Existe una gran controversia en cuanto al papel que tienen las infecciones en la alergia. La postulación de la hipótesis de la higiene en la década anterior, que atribuyó un papel protector a las infecciones sobre el desarrollo de alergia, ha desencadenado un conocimiento más completo pero aún lleno de dudas en cuanto al funcionamiento del sistema inmunológico y las interrelaciones entre inmunidad innata, la barrera defensiva ante las infecciones, e inmunidad adaptativa, el sustrato patogénico de la alergia. La descripción de los receptores Toll-like y sus implicaciones en la modulación de la respuesta inmune está modificando el conocimiento que tenemos de la interrelación entre infecciones y alergia y probablemente el conocimiento más profundo de este sistema de señalización del sistema inmunológico deparará una nueva vía de intervención terapéutica para la regulación de la respuesta inmune. En esta revisión se hace una introducción de los aspectos más relevantes y recientes del estado del conocimiento en la relación infecciones y alergia. En un segundo apartado se discuten los cuadros infecciosos más prevalentes en los pacientes diagnosticados de rinitis alérgica y las recomendaciones de manejo más extendidas en las guías clínicas actuales.

1. Introducción: Infecciones y alergia.

En las últimas dos décadas la relación entre infecciones y alergia ha rejuvenecido a raíz de la introducción en 1989 por David Strachan de la base teórica para la formulación de la hipótesis de la higiene [1]. Strachan observaba en esta publicación que las infecciones y el contacto con un entorno poco higiénico conferían protección frente al desarrollo de enfermedades alérgicas, y daba pié así a la formulación de una hipótesis por la cual el aumento de la incidencia de enfermedades alérgicas se podría justificar por la tendencia en los países desarrollados a la relativa esterilización del entorno, y, consecuentemente, a la escasa estimulación microbiológica de los individuos [2].

A partir de esta aportación numerosos estudios epidemiológicos han intentado apoyar esta hipótesis, subrayando una posible relación inversa entre infecciones y desarrollo de enfermedades alérgicas [3-5]. Sorprendentemente, la hipótesis de la higiene ha alcanzado aceptación universal a pesar de que otro gran número de estudios observacionales no respaldan su argumentación [6, 7]. Un estudio prospectivo reciente ha demostrado que una estrategia efectiva que redujo el número de infecciones en niños que asistían a guarderías no determinó una mayor incidencia de asma, rinitis alérgica o dermatitis atópica [8].

Por otra parte, hay pruebas suficientemente contrastadas de que muchas infecciones pueden contribuir al desarrollo o perpetuación de las enfermedades alérgicas [9, 10], y que las infecciones respiratorias suceden con más frecuencia en pacientes atópicos [11].

Los factores que pueden conferir a las infecciones un papel protector o favorecedor de las enfermedades alérgicas son múltiples y entre ellos se han propuesto: el fenotipo de la enfermedad alérgica, el tipo de germen causal de la infección (virus, bacteria o parásito), el momento de la infección (periodo prenatal, primer año de vida), la carga genética individual, etc. [12].

Paralelamente a los hallazgos epidemiológicos que contribuyeron a formular la hipótesis de la higiene, se han realizado numerosos avances en el campo de la inmunología que han permitido postular una justificación fisiopatogénica para esta teoría. El hallazgo de que la predominancia de linfocitos T helper tipo 2 era un rasgo característico de la inflamación alérgica y que las infecciones podían cambiar esta predominancia a linfocitos T helper tipo 1 [13], pudiendo prevenir así el desarrollo de alergia [14], dio base inmunológica a la hipótesis de la higiene.

Sin embargo, observaciones recientes hacen poco viable el paradigma basado en un desequilibrio de la proporción linfocitos T helper 1 y T helper 2, como sustrato patogénico de cada tipo de inflamación. Por ejemplo, las enfermedades autoinmunes, prototipo de inflamación mediada por linfocitos T helper 1, también están incrementando su incidencia, e incluso se producen con mayor frecuencia en niños con niveles inferiores de exposición a microbios [15]. Asimismo, se ha observado que las infecciones por parásitos, que provocan una inflamación mediada por linfocitos T helper 2 con elevados niveles de inmunoglobulina E, pueden conferir protección contra el desarrollo de inmunoglobulina E específica a alérgenos y manifestaciones de atopia [16].

La caracterización de un nuevo subtipo de linfocitos T con capacidad supresora/reguladora de la respuesta inmune, los linfocitos T reguladores [17], ha permitido estructurar un nuevo paradigma en el que las células presentadoras de antígenos juegan un papel crucial induciendo la formación de los diferentes subtipos de linfocitos T reguladores ante los diferentes tipos de antígenos (alérgenos, microbios) [18]. Estos linfocitos T reguladores ejercen una función de homeostasis vital en el sistema inmunológico, principalmente regulando a la baja los efectos de la respuesta de los linfocitos T helper 1 y 2 [19]. Recientemente un nuevo subtipo de linfocito efector, el T helper 17, ha venido a sumarse a este entramado paradigma, cobrando un papel muy relevante, ya que se ha determinado que constituyen un importante brazo de la respuesta inmune adaptativa, coordinando la defensa frente a determinados patógenos, y se piensa que tienen un papel central en la inmunidad y en muchas enfermedades, pudiendo ser claves en las enfermedades autoinmunes y en la inflamación tisular. Se ha descrito una íntima relación de estos linfocitos T helper 17con los T reguladores, pudiendo mediar esta interacción muchos mecanismos de tolerancia inmunológica y control de la inflamación [20].

Todo este nuevo paradigma lleva a suponer que las alteraciones en este sistema de linfocitos T reguladores podrían justificar los diferentes trastornos del sistema inmunológico [21]: autoinmunes, alergia, inmunodeficiencias, aunque cuanto más se profundiza en este campo, más dificultades surgen para comprender el complejo e interactivo sistema que permite mantener la homeostasis del sistema inmunológico en el individuo sano.

Durante las últimas dos décadas se han publicado datos que respaldan la hipótesis de que la exposición en los primeros momentos de la vida (incluso en el periodo prenatal) a multitud de antígenos del entorno, muchos de ellos microbianos, determina el desarrollo de un patrón de respuesta inmunológica que probablemente se mantendrá durante toda la vida [22], siendo poco modificable en el adulto [23].

La descripción a finales de los noventa de los receptores Toll-like y los avances registrados en la última década en este campo ha permitido profundizar en el conocimiento de la interacción entre células del sistema inmunológico y componentes microbianos. Los receptores Toll-like son receptores transmembrana originalmente descritos como mecanismo de reconocimiento y estímulo del sistema inmune innato frente a estructuras moleculares presentes en los microbios, no existentes en los mamíferos [24]. Estos receptores se han encontrado en multitud de tipos celulares de la primera línea defensiva del sistema inmunológico, demostrándose un papel fundamental en la respuesta inmune no sólo innata [25], sino también regulando la respuesta autoinmune frente a autoantígenos [26] e incluso reconociendo factores no infecciosos presentes en el ambiente doméstico [27].

Hoy sabemos que la interacción entre agentes microbianos y el sistema inmunológico se realiza fundamentalmente a través de estos receptores y también que provoca sobre él efectos muy diversos y contradictorios, en unos casos favoreciendo la inflamación mediada por linfocitos T helper 1 (con efecto protector frente al desarrollo de reacciones alérgicas) [28], en otros casos favoreciendo la inflamación mediada por linfocitos T helper 2, inhibiendo la tolerancia y favoreciendo la sensibilización alérgica [29], en otros mediando la diferenciación de linfocitos T helper 17 [30] e incluso modulando la función de los linfocitos T reguladores, que los expresan en su superficie [31].

Se ha observado que la expresión de receptores Toll-like es diferente en sujetos alérgicos comparada con sujetos normales [32] y que esta diferente expresión puede favorecer la infección al alterar la producción de citoquinas y la eficacia del sistema inmunológico [33].

Todo esto hace intuir que los receptores Toll-like tienen un papel muy importante y complejo en la homeostasis del sistema inmunológico, del que queda mucho por conocer. Es todo un reto para la farmacología actual la búsqueda de ligandos para estos receptores, que pudieran servir como agonistas o antagonistas modulando la respuesta del sistema inmunológico para evitar los estados de enfermedad debidos a las alteraciones en su correcta regulación.

2. Infecciones en el paciente con rinitis alérgica

Aunque no hay demasiados estudios que valoren la prevalencia de infecciones en pacientes alérgicos y la comparen con grupos de pacientes sanos o bien con patología no alérgica, se asume por la mayoría de especialistas la hipótesis de que las infecciones son más frecuentes en estos pacientes. Se necesitan más estudios que profundicen en esta cuestión, pero recientemente se han publicado datos que respaldan esta teoría tanto en niños [34] como en adultos [35], no solo demostrando una mayor frecuencia de infecciones, sobre todo víricas, sino también una mayor duración y gravedad de estas. Estas infecciones se producen sobre todo a nivel del tracto respiratorio superior. En pacientes asmáticos la controversia es mayor, al haberse observado igual riesgo para la infección por rinovirus en alérgicos frente a no alérgicos, aunque la alergia predispuso a mayor número y gravedad de infecciones del tracto respiratorio inferior [36].

Los cuadros con posible etiología infecciosa que más se han relacionado con la rinitis alérgica son:

2.1 Otitis media

El epitelio que recubre el oído medio y la trompa de Eustaquio es del mismo tipo histológico que el resto de la mucosa que recubre toda la vía aerodigestiva superior, por lo que muchos especialistas lo consideran como parte de esta vía, y por lo tanto cualquier enfermedad que la afecte puede determinar en el oído medio la misma secuencia patogénica que en el resto del aparato respiratorio.

Se ha observado que los pacientes con rinitis alérgica padecen con más frecuencia otitis media aguda (OMA) que los no alérgicos [37], por lo que ante un paciente que sufre otitis media de repetición puede ser aconsejable investigar la posible alergia respiratoria. El tratamiento con corticoides tópicos nasales ha demostrado mejorar la efusión crónica de moco en el oído medio [38], y aunque no se ha podido demostrar que el tratamiento de la rinitis alérgica reduzca el riesgo de padecer otitis media [39] sí se ha observado en una cohorte de niños con efusión crónica de oído medio (otitis seromucosa), que el tratamiento con inmunoterapia para la alergia mejoró significativamente el cuadro frente al grupo control (no aleatorizado) [40].

El diagnóstico de otitis media aguda es clínico; la historia clínica y la otoscopia permiten diagnosticar el porcentaje más elevado de los casos, siendo los síntomas de infección de vías respiratorias altas, fiebre y sobre todo la otalgia, los de mayor rentabilidad diagnóstica. La otoscopia es la prueba diagnóstica más rentable, sobre todo si se acompaña de la maniobra neumática. Los hallazgos otoscópicos que orientan hacia el diagnóstico de OMA incluyen la disminución de la movilidad, el abombamiento y la opacificación del tímpano. El simple hallazgo de un tímpano de color rojo no predice el diagnóstico de OMA debido a su alto porcentaje de falsos positivos. La asociación de tímpano deslustrado u opaco, abombado y con movilidad disminuída en un niño con síntomas agudos tiene un valor predictivo positivo cercano al 99% [41].

En el manejo de la otitis media aguda es fundamental haber realizado un correcto diagnóstico diferencial entre este cuadro y la miringitis (inflamación del tímpano con o sin otitis externa) y la otitis seromucosa (otitis media con efusión u otitis media serosa). Aunque el tratamiento con antibióticos reduce la aparición de complicaciones, dado que estas son muy infrecuentes y que el abuso de antibióticos para esta indicación ha demostrado provocar un importante aumento de las resistencias bacterianas, se aconseja no tratar la otitis media aguda con antibióticos, salvo que el curso de la enfermedad se prolongue más de 72 horas, aparezcan complicaciones o signos de gravedad. El objetivo de un correcto enfoque debe ser reducir el uso de antibióticos en las miringitis y en la otitis seromucosa, en las que no están indicado como tratamiento de primera línea [42]. La tabla 1 muestra los antibióticos indicados con mejor respaldo científico de coste-eficacia en el tratamiento de la otitis media aguda.

2.2 Rinosinusitis

El documento de consenso de la Academia Europea de alergia define la rinosinusitis desde un punto de vista clínico como la presencia de dos o más síntomas, uno de los cuales debe ser obstrucción nasal o rinorrea anterior o posterior, junto con dolor o presión facial o bien reducción o pérdida del olfato, además de hallazgos endoscópicos de pólipos, descarga purulenta del meato medio o edema/ obstrucción mucosa en el meato medio, o bien cambios patológicos visibles en la tomografía computerizada en la mucosa sinusal o en el complejo osteomeatal [43].

La rinosinusitis es la inflamación de la mucosa de los senos paranasales y prácticamente siempre se acompaña de inflamación nasal. La relación entre la inflamación alérgica de la vía aerodigestiva y la ocurrencia de rinosinusitis no está totalmente aclarada, aunque hay muchos datos epidemiológicos que apoyan una relación causal. Se han observado cambios tanto radiológicos como clínicos que sugieren afectación de los senos paranasales en pacientes con rinitis alérgica [44]. Igualmente se ha observado una mayor prevalencia de atopia y diagnóstico de alergia en pacientes con rinosinusitis tanto aguda [45] como crónica [46], significativamente más elevada en niños con sinusitis [47]. Sin embargo si se diagnostica rinosinusitis en base a los hallazgos endoscópicos no se encuentra diferencia a favor de los pacientes alérgicos [48]. Igualmente se ha observado que la alergia no predispone a mayor afectación o gravedad de la rinosinusitis [49].

En el diagnóstico y tratamiento de la rinosinusitis es fundamental distinguir según el tiempo de evolución: resfriado común o rinosinusitis aguda vírica: cuando la duración de los síntomas es inferior a 10 días, rinosinusitis aguda no vírica: si los síntomas empeoran tras 5 días de evolución o duran más de 10 días, y rinosinusitis crónica si los síntomas duran más de 12 semanas, ya que el enfoque terapéutico debe ser diferente [43]. Por otro lado para valorar la gravedad de la rinosinusitis se recomienda utilizar la autovaloración que realiza el paciente sobre una escala visual analógica, correspondiéndose los intervalos de 0-3 con leve, 3-7 moderada y 7-10 grave [50].

a. Rinosinusitis aguda

En la figura 1 se presenta un esquema de manejo para la rinosinusitis aguda.

Los corticoides tópicos nasales son una de las armas terapéuticas más eficaces en el alivio de las rinosinusitis. Hay estudios suficientes que respaldan el uso de los corticoides tópicos de última generación (mometasona y fluticasona) para el tratamiento de la rinosinusitis aguda, incluso en monoterapia , aunque habitualmente la dosis recomendada es más alta que para otras indicaciones [51], por lo que deberían recomendarse como tratamiento de primera línea.

Con respecto al uso de antibióticos hay mucha controversia sobre cuándo deben usarse y qué antibióticos. Un reciente metanálisis publicado en The Lancet concluye que los antibióticos no están justificados como tratamiento de primera línea en adultos con sinusitis aguda, incluso aunque el cuadro dure más de 7-10 días, y que los síntomas y signos comunes no pueden identificar los pacientes para los que el tratamiento está claramente justificado [52]. En el documento de consenso español “Diagnóstico y tratamiento de las rinosinusitis aguda” [53] se recomienda tratar la mayoría de las rinosinusitis agudas de forma empírica, centrando la eficacia del antibiótico seleccionado en la erradicación del neumococo, que es el que con menor frecuencia se resuelve espontáneamente y que presenta el mayor potencial de complicaciones. La tabla 2 resume las indicaciones de tratamiento antimicrobiano recogidas en este documento.

En relación a las pruebas complementarias en el diagnóstico de la rinosinusitis aguda, hoy se acepta que no es preciso realizar pruebas complementarias de rutina para respaldar el diagnóstico [53]. La radiografía simple de senos paranasales, tradicionalmente muy utilizada, no debe recomendarse dada su baja rentabilidad, ya que sólo el hallazgo de un nivel hidroaéreo es suficientemente indicativo de sinusitis [54]. Sólo la tomografía computerizada en proyección coronal es coste-eficiente y debe recomendarse en el caso de complicaciones, mala evolución o gravedad que determine la indicación quirúrgica [53]. La toma de muestra y diagnóstico microbiológico tampoco está recomendada rutinariamente y se reserva para las complicaciones, mala respuesta al tratamiento, infección nosocomial o pacientes inmunodeprimidos [53].

Es importante tener en cuenta los signos de gravedad que deben alertarnos ante la necesidad de ingreso hospitalario y tratamiento más agresivo. En la tabla 3 se resumen los más importantes.

b. Rinosinusitis crónica

Para diagnosticar la rinosinusitis crónica es preciso visualizar signos endoscópicos característicos o encontrar alteraciones patológicas en la tomografía computerizada, además de los síntomas clínicos que la definen [55].

El papel de la infección bacteriana en la etiología de la rinosinusitis crónica permanece controvertido aún actualmente, ya que aunque en la mayoría de los pacientes con rinosinusitis crónica se identifican gérmenes en la mucosa de los senos paranasales (teóricamente estériles) su implicación en la patogenia de la enfermedad es desconocida [56]. Además, el tratamiento de la rinosinusitis crónica con antibióticos en pautas de duración estándar no produce efectos beneficiosos a largo plazo [43].

Sin embargo, en la última década se ha intensificado la investigación en relación a la presencia de biofilms en la mucosa nasal y sinusal de los pacientes con rinosinusitis crónica[57], adquiriendo importancia la sospecha de un papel activo de estas estructuras en la etiología de la enfermedad. Los biofilms son comunidades organizadas de bacterias adheridas a la mucosa o cuerpo extraño correspondientes, que se sitúan en una sustancia polimérica extracelular (glicocálix) compuesta de polisacáridos, pero que también contiene proteínas y DNA [58]. Esta conformación de colonias bacterianas en un glicocálix les confiere fenotipos diferentes y propiedades fisicoquímicas que protegen a sus habitantes (resistencias bacterianas por ejemplo) y también les sirve para modular su microambiente mediante numerosos procesos de señalización interbacteriana [58].

Es posible que la falta de efectividad de los antibióticos en la rinosinusitis crónica se deba a que las bacterias que forman biofilms son generalmente resistentes a los tratamientos antimicrobianos habituales, y se necesitan concentraciones muy por encima de la mínima inhibitoria o duración mucho más prolongada que el tratamiento antimicrobiano habitual para erradicarlos.

Se ha observado que el tratamiento prolongado con macrólidos en pacientes con rinosinusitis crónica puede mejorar la evolución de la enfermedad [59, 60].

En las figura 2 y figura 3 se presenta un esquema de manejo para la rinosinusitis crónica sin y con pólipos.

Los corticoides tópicos nasales han demostrado mejorar significativamente tanto la poliposis nasosinusal como la rinosinusitis crónica sin pólipos [61], aunque para esta última indicación se requieren más estudios para afianzar el grado de recomendación. El tratamiento debe recomendarse también en el paciente intervenido quirúrgicamente de forma continuada.

La otra medida terapéutica recomendada en el tratamiento de la rinosinusitis crónica son los lavados nasales con soluciones salinas, que también han demostrado ser eficaces significativamente como medida complementaria al tratamiento médico [62].

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