INTRODUCCIÓN

La inmunoterapia con veneno de himenópteros (ITVH) es probablemente la forma de inmunoterapia más eficaz. Dos ensayos clínicos realizados en los años 70, en Estados Unidos y Europa respectivamente, demuestran la eficacia de la ITVH frente a nuevas picaduras en un 98% de los tratados con veneno, mientras que los pacientes tratados con extracto de cuerpo o placebo presentaron reacciones tras picaduras en un 60%.
Como en cualquier tipo de inmunoterapia debe considerarse qué pacientes son subsidiarios de recibirla, elección del veneno, cómo iniciar el tratamiento, qué dosis de mantenimiento son las óptimas y con qué intervalos y finalmente su duración.

Por su eficacia se considera un modelo de IT, pero hay diferencias importantes con la IT para neumoalégenos: las dosis de inicio en pautas rápidas son mejor toleradas que las de neumoalergénos; en todos los pacientes se intenta alcanzar la dosis de 100mg; los intervalos entre dosis se alargan hasta 8-12 semanas; la aparición de reacciones locales o sistémicas no es motivo para su suspensión; primamos la sensibilidad sobre la especificidad; un 85% de los pacientes no reaccionan frente a nuevas picaduras tras su suspensión, frente a un porcentaje mucho menor de curación con IT de inhalantes.

ELECCIÓN DE LOS PACIENTES
Hay 4 factores importantes que determinan que un paciente sea candidato o no a IT con veneno de himenópteros. Estos son: tipo de reacción sufrida tras picadura, sensibilización, edad y riesgo de exposición.
Hay que tener en cuenta que más del 30% de los adultos que han sufrido una picadura presentan AC específicos frente al veneno; es decir, están sensibilizados . De hecho, entre el 9,3 y el 28,7% de la población adulta presenta sensibilización frente a veneno de himenópteros, haya sufrido picaduras o no.

Estos pacientes sensibilizados tienen un riesgo diferente de presentar una reacción tras una nueva picadura dependiendo de la reacción sufrida, como se muestra en la Tabla I. Así una reacción local extensa o una cutánea generalizada en niños tiene menor riesgo de sufrir una reacción sistémica en una próxima picadura que un paciente que no ha presentado ninguna reacción, por lo que no estaría indicada la IT. Por el contrario, tanto adultos como niños que han sufrido reacciones sistémicas presentan un riesgo de un 40 y 60% respectivamente de sufrir una nueva reacción sistémica, por lo que son candidatos a ITVH.

En caso de reacciones sistémicas leves deben tenerse en cuenta otros factores como son el riesgo de nuevas picaduras, aumentado en caso de apicultores o sus familiares, o la merma, que el miedo a una nueva picadura puede provocar, en la calidad de vida del paciente. Las reacciones locales en principio no son tratadas con IT, aunque en un estudio Golden describe una reducción en mas del 50% del tamaño de las reacciones locales tras IT. Esto beneficiaría a pacientes con alta morbilidad y/o baja calidad de vida.

OBJETIVOS DE LA INMUNOTERAPIA

Para que la inmunoterapia sea eficaz es necesario llegar a una dosis de mantenimiento de 100mg del veneno. Con estas dosis se llega a una eficacia del 98% para véspidos y del 75-85% para abeja. La eficacia disminuye si se usan dosis de 50mg. En algunos pacientes es necesario llegar a dosis de 200mg para obtener mayor protección frente a nuevas picaduras.

La duración del tratamiento también es un factor decisivo. Con 1 o 2 años de IT hay un 25% de reacciones sistémicas tras repicadura. Por ello se recomienda una duración de 5 años completos. En un estudio de Lang y cols informan que pacientes sometidos a IT durante 3 años, a los 13 años de suspendido el tratamiento presentan un porcentaje de RS del 14,8%; muy similar al valor de Golden, que aunque inicialmente es de un 10%, a los 15 años el riesgo acumulado se iguala al 17% de la población general.
En estudios hechos en población infantil una duración de 3 años completos es igual de eficaz que 5 años.

SEGURIDAD DE LA INMUNOTERAPIA

Hay una serie de factores que influyen en la mayor o menor aparición de reacciones adversas durante el tratamiento con VIT. Algunos de estos factores han sido descritos desde el principio.

FACTORES DE RIESGO

1. Relacionados con el veneno.

2. Relacionados con datos analíticos.

3. Mastocitosis.

4. Relacionados con medicación concomitante.

1. FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS CON EL VENENO
- Pautas de iniciación: según la rapidez con que se alcance el mantenimiento las pautas se clasifican en ultrarápidas u ultrarush, rápidas o rush, agrupadas o cluster y convencionales. En ITVH el riesgo de reacción sistémica (RS) está condicionado por el tipo de pauta de inicio.
Hay múltiples estudios en cuanto a la seguridad de las pautas de inicio, en cada una de sus modalidades. Diversos estudios de pautas ultrarápidas arrojan una tasa de reacciones sistémicas que oscilan desde el 0%, en un estudio realizado con niños y adolescentes en que sin embargo casi la mitad de los pacientes presentan reacciones locales, hasta el 12,7% según Roll y col. En general hay evidencias de que las pautas rápidas con ITVH tienen un riesgo de reacciones sistémicas similar a las pautas agrupadas o a las convencionales, por lo que no sería necesaria la premedicación en estos pacientes a diferencia de la IT con inhalantes. En general hay otras variables que influyen en la aparición o no de RS, como son el veneno usado. Hay evidencias de que un régimen en pauta rápida puede afectar a la respuesta a largo plazo, con pérdida mas precoz de la sensibilidad cutánea y respuesta mayor de IL10.

- Dosis: Las reacciones se asocian a dosis entre 1-50 mg. En el estudio de Gorska y cols encuentran que las dosis con mayor riesgo de producir RS son las de 40-60mg.

- Tipo de veneno: Muller describe como la IT con veneno de abeja tiene mas fallos de tratamiento, mas reacciones sistémicas con inmunoterapia y mas recaída tras su suspensión. Esto se corrobora en otros estudios. Con respecto a extractos acuosos versus depot se ha visto que no hay diferencias en cuanto a RS pero sí en cuanto a reacciones locales, mas frecuentes en extractos acuosos.

Entre los años 2006-2008, 40 pacientes iniciaron inmunoterapia con veneno de himenópteros en la Sección de Alergia del Hospital de Guadalajara. Se utilizó una pauta agrupada 2/6 (2 días con intervalo de 1 semana y 6 dosis totales).

De las 40 IT iniciadas 2 pacientes presentaron reacciones locales (5%) y 7 (17%) reacciones adversas no locales: 3 pacientes presentaron reacciones no sistémicas (rinorrea, conjuntivitis, edema de úvula) mientras que 4 (10%) presentaron reacciones generalizadas: 1 urticaria y 3 anafilaxias grado IV. De ellos 2 pacientes fueron diagnosticados de mastocitosis sistémica; uno antes de iniciar IT y otro durante ésta. Todos los pacientes que presentaron reacciones generalizadas estaban siendo vacunados con veneno de abeja. No se presentó ninguna reacción con dosis menores de 20mg (Tabla II).

Estos resultados están en concordancia con resultados de otros autores.

2. FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS CON DATOS ANALITICOS

Hay algunos datos analíticos que se han correlacionado con la gravedad de las reacciones sufridas tras picadura de himenópteros. Son datos, por tanto, a tener en cuenta en aquellos pacientes candidatos a inmunoterapia, aunque no influyen en la aparición de reacciones sistémicas por ésta.

1. Niveles de IgE total. En un estudio realizado en Austria con 220 pacientes alérgicos a veneno de himenópteros se objetivó que los pacientes con reacciones grado I ( urticaria generalizada) presentaban niveles de IgE total mayores (248.0 kU/l) comparados con los pacientes con reacciones grado II (75.2 kU/l) y III-IV (56.5 kU/l) (p < 0.001). Concluyen diciendo que pacientes con alergia a himenópteros y niveles de IgE total altos >250kU/L desarrollan reacciones mas leves y aparentemente están protegidos de reacciones graves (gado III-IV).

2. Triptasa basal: Kucharexicz y cols publican en 2007 un estudio con 109 pacientes en el que encuentra un 11% de pacientes con niveles de triptasa elevados (>11,4mg/L). Correlaciona los niveles de triptasa con mayor gravedad en las reacciones por picadura; grado III-IV de Muller y con la edad de los pacientes. En este estudio debido a la ausencia de síntomas cutáneos no hacen estudios histológicos de médula ósea. En otro estudio Haerbeli y cols encuentran la misma correlación. Los autores concluyen debe tenerse precaución con niveles de triptasa basal >8mg/L.

3. MASTOCITOSIS

La mastocitosis es una enfermedad caracterizada por el acúmulo de mastocitos en piel y/o diversos órganos internos. Los síntomas que presentan los pacientes son resultado de la liberación excesiva de mediadores mastocitarios. Los episodios de anafilaxia son una característica de la enfermedad.

En un reciente estudio de 120 pacientes con mastocitosis se evidencia que la picadura de himenópteros es la primera causa de anafilaxia en los pacientes adultos. Esto es mas frecuente en mastocitosis sistémicas indolentes que en pacientes con urticaria pigmentosa. Las reacciones suelen ser de grado III-IV, a diferencia de las anafilaxias debidas a medicamentos o alimentos que suelen ser grado II. El síntoma principal suele ser cardiovascular con mareo, presíncope, taquicardia e hipotensión o shock; hasta la mitad de los pacientes presentan pérdida de conciencia. Es infrecuente la aparición de síntomas cutáneos en estos pacientes. En algunos casos los estudios alergológicos tanto in vivo como in vitro son negativos.

Esta descrito que los pacientes con mastocitosis presentan un mayor número de reacciones sistémicas con ITVH y que ésta debe mantenerse de por vida, ya que se han comunicado casos de muerte por picadura tras su suspensión. En un estudio de 2008 Bonadonna y cols analizan retrospectivamente 552 pacientes con rección sistémica por picadura de himenópteros que fueron sometidos a IT en una pauta de inicio de 7 semanas. De los 121 pacientes que presentaron una reacción grado IV 16 fueron diagnosticados de mastocitosis. En todos ellos se trató de mastocitosis sistémica indolente (2 pacientes además tenían urticaria pigmentosa). Durante el inicio de IT solamente 2 pacientes presentaron RS: uno prurito generalizado y otro una urticaria aguda, por lo que no evidencian mayor riesgo en la IT en estos pacientes.

Los autores concluyen que una reacción alérgica grave tras picadura de himenóptero puede ser una manifestación clínica de una mastocitosis sistémica subyacente. García de Olano presenta datos de 21 pacientes con mastocitosis sistémica indolente en los que la anafilaxia tras picadura de himenópteros fue la primera manifestación de la enfermedad. Durante el tratamiento con inmunoterapia un 29% presentaron reacciones sistémicas.
Se ha descrito un síndrome de mastocitosis sistémica incompleta o síndrome de activación de mastocitos monoclonales. En estos pacientes suelen presentar un cuadro de hipotensión marcada tras picadura de himenópteros. Los mastocitos presentan un genotipo o fenotipo aberrantes pero no existe el criterio mayor de >15 infiltrados mastocitarios y los valores de triptasa son menores de 20mg/L.

4. FACTORES RELACIONADOS CON USO DE MEDICACIÓN CONCOMITANTE

Hay algunos fármacos que tradicionalmente se han considerado contraindicados en pacientes con inmunoterapia.

Los betabloqueantes son uno de ellos. Su uso no se relaciona con reacciones mas graves ni con mayor frecuencia de RS secundarias a IT, pero sí con una menor respuesta al tratamiento. Hay que tener en cuenta que la alergia a veneno de himenópteros es mas frecuente en adultos y las reacciones mas graves se asocian a personas con mas patologías asociadas, por lo que no es raro que entre los pacientes candidatos a VIT haya cardiópatas.

Dado que la alergia a veneno de himenópteros supone un riesgo vital para el paciente mucho mayor que el de sufrir una reacción sistémica por IT no está contraindicada la IT en pacientes que están en tratamiento con b bloqueantes. En caso de reacción sistémica puede ser de utilidad el uso de glucagón iv para eludir el efecto de estos fármacos.
 

IECAS (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina)
Se han relacionado con aumento de reacciones sistémicas por IT y se ha preconizado suspender su uso 24 horas antes de cada dosis. Un estudio reciente de White evalúa retrospectivamente entre 79 pacientes tratados con IT cuántos tomaron IECAS durante el tratamiento y qué reacciones presentaron. Encuentra que 17 (21%) tomaron IECAS y 62 (79%) no tomaron. En los 17 que tomaron IECAS no hubo RS frente al 21% de los que sí los tomaron. Concluye diciendo que no hay asociación entre la toma de IECAS y la existencia de RS durante la IT.

ESTUDIO: Valores de triptasa pre y post inmunoterapia: posible marcador de tolerancia a la inmunoterapia con veneno de himenópteros.

Este es un estudio realizado en nuestra sección que fue presentado en el pasado congreso de la Seaic (Bilbao 2008). En él realizamos medición de los niveles de triptasa sérica pre y post inmunoterapia (IT) para monitorizar las posibles reacciones sistémicas durante la administración de inmunoterapia a los pacientes diagnosticados de alergia a veneno de himenópteros que iniciaban tratamiento en la Unidad de Inmunoterapia con un extracto acuoso en pauta agrupada.

Las dosis se administraron en pauta 2/6: 2 días con intervalo de una semana y 6 dosis totales (el primer día 4 dosis y el segundo 2 dosis) con intervalos de 30 minutos. Se realizó extracción de sangre para determinación de triptasa sérica (InmunoCAP Phadia) previo al inicio de IT y a los 90 minutos de la última dosis.

Resultados.

Iniciaron IT con la pauta anteriormente descrita 15 pacientes (9 con veneno de abeja, 3 de polistes y 3 de véspula) hasta llegar a dosis de mantenimiento de 100mg/ml de veneno. En la tabla III se recogen Los valores de triptasa (mediana y rango) durante el primer día de IT.

Según los resultados podemos dividir a los pacientes en 2 grupos: Grupo 1 en el que los valores de triptasa post inmunoterapia (TD) son iguales o menores que los de antes de IT (TA) y un grupo 2 en que los niveles TD son mayores que TA. (Tabla IV). En el grupo 1 se incluyen 12 pacientes: ninguno presentó reacción sistémica el primer día de tratamiento. El segundo día un paciente presentó una reacción grado I (urticaria generalizada) que cedió con antihistamínicos. Los 12 continuaron su pauta normalmente usandose premedicación con antihistamínicos en 2 pacientes. El grupo 2 incluye 3 pacientes. Dos de ellos el primer día de IT presentaron reacciones sistémicas leves que en un caso cedieron con antihistamínicos y en otro sin tratamiento. El segundo día los 3 presentaron reacciones sistémicas que obligaron a la sustitución del veneno por un extracto purificado y requirieron modificación de pauta y premedicación con corticoides, antiH1 y antiH2 pudiendo llegarse a dosis de mantenimiento. Se aplicó un método estadístico no paramétrico (Prueba de Mann Whitney) para analizar los valores obteniendose diferencias significativas entre los niveles pre y postinmunoterapia como queda reflejado en las tabla V, tabla VI y tabla VII.

Conclusiones.

Los valores de triptasa el día 1 de tratamiento TD – TA < 0 se asocian a buena tolerancia de la IT. La determinación de triptasa sérica pre y post inmunoterapia puede ser un marcador de tolerancia al tratamiento con inmunoterapia de veneno de himenópteros.

Estos son resultados preliminares con un grupo reducido de pacientes. Deben realizarse series mas amplias que refrenden estos hallazgos.

-DISMINUCIÓN DEL RIESGO

1. PRETRATAMIENTOS

- Antihistamínicos H1: Los antihistamínicos H1 han demostrado en diversos estudios su eficacia en la reducción de reacciones locales (RL) y de urticaria. No parecen influir en la aparición de RS mas graves. Muller además encuentra en pacientes tratados con antihistamínicos una disminución del número de reacciones sistémicas por repicadura tras la suspensión de IT frente a 6/21 pacientes que recibieron placebo y presentaron RS tras repicadura. En otro estudio reciente en la misma línea encuentra cambios inmunológicos en los pacientes que tomaron antiH1. Concluye que los antiH1 podrían aumentar la eficacia de la IT.

- Antihistamínicos H2: Los antiH2 se han usado también como pretratamiento. Hay algún estudio que evidencia su ausencia de eficacia, e incluso asocia su uso con un mayor número de reacciones sistémicas.

- Montelukast: En un estudio se compara la eficacia de montelukast 10mg frente a loratadina 5mg como pretratamiento en pacientes sometidos a ITVH. Se objetiva que el pretratamiento con montelukast es capaz de disminuir la incidencia de reacciones locales.

- Omalizumab: Se ha administrado en pacientes con RS por IT para mejorar la tolerancia a la misma con buenos resultados, a dosis mas altas que las usadas en el tratamiento del asma. Hay pocos estudios y algún caso en el que no ha sido eficaz. Hacen falta mas estudios.

- Corticoides: En algunos casos, en pacientes que ya han sufrido RS, se asocia el uso de antihistamínicos + corticoides previo a las dosis para aumentar la tolerancia.

2. ACTUACIÓN EN CASO DE REACCIÓN SISTÉMICA

Además de tratar la reacción con la medicación apropiada, tema que no se va a discutir aquí, el problema que se nos plantea es cómo seguir la ITVH.
Algunos autores premedican con antiH1 + corticoides durante la pauta de inicio y mantienen la premedicación durante 2-3 dosis de mantenimiento con buena tolerancia posterior. Se puede modificar la pauta, enlenteciéndola o en algunos casos acelerándola.

Lo que no hay que hacer es bajar dosis o hacer un mantenimiento con IT a dosis bajas. No solo es ineficaz sino que puede resultar sensibilizante de antígenos del veneno a los que el paciente no estuviera previamente sensibilizado.

DURACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA

Como se ha comentado al principio la duración en adultos debe ser de 5 años completos, aunque algunos autores consideran 3 años como tiempo suficiente en reacciones sistémicas leves-moderadas y también ha dado buenos resultados en niños.

A diferencia de la IT con neumoalérgenos las dosis pueden espaciarse de 4 semanas el primer año llegando a 8 semanas el tercero, con buenos resultados. Estudios con intervalos de 6 meses entre dosis no han mostrado eficacia.

En pacientes que deben proseguir el tratamiento de por vida la administración de las dosis con intervalos de 12 semanas ha mantenido la protección de los pacientes frente a nuevas reacciones por picadura. Algunos autores han aumentado los intervalos hasta 6 meses pero los resultados no son tan buenos.

SUSPENSIÓN DE INMUNOTERAPIA

En el documento de posicionamiento del grupo de trabajo de himenópteros de la Academia Europea recomiendan retirar la ITVH cuando se dan los siguientes requisitos:

Suspensión de IT (debe cumplirse todo):

• 5 años de tratamiento completo a 100µg.

• PC e IgEe disminuídos con respecto a previos.

• Anafilaxia leve-moderada.

• Valorar anafilaxias graves.

Debe valorarse la actuación en las anafilaxias graves y resulta ideal que el paciente haya tolerado repicaduras.

No suspensión (con un solo dato):

• No se ha llegado a dosis de 100 µg.

• Reacciones sistémicas con IT.

• Anafilaxia grave con PC y/o IgEe similares a previos.

• Mastocitosis sistémicas.

La negativización de la IgE específica solo se produce en el 20% de los pacientes.

INMUNOTERAPIA: MONITORIZACIÓN DEL TRATAMIENTO

A pesar de los más de 30 años transcurridos desde el comienzo de la ITVH no se ha encontrado ninguna herramienta que por sí misma nos permita evaluar la eficacia de la misma.

Comentaremos aquí varios de los métodos que se usan para monitorizarla.

1. Evolución de IgE específica (IgEe):Los niveles aumentan durante las primeras semanas para después disminuir progresivamente.

2. Evolución de IgG/ IgG4 específicas: Sus niveles aumentan con dosis de IT a partir de 20mg y se correlacionan con la rapidez de la pauta. Aunque se ha visto que niveles por debajo de 3 mg/ml en pacientes con menos de 4 años de IT se relacionan riesgo alto de reacción tras picadura, a largo plazo esto no se mantiene. No se considera actualmente su uso para monitorizar la IT.

3. Cambios celulares: Cambio de respuesta Th2 a una respuesta de tipo Th1 con descenso en los niveles de citoquinas Th2: IL-4, IL-5 e IL-13, e incremento en los niveles de IFN-γ. Además se evidencia un incremento de IL-10. Estos análisis costosos se reservan para estudios de investigación.

4. Prueba de repicadura: No está exenta de falsos negativos. Se considera que el riesgo de RS tras una repicadura negativa oscila entre un 10-20%.

5. Criterios clínicos: Son criterios de mal pronóstico pacientes que hayan sufrido reacción sistémica con la ITVH, IT con veneno de abeja, pacientes con reacciones muy graves y aquellos que no han completado los 5 años de IT. Se supone que a los 15 años de suspendida la IT el riesgo se iguala al de la población general.

INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL

Mencionar dos estudios recientes de grupos italianos: uno con 41 pacientes con anafilaxia por alergia a veneno de véspula y otro con 26 pacientes con reacciones locales por alergia a veneno de abeja. Los resultados muestran una buena tolerancia y eficacia en los tratamientos. Son una vía prometedora de ITVH que requiere mas estudios.

BIBLIOGRAFÍA

• Hunt KJ, Valentine MD, Sobotka AK, et al. A controled trial of immunotherapy in insect hypersensitivity. N Engl J Med. 1978;299:157.161.

• Muller U, Thurneer U, Patrizzi R, Spiess J, Hoigne R. Immunotherapy in be sting hypersensitivity: bee venom versus wholebody extract. Allergy. 1979; 34:369-378.

• Golden DBK. Insect sting allergy and venom immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006; 96: S16-S21

• Golden DBK. Insect sting allergy and venom immunotherapy: a model and a mystery. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 439-47

• Biló BM, Rueff F, Mosbech H, Bonifazi F, Oude-Elberink JN; the EAACI Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity*. Diagnosis of Hymenoptera venom allergy. Allergy. 2005 Nov;60(11):1339-49.

• Bonifazi F, Jutel M, Biló BM, Birnbaum J, Muller U; EAACI Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity*.Prevention and treatment of hymenoptera venom allergy: guidelines for clinical practice.Allergy. 2005 Dec;60(12):1459-70.

• Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons FER, eds. Middleton´s Allergy; Principles and Practice. 6th ed. St Louis, MO: Mosby; 2003. P 1475-86.

• Golden DBK, Hamilton RG, Kelly D, Kagey-Sobotka A, Norman PS, Lichtenstein LM. Venom immunotherapy for large local reactions to insect stings: a pilot study. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: S74.

• R Lang, T Hawranck. Hymenoptera venom immunotherapy and field stings. J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16:224-31.

• Schiavino D, Nucera E, Pollastrini E, et al. Specific ultrarush desensitization in Hymenoptera venom allergic patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 409-413.

• Steiss JO, Jodicke B, Lindermann H. A modified ultrarush insect venom immunotherapy protocol for children. Allergy Asthma Proc 2006; 27:148-150.

• Roll A, Hofbauer G, Ballmer-Weber BK, Schmid-Grendelmeier P. Safety of specific immunotherapy using a four-hour ultra-rush induction scheme in bee and wasp allergy. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006;16(2):79-85.

• Quercia O, Emiliani F, Pecora S, Burastero SE, Stefanini GF. Efficacy, safety, and modulation of immunologic markers by immunotherapy with honeybee venom: comparison of standardized quality depot versus aqueous extract.Allergy Asthma Proc. 2006 Mar-Apr;27(2):151-8.

• Gorska L, Chelminska M, Kuziemski K, Skrzypski M, Niedoszytko M, Damps-Konstanska I, Szymanowska A, Siemińska A, Wajda B, Drozdowska A, Jutel M, Jassem E. Analysis of safety, risk factors and pretreatment methods during rush hymenoptera venom immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol. 2008;147(3):241-5.

• Brehler R, Wolf H, Kütting B, Schnitker J, Luger T. Safety of a two-day ultrarush insect venom immunotherapy protocol in comparison with protocols of longer duration and involving a larger number of injections. J Allergy Clin Immunol. 2000 Jun;105(6 Pt 1):1231-5.

• Müller UH, Hebling A, Berchtold E. Immunotherapy with honeybee venom and yellow jacket venom is different regarding efficacy and safety. J Allergy Clin Immunol 1992; 89:529-535.

• K Brockow, C Jofer, H Behrendt, J Ring. Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history clinical, features and risk factors in 120 patients. Allergy 2008;63:226-232.

• Bonadonna P, Zanotti R, Caruso B, Castellani L, Perbellini O, Colarossi S, Chilosi M, Dama A, Schiappoli M, Pizzolo G, Senna G, Passalacqua G. Allergen specific immunotherapy is safe and effective in patients with systemic mastocytosis and Hymenoptera allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008 Jan;121(1):256-7.

• González de Olano D, Alvarez-Twose I, Esteban-López MI, Sánchez-Muñoz L, de Durana MD, Vega A, García-Montero A, González-Mancebo E, Belver T, Herrero-Gil MD, Fernández-Rivas M, Orfao A, de la Hoz B, Castells MC, Escribano L. Safety and effectiveness of immunotherapy in patients with indolent systemic mastocytosis presenting with Hymenoptera venom anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2008 Feb;121(2):519-26.

• Sonneck K et al. Diagnostic and subdiagnostic accumulation of mast cells in the bone marrow of patients with anaphylaxis: Monoclonal mast cell activation syndrome. Int Arch Allergy Immunol 2007;142(2): 158-64.

• Müller UH, Haeberli G. Use of beta blockers during immunotherapy for hymenoptera venom allergy. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:606-610.

• Müller U, Hari Y, Berchtold E. Premedication with antihistamines may enhance efficacy of specific-allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:81-86.

• Müller UR, Jutel M, Reimers A, Zumkehr J, Huber C, Kriegel C, Steiner U, Haeberli G, Akdis M, Helbling A, Schnyder B, Blaser K, Akdis C. Clinical and immunologic effects of H1 antihistamine preventive medication during honeybee venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2008 Nov;122(5):1001-1007.

• Allergen Immunotherapy: a practice parameter second update Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology J Allergy Clin Immunol 2007:;120:S25-S85.

• Stumpf JL, Shehab N, Patel AC. Safety of Angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with insect venom allergies. Ann Pharmacother. 2006 Apr;40(4):699-703.

• White KM, England RW. Safety of angiotensin-converting enzyme inhibitors while receiving venom immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 ;101(4):426-30.

• A Vega Castro, JM Beitia Mazuecos, B Mateo Borrega, R Cardenas Contreras. Valores de triptasa pre y post inmunoterapia: posible marcador de tolerancia a la inmunoterapia con veneno de himenópteros. J Investig Allergol Clin Immunol 2008; Vol 18, Suplemment 3:163.

• Schulze J, Rose M, Zielen S. Beekeepers anaphylaxis; Succesful immunotherapy covered by omalizumab. Allergy 2007;62:963-64.

• K Kontou Fili. High omalizumab dose controls recurrent reactions to venom immunotherapy in indolent systemic mastocytosis. Allergy 2008;63:376-378.

• Golden DB, Lawrence ID, Kagey-Sobotka A. Clinical correlation of the venom specific IgG antibody level during maintenance venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1992;90: 386-93.

• Golden DBK, Kagey-Sobotka A, Lichtenstein LM. Survey of patients after discontinuing venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:385-90.

• Wöhrl S, Gamper S, Hemmer W, Heinze G, Stingl G, Kinaciyan T. Premedication with montelukast reduces local reactions of allergen immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol. 2007;144(2):137-42. Epub 2007 May 25.

• Patriarca G, Nucera E, Roncallo C, Aruanno A, Lombardo C, Decinti M, Pascolini L, Milani M, Buonomo A, Schiavino D . Sublingual desensitization in patients with wasp venom allergy: preliminary results.Int J Immunopathol Pharmacol. 2008 Jul-Sep;21(3):669-77.

• Severino MG, Cortellini G, Bonadonna P, Francescato E, Panzini I, Macchia D, Campi P, Spadolini I, Canonica WG, Passalacqua G. Sublingual immunotherapy for large local reactions caused by honeybee sting: a double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2008 Jul;122(1):44-8.

• Finegold I. Issues in stinging insect allergy immunotherapy: a review. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008 Aug;8(4):343-7.