Cuando pensamos en infecciones y asma, la primera idea que nos viene a la cabeza es exacerbación. La mayoría de las exacerbaciones agudas del asma, tanto en adultos como en niños, siguen a infecciones del tracto respiratorio superior. Se han detectado infecciones virales en la gran mayoría de exacerbaciones de asma, tanto en niños (80-85%) como en adultos (75-80%), de los que aproximadamente 60% son por rinovirus (1). Sin embargo, los mecanismos por los que los virus inducen las exacerbaciones son mucho menos conocidos que las desencadenadas por alérgenos. Tras la infección viral, se produce una respuesta integrada dirigida al rápido y eficaz aclaramiento del patógeno, que incluye el sistema respiratorio, el inmune y el nervioso, y que está orquestada por el epitelio de la vía aérea, lugar de la replicación viral. La respuesta inmune es tanto local como sistémica y se encamina a prevenir nuevas invasiones virales, mientras que la neural se produce en respuesta a la inflamación o en un intento de controlar o coordinar la inflamación. Algunos de estos elementos están alterados en los individuos asmáticos, dando lugar a hiperreactividad bronquial (HRB) y a la exacerbación del asma. Todos los virus respiratorios se han asociado a exacerbaciones del asma, aunque existen pocas evidencias de las diferencias entre ellos en su capacidad de desencadenarlas. El virus más frecuentemente involucrado en la infección respiratoria en el hombre, y el que más exacerbaciones de asma bronquial produce, es el rinovirus y de él es del que tenemos una mayor información (2).
Algunos mecanismos de la exacerbación asmática por virus
Los virus infectan el epitelio de la vía aérea produciendo daño celular, e induciendo liberación de mediadores proinflamatorios y una respuesta inmune que dan lugar a una descamación epitelial, moco y edema que generan obstrucción al flujo aéreo. Además, facilitan la exposición de alérgenos a las células inmunes y exponen elementos neurales que promueven inflamación neurogénica. El incremento de la hiperreactividad bronquial por mecanismo neural tiene varios componentes conocidos. El daño epitelial permite la penetración de irritantes y alérgenos que contactan con las terminaciones nerviosas, también puede afectar al metabolismo de los neuropéptidos (sustancia P, neurokinina-A) dando lugar a estímulo de la vía no adrenérgica-no colinérgica y finalmente, dañar a los receptores muscarínicos M2 con la correspondiente respuesta colinérgica incrementada (3-5).
Otro mecanismo por el que los virus pueden incrementar la reacción asmática, mediante una potenciación de los mecanismos inflamatorios, es mediante las moléculas de adhesión, expresadas en las superficies de las células epiteliales y endoteliales y que están implicadas en el reclutamiento de células inflamatorias. Una de las principales moléculas es ICAM-1 (Intercelullar Adhesion Molecule 1) que es a su vez el principal receptor para rinovirus. La infección por este virus incrementa la expresión de ICAM-1, dando lugar a infiltración de leucocitos a la vez que facilita la infección por rinovirus de nuevas células (6) con la correspondiente extensión de la infección. Además, la expresión de ICAM-1 en los monocitos y macrófagos y la posterior entrada en ellos de rinovirus induce la liberación por éstos de TNF-a y de IL-8, importantes mediadores proinflamatorios (7). IL-8 es, junto con LTB4, el principal quimiotáctico para los neutrófilos, que son las células inflamatorias habitualmente predominantes en el asma inducido por virus en el catarro común (2).
Las células epiteliales bronquiales (CEBs) de los asmáticos tienen una inducción deficiente de apoptosis tras infección viral
La inducción rápida de la apoptosis de la célula infectada por el virus es un aspecto vital de la protección inmune innata antiviral, puesto que la apoptosis abortará la infección y permitirá que la célula infectada sea fagocitada sin liberación de mediadores inflamatorios. Por el contrario, una célula infectada que fracase en presentar apoptosis sufrirá replicación viral y muerte celular por lisis, liberando grandes cantidades de mediadores proinflamatorios e importante número de partículas virales que propagarán la infección a las células vecinas (1). La CEB es el lugar preferente de entrada de los virus en el tracto respiratorio inferior y las de los individuos asmáticos respecto a los normales presentan una capacidad disminuida de generar Interferones de tipo I (IFN-b) y de tipo III (IFN-l), esenciales para la eliminación del virus mediante generación de apoptosis (8,9). Así, en asmáticos, los virus continúan replicándose hasta que destruyen citotóxicamente a las CEBs, dando lugar a una diseminación masiva de la infección viral y a la infección de las células vecinas, así como a una liberación de mediadores desde las células dañadas. Se ha visto que añadiendo IFN-b a los cultivos celulares se ha conseguido restaurar la resistencia a la infección por rinovirus (8), sugiriendo que ello podría ser un nuevo enfoque en la prevención y el tratamiento de las exacerbaciones agudas del asma (10).
Los interferones de tipo I (IFN-a/b) son producidos masivamente por la mayor parte de células, incluídas las CEBs, tras la infección viral, y juegan un papel vital en la resistencia innata frente a los virus, inhibiendo su replicación en la célula diana y también induciendo selectivamente la apoptosis de las células infectadas mediante la activación de las células natural killer (NK) y macrófagos. La actividad de estos IFN sobre la maduración de las células dendríticas (CD) especialmente del subgrupo plasmocitoide (pCDs) en detrimento del mieloide (CDs), hace que se consideren unos pilares básicos en la relación de la inmunidad innata con la adaptativa, facilitando la activación, proliferación y supervivencia de las células T CD8+ citotóxicas, que se dirigirán de forma específica frente a las células infectadas por ese virus, así como de la síntesis y liberación de IFN de tipo II (IFN-g). Del mismo modo, parecen ser claves para una respuesta eficaz de las células B. Las pCDs son también capaces de producir grandes cantidades de IFNs de tipo I, tanto tras infección viral de las mismas o por activación de determinados receptores Toll-like (TLRs) (11).
Dada la defectuosa respuesta de las CEBs de los asmáticos en la generación de IFNs de tipo I, IFN-b, y de tipo III, IFN-l tras la infección por los virus del catarro común (especialmente rinovirus) y por otros tipos virales, es posible que esta alteración de la respuesta inmune innata pueda ser fundamental en los orígenes y en la progresión del asma crónica (1). Además, estudios longitudinales en cohortes han mostrado que niños con sibilantes tempranos y persistentes en los 3-5 primeros años de vida y que se clasificaron como asmas severas, tienden a mantener este fenotipo de por vida (12) y son estos individuos quienes parecen tener una susceptibilidad incrementada a la infección viral en la infancia precoz (13,14) y posiblemente son quienes pueden ser susceptibles a infecciones crónicas bacterianas relacionables con el asma(20). Lo que parece evidente es que existe una relación del déficit de IFNs por parte de las CEBs y de otras células como los macrófagos en los asmáticos, con el hecho de que estos sujetos tengan más infecciones virales (al menos por rinovirus), y de que éstas sean más importantes y duraderas que en la población normal. Adicionalmente, se ha demostrado una correlación del déficit de IFNs con la gravedad de la exacerbación infecciosa (1).
Respuesta inflamatoria de la mucosa a la infección viral
Los virus respiratorios penetran y se replican en las células epiteliales de las vías aéreas, con el consiguiente daño que varía en función del tipo de virus (o de bacteria) infectante. Sin embargo, el epitelio bronquial no actúa simplemente como una barrera física, sino que tiene un papel esencial en las respuestas inmunes e inflamatorias. Esta respuesta tiene lugar mediante la producción de una amplia variedad de citocinas proinflamatorias propias y las de determinadas células inflamatorias que pueden producir un daño muy superior al del propio efecto directo citotóxico del virus. El epitelio respiratorio tiene una importante función reguladora y contribuye a la respuesta inmune tras la infección por virus mediante la producción de mediadores inflamatorios, citocinas y quimocinas. Estudios in vitro e in vivo tras infección experimental y natural por rinovirus han mostrado que las células epiteliales de las vías aéreas son inducidas a secretar algunos mediadores inflamatorios, como kininas, citocinas, como IL-1b, IL-6, TNF-a, RANTES, IL-11 e IL-10, y también quimocinas, como IL-8 y eotaxina. Todas ellas han sido implicadas en la patogenia de las exacerbaciones del asma inducidas por virus y detectadas en el tracto respiratorio inferior durante las mismas en cantidades incrementadas (2).
La liberación de citocinas por las CEBs atrae al lugar de infección a células inmunoefectoras que, a su vez, liberarán otras sustancias que contribuirán a una mayor inflamación y daño en la mucosa respiratoria. IL-8, Granulocyte macrophague-colony stimulating factor (GM-CSF), neutrophil-activating peptide 78 (ENA-78), son quimiotácticos para los neutrófilos. Chemokine (C-C motif) ligand 5 (CCL5), también conocida como Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted (RANTES), es quimiotáctica para Células T y eosinófilos, a los que también atraen GM-CSF. Chemokine (C-X-C motif) ligand 10 (CXCL10) o IP-10 ejerce quimiotaxis sobre monocitos/macrófagos, Células T, Células NK y dendríticas. De este modo, células proinflamatorias llegan al lugar de la inflamación y secretan a su vez más citocinas proinflamatorias (IL-8, TNF-a, IL-10), y también otras sustancias con acción antiviral (IL-1, IFN-a, IFN-l), dando lugar a la respuesta inmune innata e iniciando la adquirida, específica frente a la infección. Finalmente, estas células liberan una serie de sustancias con importante acción proinflamatoria, como Histamina, Proteína Básica Mayor, Proteína Catiónica Eosinofílica, Peroxidasa Eosinofílica y Mieloperoxidasa, que amplifican aún más la respuesta inflamatoria. Esta respuesta se da en especial en los casos en los que virus que no pueden ser eliminados de forma eficiente, y si es suficientemente importante, puede desencadenar síntomas de hiperreactividad bronquial y asma. (2,15-17).
Parte importante del sistema inmunitario innato, son los receptores de tipo peaje o Toll-like receptors (TLRs), expresados por macrófagos, monocitos, células dendríticas, linfocitos y otras células, tras el reconocimiento de estructuras de patógenos virales (DNA o RNA) o bacterianos (lipopolisacáridos, lipoproteínas, etc.). Tras su unión con estas estructuras extrañas, se pueden producir varios fenómenos, como la activación de la vía del NF-kB que conduce a la iniciación de la respuesta adaptativa inmune por la producción de citocinas inflamatorias tales como IL-1, IL-8, TNF-a e IL-12, a la fagocitosis de bacterias cuyos antígenos serán presentados a las CD4+T, o a la muerte celular infectada por virus (apoptosis) tras la liberación de IFN-b. De los 10 componentes de la familia TLRs, los más conocidos son TLR2, TLR3 y TLR4. TLR3 se expresa también en la célula epitelial bronquial, además de en las células dendríticas, reconoce la doble cadena de RNA sintetizada en la célula infectada por un virus y sintetiza IFN-b vía activación de NF-kB, lo que la hace esencial para la respuesta adecuada frente a la infección viral. Se ha propuesto que los asmáticos tienen un defecto en la expresión o en la respuesta de TLR3, lo que explicaría en parte los síntomas incrementados por problemas en la eliminación viral en estos pacientes (18). TLR3 también están implicados en la respuesta inmune innata antibacteriana (19).
Como se ha dicho, estudios in vitro han mostrado que las CEBs de los asmáticos son deficientes en respuesta de IFNs tras la infección viral (8; 9), y es muy posible que una defectuosa inmunidad innata pueda ser fundamental para el origen y la progresión del asma (14). Todo ello ha dado pie a que los interferones, en especial IFN-b sea una de las líneas de investigación de futuros fármacos para el tratamiento del asma, con algunos resultados prometedores (10).
Remodelado
En los últimos años ha adquirido una extraordinaria importancia el papel del remodelado de las estructuras de la vía aérea en el asma, de tal forma que esta enfermedad es considerada algo más que puramente una reacción inflamatoria. Tras la agresión, en especial si es importante y mantenida, el epitelio y también las estructuras mesenquimales subyacentes generan una variedad de citocinas y factores de crecimiento encaminados a reparar el daño. La interacción entre el epitelio y las células mesenquimales, lo que se ha dado en llamar ‘‘epithelial mesenchymal trophic unit’’ incluye unas señales por las que se liberan una serie de mediadores que producen activación de miofibroblastos y deposición de proteínas con una respuesta inflamatoria alterada con presencia de neutrófilos y fenotipo mucosecretor, todo ello característico de los asmas más graves y crónicas. Entre los mediadores de remodelado destacan TGF-b: Transforming Growth Factor, FGF-2: Fibroblast Growth Factor, PDGF: Platelet-derived Growth Factor y MMP: Matrix Metalloproteinases y otros que estimulan la angiogénesis, como VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor. Todos tienden a generar un tejido “cicatricial” con efecto a largo plazo sobre la estructura pulmonar, que se ha podido objetivar mediante algunos marcadores del remodelado, como Tenascina, Procolágenos 1 y 3, HSP-47 y musculoactina lisa-a (marcador de miofibroblastos) , incluso más allá de 7 días después de la resolución de la respuesta inflamatoria (21). En algunos estudios, tanto en niños como en adultos, con TAC de alta resolución (TACAR), se ha visto que existía una asociación entre el grosor de las paredes de la vía aérea y la cronicidad y gravedad del asma, que puede explicarse por la existencia del remodelado (22,23). Estos factores se han identificado tras infecciones virales (24). Sin embargo, existen otros factores fundamentales en el restablecimiento rápido de las lesiones epiteliales, protegiéndolo del daño medioambiental, y que impiden en gran medida la liberación de estos mediadores del remodelado. Básicamente son EGF: Epidermal Growth Factor y KGF: Keratinocyte growth factor (25). Pues bien, ha sido identificado un fenotipo alterado de EFG en pacientes asmáticos (26), por lo que, en estos pacientes al daño epitelial se une una alteración de los mecanismos de reparación con la secreción correspondiente de factores de crecimiento que contribuyen decisivamente a la respuesta reparatoria anormal que es el remodelado.
Existe un grupo de asmáticos con engrosamiento de las paredes de la vía aérea que se correlaciona inversamente con la hiperreactividad bronquial, sugiriendo que los pacientes que son altamente hiperreactivos con asma leve, tienen un remodelado mínimo, mientras aquellos con enfermedad crónica con obstrucción fija, tienen un remodelado más prominente, con menor papel de la inflamación “clásica” del asma dirigida por los LTh2 (14). El predominio del remodelado puede ser la explicación de la ausencia de efecto de los corticoides inhalados en la historia natural del asma que se ha publicado en recientes estudios (27,28).
Todos estos hechos están llevando a investigar como posibles futuros tratamientos del asma EFG para la reparación epitelial y el Surfactante como tratamiento de barrera (10).
La respuesta immune adaptativa
1. Células dendríticas
Las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos (CPA) más importantes, que toman los antígenos virales (o bacterianos) de las células fagocitarias, las llevan a los ganglios linfáticos y presentan los mencionados antígenos a las células T nativas causando su diferenciación en células efectoras, de tal manera que la respuesta primaria de las células T es iniciada por las CPA, las cuales determinan la calidad de las respuestas de las células T y contribuyen al establecimiento de las células T de memoria (29). Han sido reconocidos dos tipos de células dendríticas: 1) Mieloides (DC) y 2) Plasmocitoides (pDC). Estas últimas son vitales en la inmunidad antiviral, tienen per se propiedades antivirales y antialérgicas. Sintetizan grandes cantidades de IFN de tipo I tras la infección bacteriana o viral (más que las CEBs, macrófagos y DC mieloides), formando parte importante de la inmunidad innata antiinfecciosa y también expresan antígeno de histocompatibilidad mayor de tipo II (MHC clase II) y otras moléculas coestimuladoras asociadas con la maduración. Además, inducen importantes niveles de IL-12 en células T. Por tanto, las pDC tienen acción antiviral y también antiinflamatoria, y se ha comprobado que su deplección incrementa la carga viral, la inflamación pulmonar y la hiperreactividad bronquial tras infección viral en el ratón (30).Por contra, las Dc mielocíticas favorecen una respuesta Th2, incrementando por tanto la respuesta alérgica (29,30). Tras estimulación viral puede existir una interconversión de pDC a Dc mielocíticas, lo que explicaría porqué las infecciones por virus respiratorios se asocian con frecuencia a una respuesta alérgica incrementada y daría como resultado un menor aclaración viral y un incremento de fenómenos inflamatorios relacionados con hiperreactividad bronquial (29).
2. Respuesta Th1 versus Th2
Tras una infección viral, se produce habitualmente una respuesta óptima Th1 inducida por las DCs, dando lugar a células T antígeno específicas que producirán IFN-g (IFN de tipo II), IL-12 y Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Las células infectadas por virus son reconocidas por las células CD4+ Th1 y las CD8+ Tc1 (citotóxicas), y este reconocimiento lleva a la muerte de las mencionadas células infectadas y a la liberación de citocinas (como IFN-g) que incrementarán la actividad antiviral (2,29). Mientras que, como vemos, las células T CD8+ son cruciales en la inmunidad antiviral mediada por células, una respuesta anómala de las mismas tras la infección viral se ha asociado a exacerbaciones graves del asma e incluso a muerte por asma (2,14).
Las infecciones virales son aclaradas habitualmente por una combinación de respuestas de inmunidad celular adaptativa Th1 y Th2, cuyo balance puede ser crucial en el pronóstico de la infección, su gravedad y la predisposición al asma. Una respuesta aberrante de uno de estos subtipos puede inducir patología. No obstante, la mayoría de estudios sugieren que una respuesta Th1, con producción de IL-12, IFN-g y activación de linfocitos T CD4+ y CD8+ específicos puede dar lugar, como se ha dicho, a una eliminación del virus con síntomas leves, mientras que una respuesta predominante Th2 puede producir una enfermedad más intensa y promover el desarrollo de asma (16,29,31). Por tanto, la respuesta Th1, que es la que predomina en circunstancias normales tras la infección viral, conlleva la proliferación y activación de células T CD8+ dirigidas frente a estructuras virales que destruyen específicamente las células infectadas y por tanto, son cruciales en la eliminación viral vía inmunidad celular. Además, estas células pueden también suprimir la respuesta inmune Th2 específica frente al virus que conllevaría a inflamación asmática (16). Como ocurría con los IFN de tipo I y III, los de tipo II (IFN-g) están deficitariamente producidos en los asmáticos, lo que se asocia con severidad y persitencia del asma (29) y facilidad para tener infecciones. En un estudio se encontró una correlación inversa entre secreción de IFN-g en células del cordón umbilical y el número de infecciones virales moderadas-severas en el primer año de vida (32).
La respuesta Th2 dará lugar a una liberación de IL-4, que estimulará a los linfocitos B para sintetizar Ig (incluida IgE) y también frenará la producción de IFN-g por los linfocitos T, de IL-5, potente madurador y reclutador de eosinófilos, y de IL-10, lo que significará una enfermedad más grave, un desarrollo de inflamación y síntomas asmáticos y una posible asociación con atopia (2). Para el predominio de una u otra respuesta a la infección (Th1 vs Th2), es vital el ambiente de citocinas. IL-12 es una citocina Th1 que promueve el desarrollo de células Th1, la liberación de IFN-g e IL-2 a partir de los propios Th1 y de las células natural killer, mientras que suprime la respuesta Th2. Por el contrario, IL-10 puede promover un fenotipo asmático suprimiendo la producción de citocinas Th1 y la presentación de antígenos, resultando una mayor susceptibilidad a la infección y a una respuesta predominante Th2, relacionada con inflamación asmática. En consecuencia, el incremento de IL-10 y la inhibición de IL-12 puede suprimir la respuesta immune normal y permitir una infección más grave y una progresión de la enfermedad (2,16). Este predominio de la respuesta Th2 se produce con frecuencia en los lactantes que presentan bronquiolitis graves por el VRS. Por tanto, el balance Th1/Th2 es crucial en el pronóstico de la infección, la gravedad de la enfermedad y la predisposición al asma, y el predominio de una u otra respuesta vendrá probablemente condicionada por diversos factores, entre los que destacan la presencia o ausencia de sustrato genético atópico, el momento (“timing”) en el que se produce la infección y la propia gravedad de la misma (16). Se ha sugerido la importancia de la infección precoz por VRS en el desarrollo de sibilantes y en la posibilidad de su mantenimiento durante la infancia con posteriores infecciones, al hecho de que los LTh2 de memoria específicos para alérgenos se desarrollan típicamente en la época de la vida de de mayor incidencia de bronquiolitis por VRS (29). En el momento actual, se piensa que el predominio Th2 en fundamental en la patogenia del asma, al menos en el leve o moderado. Sin embargo, en la enfermedad más grave y crónica, y también en algunas exacerbaciones virales del asma, se ha atribuído un papel importante a las células Th1, que tienen capacidad para secretar grandes cantidades de TNF-a que puede causar importante daño tisular. Sin embargo, los mecanismos precisos están lejos de ser conocidos (14).

Relación infección-atopia
Se ha puesto de manifiesto que la duración de hiperreactividad bronquial (HRB) tras un catarro medida por test de metacolina, en asmáticos atópicos, es más prolongada que en asmáticos no atópicos, y podría ser explicado porque que la atopia fuera un factor de riesgo para la persistencia del asma (33). Se ha demostrado en ratones la inducción por parte de determinados virus de una respuesta IgE específica frente a los propios virus, que pueden inducir degranulación de los mastocitos e incremento objetivo de la hiperreactividad bronquial, habiéndose sugerido un papel de la IgE en las reacciones asmáticas de humanos tras infección viral. (34). También se ha publicado un efecto sinérgico sensibilización, exposición alérgica e infección viral, de tal forma que su combinación incrementó 20 veces el riesgo de ingreso por asma en niños y 8 veces en adultos, y se concluyó que los alérgenos y los virus pueden actuar juntos para exacerbar el asma. (35).
Aunque parece evidente que sí existe una relación asma-atopia, existen datos aparentemente contradictorios. En un grupo de ratones, la exposición previa a alérgenos incrementó la HRB y el perfil de citocinas Th2 cuando fueron infectados con VRS (36). La hipótesis de la higiene propone que el sistema immune del recién nacido puede ser influido por el tipo, la cantidad y momento de acción de determinadas exposiciones medioambientales, en especial infecciones. De este modo, el incremento de enfermedad atópica y de asma en concreto al que asistimos en los países desarrollados podría ser debido a un incremento de las respuestas de citocinas Th2, condicionado por una falta de exposición medioambiental a infecciones que, en condiciones normales causaría una respuesta Th1 (37). El estudio The Childhood Origin of Asthma Project siguió a una cohorte de 289 niños con al menos uno de sus padres atópicos o diagnosticado de asma, desde el nacimiento a los 3 años. Una mayor producción de IFN en las células mononucleares se asoció con un menor número de infecciones moderadas o graves, en especial en los más expuestos a otros niños y, soportando la hipótesis de la higiene, un mayor número de infecciones virales se correspondió con unas mayores respuestas de IFN a la edad de 1 año. Sin embargo, las infecciones virales (en especial por rinovirus) con sibilantes durante el primer año fueron las predictoras más fuertes de continuar con sibilantes en el tercer año (63% frente a 20%, OR 6.6 y OR 10 para Rinovirus). Observaron que los factores ambientales, incluyendo asistencia a guarderías, interactuando con variantes genotípicos, se asociaron con fenotipos clínicos e inmunológicos que pueden preceder al desarrollo de asma. Los autores concluyen con que las asociaciones entre virus, respuesta de citocinas y variación genética están detrás de la patogenia del asma y las enfermedades alérgicas en la infancia (38). El estudio COAST (Childhood Origins of Asthma Study), paralelo al anterior, trata de evaluar la contribución de las infecciones virales en la infancia al desarrollo de sibilantes y/o enfermedades alérgicas en la primera infancia. Siguieron prospectivamente desde el nacimiento hasta los 3 años a una cohorte de 285 niños predispuestos genéticamente a desarrollar enfermedades alérgicas y, mediante lavados nasales, relacionan el momento, la gravedad y la etiología de las infecciones virales con las sibilancias al tercer año de vida. Encuentran que el mayor predictor de éstas fueron las infecciones por rinovirus durante el primer año de vida, y que aquellos que presentan a los 3-4 años sibilantes más persistentes son aquellos que tuvieron más infecciones virales en la primera infancia (13). Una de las posibles explicaciones es que el epitelio de los niños genéticamente susceptibles sea anormal en su respuesta frente a la agresión y en su reparación. Ello podría estar en relación, al menos en parte, con un defecto de producción de IFNs por parte de las CEBs que, tras la infección, puede iniciar el ciclo daño-reparación asociado con el comienzo del asma crónica.
En un reciente estudio en ratones normales y otros sin respuesta IFN-g, fueron infectados por VRS. Se produjo una hiperreactividad bronquial (HRB) similar tras la primera infección, pero en la reinfección, sólo los ratones sin respuesta IFN-g desarrollaron HRB, eosinofilia y aumento de moco. Además, sólo los ratones que recibieron terapia con IFN-g en la primera infección (y no en la segunda) desarrollaron menos respuesta Th2. En consecuencia, la producción de IFN-g en la primoinfección parece vital en evitar la HRB e inflamación en las posteriores infecciones, y una terapia con IFN-g en la primera infancia podría reducir las secuelas asmáticas a largo plazo de la primoinfección por VRS (39).
Las infecciones, por tanto, parecen fundamentales en la aparición de sibilantes en los primeros años de vida. Pero sólo algunos de esos niños mantienen el fenotipo asmático a partir de los 6-8 años, mientras otros dejan de presentar sibilancias a partir de esas edades. Algunos estudios longitudinales de cohortes han demostrado que, mientras la existencia de atopia hasta la edad de 5 años no sirve para predecir la persistencia de sibilancias, más allá de esa edad aquellos que continúan presentando sibilancias son los niños atópicos, mientras que los que dejan de tener síntomas de asma (“pierden” su condición de asmáticos) son los no atópicos, que mantienen una función ventilatoria normal en la pubertad (40,41). Por tanto, el asma atópica en la infancia comienza a menudo con sibilantes inducidos por virus, pero puede también comenzar más tarde en la edad escolar en asociación con sensibilización alérgica. Los niños con sibilantes recurrentes y otros rasgos atópicos, como dermatitis atópica, o una historia familiar, como padres con asma o atopia son los de mayor riesgo de desarrollar asma alérgica en la edad escolar o en la adolescencia (17).
A modo de conclusión de la relación infección-atopia, podemos decir en el momento actual y con las limitaciones que conllevan nuestros limitados conocimientos, que: a) los virus han sido implicados en el origen de, protección contra y exacerbación de síntomas relacionados con alergia; b) la bronquiolitis grave de la primera infancia parece predisponer a asma crónica infantil y sensibilización alérgica, mientras que infecciones leves repetidas pueden tener un efecto protector frente a asma y atopia, y c) todo ello parece depender de varios factores, entre los que destacan el tipo de agente, la gravedad de la enfermedad, el momento de la infección en relación con la exposición al alergeno, la sensibilización alérgica previa y sobre todo, la predisposición genética del huésped (29).

Mycoplasma pneumoniae y Chamydophila pneumoniae y asma. Papel de los macrólidos.
Desde la pasada década están apareciendo indicios que podrían involucrar una infección crónica a M pneumoniae y C pneumoniae con el desarrollo de asma (42). A comienzos de la presente, se publicó un estudio que encontró genoma de M pneumoniae o de C pneumoniae en lavado nasal o lavado broncoalveolar (BAL) en el 56% de asmáticos estables (32/55), mientras que en los 11 controles sólo apareció 1 PCR positiva a M pneumoniae y ninguna a C pneumoniae (43). De forma paralela, hay datos que sugieren una eficacia terapéutica de los macrólidos, antibióticos muy eficaces frente a estas bacterias, en el asma. Por ejemplo, un estudio randomizado, a doble ciego contra placebo, claritromicina oral durante 8 semanas disminuyó el grado de HRB en un grupo de adultos asmáticos (44). Los macrólidos tienen una actividad antiinflamatoria, y hoy sabemos que inhiben la migración de neutrófilos, la lisis oxidativa de los fagotitos y la producción y secreción de ciertos mediadores y citocinas inflamatorias, como TNF-a, IL-8, IL-6 e IL-1 (45). Existen además algunos estudios que encontraron efectos beneficiosos de los macrólidos sobre la inflamación eosinofílica, correlacionados con la mejoría de los síntomas.
(46,47). Por ello, el efecto antiasmático podría producirse por estos mecanismos, más que por su efecto antibiótico sobre los mencionados gérmenes. Sin embargo, en otro estudio randomizado, doble ciego con placebo en pacientes con asma estable tratados con claritromicina 6 semanas, sólo mejoraron su FEV1 los que tenían una PCR positiva en muestras respiratorias para C pneumoniae o M pneumoniae, y no los que tenían PCR negativa ni los que recibieron placebo. Además, sólo en el primer grupo de éstos disminuyó la expresión de citocinas proinflamatorias, por lo que cabe preguntarse si realmente estos patógenos tienen un papel en la patogenia del asma y si los macrólidos podrían ser una alternativa en el manejo de estos pacientes (48). Sin embargo, con los datos actuales, no existe evidencia suficiente para el uso sistemático de los macrólidos para controlar el asma, según un reciente metaanálisis (49). A pesar de ello, se conocen mecanismos por los que C pneumoniae y M pneumoniae podrían ocasionar un incremento de la inflamación, del remodelado y en general de la gravedad del asma. Estos gérmenes son una causa común de infección en el hombre, pero no todos los infectados desarrollarán asma. Por ello, habría de atribuirse una vez más al sustrato genético un importante papel en la predisposición a efectos crónicos y a la persistencia de la infección (45).

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