

Las conclusiones derivadas de nuestra experiencia son las siguientes:

1- Existe un aumento en la incidencia de RHS por citostáticos, sobre todo por análogos del platino.

2- Las pruebas cutáneas con las sales de platino tienen una buena sensibilidad y valor predictivo.

3- Los protocolos de desensibilización han demostrado ser una herramienta útil y bastante segura con la que se consigue administrar el tratamiento completo a estos pacientes.

4- La intervención de los alergólogos es esencial para que estos pacientes puedan seguir administrándose tratamientos que son esenciales para su supervivencia.

5- Es imprescindible una buena coordinación entre los servicios de oncología, farmacia y alergia para poder manejar estos pacientes de forma adecuada.

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