A. ANTICOAGULANTES:

Los anticoagulantes se encuadran entre los fármacos más utilizados en clínica humana por la elevada prevalencia existente de enfermedad cardiovascular y tromboembólica.

Clásicamente se han incluido bajo este epígrafe la heparina y sus derivados y los anticoagulantes orales (warfarina y dicumarínicos, fundamentalmente). Sin embargo, no hay que olvidar: 1) Otros fármacos disponibles como fondaparinux y danaparinoide; 2) Los derivados de la hirudina y 3) Otros que serán comercializados en un futuro muy cercano, si se confirma la seguridad de su uso (inhibidores directos de la trombina de administración oral: megalatrán, dabigatrán, ximegalatrán; inhibidores orales del factor X activado: ribaroxaban, etc.) (Tabla 1).

Estos fármacos presentan diferentes mecanismos de acción y pertenecen a grupos farmacológicos muy diversos. En general, puede decirse que la incidencia de fenómenos alérgicos es baja. Sin embargo, y aunque escasas, estas reacciones de hipersensibilidad pueden plantear problemas de manejo de los pacientes en situaciones agudas graves como el tromboembolismo pulmonar. Es preciso, pues, disponer de terapéuticas alternativas y recordar ciertos hechos antes de realizar pruebas alergológicas.

1.Heparinas y derivados:

Las heparinas son proteoglicanos (mucopolisacáridos) sulfatados de diferente peso molecular, ampliamente utilizados en la prevención y el tratamiento de los fenómenos tromboembólicos.

En clínica se usan tanto la “heparina no fraccionada” como las “heparinas de bajo peso molecular” o fraccionadas en las que se han seleccionado los componentes de un determinado peso molecular (diferente en los distintos preparados), con actividad frente al factor X activado. En los últimos años han sido comercializados, además, el danaparinoide (mezcla de heparán sulfato y dermatán sulfato) y fondaparinux (pentasacárido).

Moléculas de carga negativa ejercen su acción como cofactores de la antitrombina-III en su neutralización de los factores de coagulación de la vía intrínseca, especialmente de los factor X y II activados. El efecto secundario más frecuente es la hemorragia aunque también se ha observado osteoporosis en tratamientos prolongados, alopecia, lipodistrofia, elevación de transaminasas y efluvium telogénico (1). En caso de urgencia, la sobredosis de heparina puede antagonizarse con sulfato de protamina, bastando en la mayor parte de las ocasiones en la no administración de una nueva dosis de heparina para que cese su efecto a las pocas horas.

Efectos secundarios de mecanismo inmune:
El alérgeno causante de las reacciones de hipersensibilidad se desconoce. Sin embargo, la carga negativa de estas moléculas parece importante ya que permite la unión con otras proteínas humanas y desencadenar así una reacción inmunológica.

Destacan:

-La aparición de placas eritematosas en los lugares de punción. Cuando se administran por vía subcutánea, constituye la reacción alérgica más común. Su aparición es más frecuente con heparina no fraccionada que con heparina de bajo peso molecular, siendo más raras tras danaparinoide y fondaparinux. La frecuencia en mujeres excede con mucho a la de los hombres. Otros factores de riesgo son los tratamientos prolongados y la obesidad (2).

Las placas suelen aparecer entre una semana y varios meses tras el inicio de la administración de heparina, son pruriginosas y suelen convertirse en hemorrágicas. Histológicamente se corresponden con un infiltrado linfohistiocitario CD4 con espongiosis de la epidermis tipo dermatitis y se cree que la reacción está mediada por mecanismos inmunitarios celulares (tipo IV) (3).

El interés fundamental de su correcto diagnóstico está en la diferenciación de la necrosis cutánea que se observa en la trombopenia inducida por heparina tipo II, que cursa con fenómenos trombóticos y que acarrea una importante mortalidad.

-Exantemas maculopapulosos, a veces bullosos y con fiebre, que se piensa se corresponden con una generalización de lo anteriormente expuesto. Se han descrito también exantemas en flexuras y Sídrome de Lyell (4).

-Reacciones de hipersensibilidad inmediata: En relación con los conservantes añadidos en el proceso de comercialización y con proteínas de origen animal. Mediadas por IgE, son poco frecuentes (5). Se observa prurito generalizado, uriticaria, rinitis, conjuntivitis, asma...

-Vasculitis alérgica: Que a veces puede ser tan grave que puede producir necrosis cutánea. Mediada por un mecanismo tipo III (6).

-Eosinofilia: Por activación de CD4, IL-3 e IL-2.

-Trombopenia inducida por heparina y necrosis cutánea (7,8): Constituye una grave complicación asociada al uso de heparina. Se diagnostica por un descenso brusco de la cifra de plaquetas (a la mitad en relación a la cifra previa al inicio de la heparina o por debajo de 100.000/mm3). Cursa con fenómenos tromboembólicos locales y a distancia.

Se cree que puede afectar al 1-4% de los tratados con heparina. Es más frecuente en adultos y con el empleo de heparina no fraccionada que con el de bajo peso molecular. Suele observarse a los 5-10 días del inicio de iniciarse el tratamiento con heparina y es esencial diferenciar las placas eritematosas de la necrosis cutánea asociada a la trombopenia inducida por heparina.

Su etiopatogenia parece ligada a la formación de anticuerpos frente al complejo heparina-factor plaquetar IV. El factor plaquetar IV se libera en lugares donde hay activación plaquetar y se une, mediante aminoácidos de carga positiva como lisina y arginina, a heparina. Quedan expuestos así epítopos nuevos que desencadenarían la formación de anticuerpos. Estos anticuerpos activarían las plaquetas al unirse a ellos por el extremo Fc. Con frecuencia se observan también anticuerpos frente a citoquinas relacionadas con el factor plaquetar IV como el péptido 2 activador de neutrófilos o interleucina-8, que no se sabe si son significativas.

El diagnóstico se realiza mediante la determinación de anticuerpos frente al complejo heparina-factor plaquetar IV (elevado valor predicitivo negativo en grupos de riesgo) y test de activación específicos (no siempre disponibles pero con mayor valor predicitivo positivo).

Es esencial realizar el diagnóstico diferencial entre la trombopenia inducida por heparina con necrosis cutánea y las placas eritematosas inducidas por heparina, ya que en este último caso suelen indicarse estudios alérgicos que pueden agravar el cuadro clínico en el caso de que nos encontremos ante una trombopenia por heparina.

Para el manejo de esta situación clínica es necesario suspender la heparina, no administrar heparina de bajo peso molecular y realizar anticoagulación con lepirudina o danaparoide. No se recomienda iniciar tratamiento con anticoagulantes orales hasta que aumente la cifra de plaquetas y se logre una anticoagulación efectiva con alguno de los fármacos mencionados ya que, inicialmente, los anticoagulantes orales pueden inducir un estado protrombótico. Tampoco se recomienda la transfusión profiláctica de plaquetas.

Diagnóstico alergológico de la hipersensibilidad a heparina y derivados:

Como hemos comentado, está contraindicada la práctica de tests de diagnóstico alergológico in vivo en pacientes con necrosis cutánea y trombopenia inducida por heparina.

Las pruebas cutáneas alérgicas deben realizarse con heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, danaparoide, fondaparinux e hirudina. Es recomendable realizar también estas pruebas con los conservantes de estas medicaciones. Dado que las reacciones son, con frecuencia, demoradas, puede hacerse la lectura hasta en 96 horas (2,9):

-Si se sospecha hipersensibilidad inmediata, es recomendable realizar un prick test con fármaco no diluido. Si resulta negativo puede realizarse una prueba intradérmica con fármaco diluido al 1/1000 aumentando progresivamente la concentración hasta 1/10 (la heparina, per sé, induce la liberación de histamina).

-Si, como en el caso más frecuente, se sospecha reacción de hipersensibilidad mediada por células, lo recomendado es un prick test o una prueba intradérmica sin dilución o con dilución 1/10.

-Las pruebas de provocación pueden realizarse por vía s.c., pero entonces hay que esperar hasta una semana para ver el resultado. Las intravenosas pueden aplicarse en situación de emergencia, siempre que se disponga de las medidas de reanimación adecuadas.

-Para detectar sensibilización, el test más sensible es el intradérmico. Para valorar tolerancia al tratamiento con heparina son mejores los tests subcutáneos o intravenosos. Los tests in vitro tienen una baja sensibilidad.

Es preciso tener en cuenta que el peso molecular de las diferentes preparaciones de heparina guarda relación con la capacidad de sensibilización, según algunos autores. Por estos motivos, fondaparinux, que cuenta con un peso molecular más bajo presentaría menos reacciones cruzadas que, por ejemplo, danaparoid. En esta línea Ludwig y cols (10), realizando tests cutáneos, encontraron reacciones cruzadas entre heparinas y heparinoides, reacciones cruzadas que prácticamente no se vieron con fondaparinux. Por el contrario, otros autores no han encontrado que la heparina de menor peso molecular (bemiparina) se asocie con un menor poder alérgenico en tests subcutáneos (11). Sin embargo, pese a que en la trombopenia inducida por heparina la frecuencia de anticuerpos frente al complejo factor plaquetar 4-anticoagulante es similar para fondaparinux y otros heparinoides, la incidencia de trombopenia por fondaparinux es claramente inferior a la de otros anticoagulantes (12).

Manejo de los pacientes con alergia/necrosis cutánea por heparina

Durante la fase aguda de un episodio trombótico, la aparición de reacciones cutáneas locales no graves pueden manejarse sustituyendo la heparina no fraccionada por otra de bajo peso molecular o, en el caso de haberse empleado inicialmente alguna de estas últimas, plantearse el cambio de preparado comercial si los tests cutáneos son negativos a fondaparinux u otra heparina sin reacción cruzada.

Existen en la literatura publicaciones que sugieren que el cambio a heparina I.V. no se asocia en estos casos con ninguna complicación (13). Esto puede deberse a no funcionar la heparina como alérgeno por esta vía, ser diferente el contacto con la célula presentadora de antígeno o alteraciones en el “homing” de la célula T. Otra opción sería acelerar el inicio de tratamiento con anticoagulantes orales (pero sin emplear dosis de carga dado que se generaría un estado protrombótico).

En tratamientos a largo plazo, por ejemplo embarazadas con anticoagulante lúpico, un grupo con una especialmente alta tasa de reacciones cutáneas (14), puede emplearse fondaparinux (15), aunque se han descrito también reacciones de hipersensibilidad en pacientes con reacciones alérgicas a heparina tipo IV con este fármaco (16).

En caso de tratamiento electivo, pueden intentarse las desensibilizaciones (17).

En el caso de reacciones graves o trombopenia inducida por heparina, estaría contraindicada la administración de heparina no fraccionada/fraccionada, siendo recomendable el cambio a inhibidores directos de la trombina: lepirudina, bivalirudina, argatroban (presentando éste último potencial trombótico, al menos teóricamente) u otros inhibidores del factor X como el danaparoide (éste último puede tener reacción cruzada in vitro en hasta un 70%) (18).

Existen casos de alergia combinada a heparinas e hirudinas (19). En este último caso de alergia combinada a heparina e hirudina, puede utilizarse un inhibidor directo de la trombina como el argatroban (20). No se recomienda el uso de anticoagulantes orales hasta que no se recupere el paciente de la trombopenia (8).


2. Hirudinas:

Existen dos formas comerciales: Desirudina y lepirudina que difieren únicamente en la composición química de su extremo N-terminal. Derivan de un anticoagulante natural procedente de las sanguijuelas, la hirudina, y se han obtenido por ingeniería genética. Ejercen su acción inhibiendo directamente la trombina.

Bivalirudina tiene, únicamente, una secuencia de 11 aminoácidos similar a lepirudina. Sin embargo, y aunque en clínica no se ha descrito producción de anticuerpos por bivalirudina, en pacientes con anticuerpos a lepirudina existe reacción cruzada (21). A diferencia de las anteriores, se monitoriza con tiempo de ecarina, no siempre disponible.

No tienen reacción cruzada con la heparina por lo que pueden ser útiles en reacciones alérgicas a esta última. No obstante, es preciso recordar que su manejo como anticoagulantes es más complejo, especialmente en situaciones de insuficiencia renal. No se dispone además de sustancia neutralizante (como el sulfato de protamina para la heparina). La presencia de anticuerpos puede, además, incrementar el efecto anticoagulante de la lepirudina, al disminuir su excreción renal.

Reacciones de mecanismo alérgico y su manejo:

-Anafilaxia: Cifrada en alrededor del 0.015% tras la primera exposición. Esta cifra se incrementa en 10 veces en pacientes previamente expuestos. La anafilaxia aparece a los pocos minutos tras la reexposición y se debe a anticuerpos de tipo IgG frente a hirudina. Estos anticuerpos pueden disminuir en título tras la reacción y aumentar nuevamente en futuras exposiciones (22). En algunas ocasiones, en pacientes con alergia a hirudina, se ha utilizado hirudina pegilada, con buenos resultados (23).

-Reacciones localizadas: Excepcionales. Se ha descrito algún caso de placas eczematosas y reacciones granulomatosas.

3. Anticoagulantes orales:

Los antivitamina K, warfarina –más empleada en Estados Unidos- y dicumarol –más utilizada en Europa, son fármacos ampliamente utilizados en nuestro entorno. Se calcula que, en ciertos segmentos de edad, entre el 1 y el 3% de la población recibe tratamiento, o al menos debería recibirlo, con anticoagulantes orales.

Como cabía esperar, su efecto secundario más frecuente es la hemorragia, que responde a transfusión de plasma o complejos de factores de la coagulación.

Sin embargo, el efecto más temido es la necrosis cutánea por depleción de proteína C ó S. Esta grave complicación suele verse en los primeros días de tratamiento con dicumarínicos, especialmente si el tratamiento es con dosis elevadas. Su mecanismo etiopatogénico radica en la depleción selectiva de dos anticoagulantes naturales, las proteínas C y S, que precisan la vitamina K para su síntesis. Estas proteínas tienen una vida media muy corta en relación con los otros factores de la coagulación vitamina K dependientes por lo que, al inicio del tratamiento con anticoagulantes orales, se observa un disbalance a favor de un estado protrombótico.

Clínicamente cursa con lesiones cutáneas eritematovioláceas y dolorosas en zonas donde abunda la grasa (mamas, muslo, glúteos, etc.) que terminan gangrenándose. La piel es el órgano más frecuentemente afectado por tener mayor circulación colateral (2).

El tratamiento se realiza con concentrados de proteína C. Es esencial la coadministración de heparina ante todo inicio de tratamiento con anticoagulantes orales para evitar este temido efecto secundario.

Reacciones de mecanismo alérgico:

Son excepcionales. Cabe destacar:

-Reacciones cutáneas: Son las más frecuentes, aunque muy raras. Existen casos publicados de exantemas maculopapulosos, urticaria y lesiones bullosas (24). Estas lesiones, a veces, aparecen tras años de tomar el fármaco. Se ha descrito también algún caso de púrpura de Schönlein-Henoch (25) al poco tiempo de empezar la anticoagulación.

Manejo:

La sustitución de dicumarínicos por warfarina, o al revés, soluciona en muchos casos este problema. En ocasiones es preciso iniciar tratamiento a largo plazo con heparina de bajo peso molecular, con las consiguientes molestias e incremento del riesgo de osteoporosis para los pacientes.

4. Otros:

Los expansores de volumen fueron utilizados un tiempo también como antiagregantes, aunque ya no se usan:

-HES: Puede producir prurito de larga duración, relacionado con la dosis, que suele aparecer unas semanas tras su administración. El prurito puede durar años y es de difícil tratamiento. Se debe al depósito de la sustancia en los macrófagos tisulares.

-Dextranos: Se han asociado con un riesgo de reacciones anafilácticas, shock y muerte (1208/101 y 21, respectivamente, por millón de frascos infundidos). Esto llevó a introducir un tratamiento químico durante su producción que evitara su reacción como hapteno. Con este tratamiento se redujeron considerablemente estos riesgos (10,3/9,8/0,4 respectivamente) (26).

El mecanismo de reacción es tipo III, interviniendo sobre todo IgG, y parece existir una correlación entre los niveles de IgG (sobre todo IgG2) y la gravedad del cuadro clínico.

Se han descrito también excepcionales casos de reacciones de hipersensibilidad en donantes de sangre por alergia al anticoagulante de las bolsas (ACD-A) (27).

B. ANTIFUNGICOS:

Las infecciones fúngicas invasivas han sido responsables, y continúan siéndolo, de una buena parte de la mortalidad de los pacientes oncohematológicos (28).

En los últimos quince años se han añadido un importante número de fármacos para el tratamiento de estas infecciones micóticas. Así al ketoconazol y anfotericina B de los años 80-90 se han añadido las formulaciones lipídicas de anfotericina B (que han desplazado, en nuestro medio, casi completamente, a la anfotericina B convencional), los azoles de segunda y tercera generación (fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) y las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina y micafungina).

Al igual que en los fármacos anticoagulantes, las reacciones de hipersensibilidad a estos compuestos son raras. Es preciso reconocer, no obstante, la situación de extrema gravedad en la que los pacientes son tratados con estos fármacos y la politerapia farmacológica que reciben, lo que acentúa la dificultad de atribuir determinados efectos a uno u otro fármaco. Con estas premisas, revisaremos brevemente los efectos secundarios de base inmunológica atribuidos a estos compuestos.

Polienos:

La anfotericina B ha sido ampliamente utilizada en el paciente oncohematológico en el tratamiento de la infección fúngica invasiva ya que es uno de los primeros antifúngicos comercializados y cuenta con un amplio espectro antifúngico. Sin embargo, la nefrotoxicidad y las reacciones asociadas a su infusión limitan su uso.

Este último efecto secundario se asocia, probablemente, con liberación de citoquinas durante la infusión del fármaco por parte de los macrófagos y puede afectar hasta a dos tercios de los pacientes. La premedicación con paracetamol y antihistamínicos (usando meperidina en caso de tiritona intensa) puede disminuir la incidencia e intensidad de las reacciones asociadas con su infusión, que consisten, fundamentalmente, en fiebre, escalofríos, tiritona, broncoespasmo y cianosis (29, 30). Curiosamente, en estudios in vitro, no se ha probado que anfotericina B induzca la producción y liberación de histamina (31).

El problema de las reacciones relacionadas con la infusión han sido soslayados en parte con el empleo de formulaciones lipídicas de anfotericina. In vitro los datos de Sau y cols. (30) también apoyan una menor tasa de reacciones durante la infusión con las anfotericinas lipídicas. Anfotericina liposomal parece inducir un menor número de estas reacciones que la anfotericina complejo lipídico (32,33), aunque algunos metaanálisis discrepan en lo referente a las reacciones observadas durante la infusión, en parte por la administración de premedicación y otros factores de confusión (34). En la práctica clínica las reacciones asociadas con la infusión continúan siendo no excepcionales (35), habiéndose descrito reacciones anfafilácticas en relación con el contenido de liposomas (36).

Sin embargo, Roden y cols (37) han descrito otro tipo de reacción, al parecer asociado con los liposomas de la anfotericina liposomal y cuya frecuencia ha aumentado en los últimos años. El síndrome, que tiene tres formas (disnea, hipoxia y dolor torácico; dolor abdominal o en piernas; rubor y urticaria) se diferencia fácilmente del de la anfotericina convencional ya que no incluye escalofríos, fiebre, etc., se presenta en los primeros minutos de infusión, se controla fácilmente con antihistamínicos y es independiente de la velocidad de infusión. Puede afectar hasta un tercio de los individuos. Su patogénesis está relacionada con los liposomas y/o el complemento ya que se ha visto también con la infusión de doxorrubicina liposomal (38).

Por último, alrededor de una veintena de pacientes han desarrollado distress pulmonar con las primeras dosis de anfotericina, que parecen relacionadas con la velocidad de infusión más que con el tipo concreto de anfotericina. Existen dudas de si este efecto secundario está mediado por mecanismos inmunológicos o químicos (39).

Se han comunicado además casos de: 1) Exantema generalizado agudo pustuloso durante su administración oral, al igual que con algunos azoles como fluconazol (40); 2) Estridor y 3) Anafilaxia (29, 41), estando discutida la administración de una dosis de prueba pretratamiento.

Azoles:

La experiencia con Fluconazol e itraconazol es superior a una década y ha permitido corroborar la escasa tasa de reacciones de hipersensibilidad con los azoles (42), siendo aún más excepcionales con fluconazol. Con este último fármaco se han descrito tres-cuatro casos de erupción fija, que en alguno de ellos se ha reproducido al colocar un parche cutáneo de fluconazol y también de pustulosis exantemática generalizada aguda (43, 44). Se ha desensibilizado a pacientes con hipersensibilidad tipo I a fluconazol (45).

Itraconazol, el primer azol con cobertura frente a Aspergillus, puede ser útil en los pacientes con aspergillosis broncopulmonar alérgica (46). Con itraconazol se ha comunicado rash, reacciones de fotosensibilización (47), erupciones cutáneas, pustulosis aguda exantemática generalizada, urticaria y angioedema (48), siendo todos ellos excepcionales.
Los nuevos triazólicos, voriconazol y posaconazol guardan relativas semejanzas estructurales –repectivamente- con fluconazol e itraconazol. Voriconazol produce un rash cutáneo en el 10-20% (49) de los pacientes. Más raramente se han comunicado urticaria, Síndrome de Stevens-Johnson, epidermolisis tóxica necrótica, lupus eritematoso discoide, queIlitis y reacciones alérgicas durante la infusión. Hay descritos dos casos de pseudoporfiria. Muchos de estos efectos secundarios guardan relación con la fotosensibilización que produce el fármaco (51).

Equinocandinas:

Las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina y micafungina) constituyen un grupo de fármacos ampliamente utilizados en el paciente oncohematológico, fundamentalmente en tratamiento empírico de la fiebre persistente, candidiasis y rescate de Aspergillosis.
Producen reacciones relacionadas con la infusión en el caso de infundirse rápidamente. Aunque en algunos ensayos doble ciego la incidencia de este efecto secundario se ha cifrado en el 30%, en la práctica clínica es mucho menor y se debe a la liberación de histamina (31). Anidulafungina se disuelve en etanol y es aconsejable su infusión lenta, además, por este motivo.

Conclusión:

En resumen, tanto anticoagulantes como antifúngicos cuentan con un bajo potencial alergénico, limitado, en muchas ocasiones, a casos aislados. Sin embargo, es preciso no olvidar que estos fármacos se emplean muchas veces en pacientes críticos por lo que es esencial el correcto diagnóstico y el cuidadoso manejo de estas situaciones. En reacciones graves, en estos pacientes críticos, el cambio de familia farmacológica parece la alternativa de elección.

Bibliografía:

1. Hirsh J, Raschke R. Heparin and lowmolecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:188S–203S.

2. Bircher AJ, Harr T, Hohenstein L, Tsakiris DA. Hypersensitivity reactions to anticoagulant drugs: diagnosis and management options. Allergy 2006; 61:1432-40.

3. Bircher AJ, Flückiger R, Bühner S. Eczematous infiltrated plaques to subcutaneous
heparin: a type IV allergic reaction. Br J Dermatol 1990; 123:507–14.

4. Wutschert R, Piletta P, Bounameaux H. Adverse skin reactions to low molecular weight heparins: frequency, management and prevention. Drug Saf 1999; 20:515–25.

5. Bekkenk MW, van Zuuren EJ. Immediate type hypersensitivity after injection of nadroparin (Fraxiparin). Thromb Haemost 2005; 94: 673-4.

6. Wüschert R, Piletta P, Bounameaux H. Adverse skin reactions to low molecular weight heparins: frequency, management and prevention. Drug Saf. 1999; 20:515-25.

7. Arepally GM, Ortel TL. Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2006; 355: 809-17.

8. Keeling D, Davidson S, Watson H. Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. The management of heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol 2006; 133:259-69.

9. Nicolie B, Bonneau JC, Le Sellin J, Gay G, Leclere JM, Drouet M. Delayed hypersensitivity to heparins and heparinoids. Allerg Immunol (Paris) 2002; 34:47–50.

10. Ludwig RJ, Schindewolf M, Alban S, Kaufmann R, Lindhoff-Last E, Boehncke WH. Molecular weight determines the frequency of delayed type hypersensitivity reactions to heparin and synthetic oligosaccharides. Thromb Haemost. 2005; 94:1265-9.

11. Grims RH, Weger W, Reiter H, Arbab E, Kränke B, Aberer W. Delayed-type hypersensitivity to low molecular weight heparins and heparinoids: cross-reactivity does not depend on molecular weight. Br J Dermatol. 2007; 157:514-7.

12. Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux.N Engl J Med. 2007; 356: 2653-5.

13. Gaigl Z, Pfeuffer P, Raith P, Bröcker EB, Trautmann A. Tolerance to intravenous heparin in patients with delayed-type hypersensitivity to heparins: a prospective study. Br J Haematol. 2005; 128:389-92.

14. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Van Der Meer J, Büller HR. High rate of skin complications due to low-molecular-weight heparins in pregnant women. J Thromb Haemost 2003; 1:859-61.

15. Gerhardt A, Zotz RB, Stockschlaeder M, Scharf RE. Fondaprinux is an effective alternative anticoagulant in pregnant women with high risk of venous thromboembolism and intolerance to low-molecular-weight heparins and heparinoids. Thromb Haemost 2007; 97:496-7.

16. Utikal J, Peitsch WK, Booken D et al. Hypersensitivity to the pentasaccharide fondaparinux in patients with delayed-type allergy. Thromb Haemost 2005; 94 895-6.

17. Parekh K, Burkhart HM, Hatab A, Ross A, Muller BA. Heparin allergy: successful desensitisation for cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130: 1455-6.

18. Grassegger A, Fritsch P, Reider N. Delayed-type hypersensitivity and crossreactivity to heparins and danaparoid: a prospective study. Dermatol Surg 2001; 27:47–52.

19. Jappe U. Allergy to heparins and anticoagulants with a similar pharmacological profile: an update. Blood Coagul Fibrinolysis 2006; 17:605-13.

20. Kemkes-Matthes B, Walenga JM, Harenberg J, Fareed J. Argatroban treatment for patients with intolerance to heparin and hirudin. Clin Appl Thromb Hemost 2005; 11:99-103.

21. Eichler P, Lubenow N, Strobel U, Greinacher A. Antibodies against lepirudin are polyspecific and recognize epitopes on bivalirudin. Blood. 2004; 103:613-6.

22. Bircher AJ, Czendlik CH, Messmer SL, Müller P, Howald H.J. Acute urticaria caused by subcutaneous recombinant hirudin: evidence for an IgG-mediated hypersensitivity reaction. Allergy Clin Immunol. 1996; 98:994-6.

23. Harenberg J, Hoffmann U, Huhle G, Song XH, Wang LC. Treatment of an acute flush reaction caused by subcutaneous r-hirudin with pegylated hirudin. Br J Haematol. 2000; 108:528-30.

24. Yaghoubian B, Ngo B, Mak M, Ostrezega E, Tesoro J, Mitani GH. Warfarin-induced leukocytoclastic vasculitis. Cutis 2005; 75:329-338.

25. Borrás-Blasco J, Girona E, Navarro-Fuiz A et al. Acenocumarol-induced Henoch-Schönlein purpura. Ann Pharmacother 2004; 36:261-4.

26. Sterza G, Incorvaia C, Riario-Sforza GG. Anaphylaxis to the anticoagulant acid citrate dextrose. Allergy. 2007; 62:90-1.

27. Zinderman CE, Landow L, Wise RP. Anaphylactoid reactions to Dextran 40 and 70: reports to the United States Food and Drug Administration, 1969 to 2004. J Vasc Surg 2006; 43: 1004-9.

28. Gratwohl A, Brand R, Frassoni F et al. Acute and Chronic Leukemia Working Parties; Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Cause of death after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in early leukaemias: an EBMT analysis of lethal infectious complications and changes over calendar time. Bone Marrow Transplant. 2005; 36:757-69.

29. Lowery MM, Greenberger PA. Amphotericin-induced stridor: a review of stridor, amphotericin preparations, and their immunoregulatory effects. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003; 91:460-6.

30. Sau K, Mambula SS, Latz E, Henneke P, Golenbock DT, Levitz SM. The antifungal drug amphotericin B promotes inflammatory cytokine release by a Toll-like receptor- and CD14-dependent mechanism. J Biol Chem 2003; 278:37561-8.

31. Cleary JD, Schwartz M, Rogers PD, de Mestral J, Chapman SW. Effects of amphotericin B and caspofungin on histamine expression. Pharmacotherapy 2003; 23:966-73.

32. Wingard JR, White MH, Anaissie E et al. A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. L-Amph/ABLC Collaborative Study Group. Clin Infect Dis 2000; 311155–63.

33. Fleming RV, Kantarjian HM, Husni R et al. Comparison of amphotericin B lipid complex (ABLC) vs. ambisome in the treatment of suspected or documented fungal infections in patients with leukemia. Leuk Lymphoma 2001; 40:511-20.

34. Barrett JP, Vardulaki KA, Conlon C et al. Amphotericin B Systematic Review Study Group. A systematic review of the antifungal effectiveness and tolerability of amphotericin B formulations. Clin Ther 2003; 25:1295-320.

35. Prentice HG, Hann IM, Herbrecht R et al. A randomized comparison of liposomal versus conventional amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients. Br J Haematol 1997; 98:711-8.

36. Kauffman CA, Wiseman SW. Anaphylaxis upon switching lipid-containing amphotericin B formulations. Clin Infect Dis 1998; 26:1237-8.

37. Roden MM, Nelson LD, Knudsen TA et al. Triad of acute infusion-related reactions associated with liposomal amphotericin B: analysis of clinical and epidemiological characteristics. Clin Infect Dis 2003; 36:1213-20.

38. Gabizon A, Isacson R, Libson E et al. Clinical studies of liposome encapsulated doxorubicin. Acta Oncol 1994; 33:779–86.

39. Collazos J, Martínez E, Mayo J, Ibarra S. Pulmonary reactions during treatment with amphotericin B: review of published cases and guidelines for management. Clin Infect Dis. 2001; 33:75-82.

40. Heinemann C, Wiesend CL, Hipler C, Norgauer J, Ziemer M.J Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) after oral use of amphotericin B. Am Acad Dermatol. 2007; 57:S61-3.

41. Vaidya SJ, Seydel C, Patel SR, Ortin M. Anaphylactic reaction to liposomal amphotericin B. Ann Pharmacother. 2002; 36:1480-1.

42. Castellsague J, García-Rodríguez LA, Duque A, Pérez S. Risk of serious skin disorders among users of oral antifungals: a population-based study. BMC Dermatol. 2002; 2:14.

43. Alsadhan A, Taher M, Krol A. Acute generalized exanthematous pustulosis induced by oral fluconazole. J Cutan Med Surg. 2002; 6:122-4.

44. Ghislain PD, Ghislain E. Fixed drug eruption due to fluconazole: a third case. J Am Acad Dermatol. 2002; 46:467.

45. Craig TJ. Adverse reactions to fluconazole: illustrative case with focus on desensitization. J Am Osteopath Assoc. 1997; 97: 584-7.

46. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY et al. A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med. 2000; 342:756-62.

47. Alvarez-Fernández JG, Castaño-Suárez E, Cornejo-Navarro P, de la Fuente EG, Ortiz de Frutos FJ, Iglesias-Diez L. Photosensitivity induced by oral itraconazole. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2000; 14:501-3.

48. Martínez-Alonso JC, Domínguez-Ortega FJ, Fuentes-Gonzalo MJ. Urticaria and angioedema due to itraconazole. Allergy. 2003; 58:1317-8.

49. Eiden C, Peyrière H, Cociglio M et al. Adverse effects of voriconazole: analysis of the French Pharmacovigilance. Ann Pharmacother. 2007; 41:755-63.

50. Curigliano G, Formica V, De Pas T et al. Life-threatening toxic epidermal necrolysis during voriconazole therapy for invasive aspergillosis after chemotherapy. Ann Oncol. 2006;17:1174-5.

51. Auffret N, Janssen F, Chevalier P, Guillemain R, Amrein C, Le Beller C. Voriconazole photosensitivity: 7 cases. Ann Dermatol Venereol. 2006; 133: 330-2.