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Papel de las pruebas de provocación nasal inespecífica
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Magdalena Lluch.
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Hiperreactividad nasal: Definición: Reacción anormal del tejido nasal frente a un estimulo inocuo en la mayoría de las personas (1). Se caracteriza por una hiperrespuesta ( y por tanto una respuesta anormal) de la nariz a estímulos no específicos de la vida cotidiana diaria (aire frío, humos, sustancias volátiles en productos de limpieza, perfumes etc.) o agentes no específicos aplicados en la nariz (metacolina, histamina, aire frío, adenosina). En esta respuesta anormal intervienen diferentes tejidos: vascular, glandular y diversos sistemas neurorreguladores adrenérgicos, colinérgicos y peptidérgicos. Los síntomas son similares a los producidos por un estímulo específico, aunque la fisiopatología difiera, de modo que aparecen obstrucción, rinorrea y estornudos, resultado de la puesta en marcha de reflejos de protección de las membranas mucosas para eliminar partículas irritantes o sustancias. Los primeros estudios que demuestran la existencia de hiperreactividad nasal se publican en los años 60 (2). Es una manifestación de enfermedad nasal y no una enfermedad o trastorno en sí misma y aparece tanto en rinitis alérgica como en rinitis no alérgicas (NARES, vasomotora etc.). Y esta hiperrespuesta se ha relacionado también con la existencia de inflamación con estudios a favor y en contra (3). Gerth van Wijk publica en 1992 un estudio en el que muestra que una sola provocación nasal con alérgeno es capaz de inducir una mayor respuesta a la histamina. Además, a más inflamación mayor respuesta, de modo que los pacientes que presentan una respuesta dual tras provocación con alérgeno, tienen una mayor repuesta a la histamina que aquellos que únicamente tienen una respuesta inmediata (4). A favor hay, también, estudios que demuestran que a mayor número de eosinófilos y de ECP en los lavados, menor umbral en la respuesta histamina (5), que las provocaciones con ECP, PAF y leucotrienos también aumentan la reactividad nasal (6). En contra, De Graaf Veld C y cols., en un estudio publicado en 1997, encuentran una escasa correlación entre el número de eosinófilos en los lavados nasales y el grado de respuesta nasal (7) Disponemos de VARIOS TESTS:
INDUCIDA POR FRIO: Se caracteriza por la aparición de rinorrea, congestión y sensación de quemazón nasal en relación con la exposición al aire frío. Afecta a individuos con rinitis y en especial a aquellos con rinitis y asma (8). Afecta con mayor frecuencia a pacientes con rinitis subyacente pero también puede ser el único desencadenante de los síntomas nasales que consisten, fundamentalmente, en rinorrea y congestión con sensación de ardor nasal. La prevalencia varía entre el 55% en rinitis persistente y 28% en rinitis solo estacionales (9). Tanto el frío como la pérdida de humedad y la hiperosmolaridad secundaria parecen estimular la respuesta al frío, y ésta parece más atribuible a la estimulación nerviosa colinérgica que a la activación mastocitaria aunque éste no sería el único mecanismo, ya que se ha visto que la atropina reduce la secreción y los niveles de marcadores de activación glandular pero no los de activación mastocitaria y exudación (10). Además, la aplicación de un antihistamínico no es efectiva en reducir los síntomas, y un ciclo de tratamiento con corticoides aplicados una semana no reduce los síntomas pero sí los niveles de histamina. Metodología de la provocación nasal con aire frío: El individuo respira aire frío a temperatura de 0ºC- 5º C durante 15 minutos inhalando por la nariz y exhalando por la boca a un flujo de 26 l/min y una humedad relativa de <10% (11). Como control negativo se usa aire caliente a 37 ºC y 100% humedad, al mismo flujo. También se pueden instilar gotas de agua fría a 0-5 ºC. El paciente recoge los síntomas en una escala visual analógica (EVA) y se realiza un lavado nasal basal y posterior a la provocación donde podremos medir marcadores, osmolaridad, celularidad, etc. VENTAJAS:
LIMITACIONES:
En los sujetos en que éste es el único desencadenante, no se trata de un estímulo inespecífico, ya que además de reproducir los síntomas, en individuos con clínica de rinitis exclusivamente en relación con el frío, podemos detectar una elevación en mediadores (histamina, PGD2, triptasa), marcadores de activación glandular y marcadores de extravasación plasmática (lisozima y albúmina).Otro dato a favor de la especificidad de esta respuesta es que la provocación con histamina no distingue entre sujetos con/sin respuesta al frío. Kauffman (12) publica, en 1988, que la respuesta al frío nasal es un factor de riesgo para tener un FEV-1 más bajo. Aunque sólo es una hipótesis, ese defecto en el acondicionamiento de la mucosa nasal podría tener algo que ver en la patogénesis del asma. Resumen: El estudio de la reacciones de la mucosa nasal al aire frío permite estudiar la fisiología nasal. El hecho de que los pacientes con asma tengan respuestas más marcadas hace que el estudio nasal pueda constituir un prototipo de las mismas reacciones a nivel bronquial. Se produce una estimulación de las terminaciones nerviosas con un componente eferente predominantemente colinérgico y una activación mastocitaria con liberación de mediadores. Los mecanismos, aunque no están claros, parecen apoyar que la hiperosmolaridad, más que el enfriamiento mucoso, es el desencadenante. La aplicación repetida de capsaicina reduce la respuesta al aire frío. Esto apoyaría la teoría de que la provocación con frío estimula, de forma directa, mecanismos colinérgicos.
PROVOCACION CON ADENOSINA 5’ MONOFOSFATO (AMP) Estimula los receptores A2b del mastocito induciendo la liberación de mediadores (histamina, cisteinileucotrienos, prostaglandinas e IL-8). La respuesta aumenta cuando existe inflamación alérgica. Esto puede estar en relación con un mayor número de mastocitos activados. Es una prueba segura, sensible y reproducible. METODOLOGÍA: Podemos realizar esta prueba mediante el uso de concentraciones de AMP seriadas o en dosis únicas. DILUCIONES SERIADAS (13) Se aplica el diluyente (suero salino al 0´9 %) y se mide a los 10 minutos la respuesta mediante PFIN. Esto permite el cálculo de la PC20 de AMP (concentración con la que se produce una caída del PFIN del 20% post diluyente). A continuación se aplica, en cada orificio nasal, una dosis de 0.1 ml de una solución de AMP a diluciones que se van duplicando desde 25 a 800 mg/ml. Se mide el PFIN cada diez minutos y el test continúa hasta que se produce una caída de, al menos, un 20% del PFIN ó se finalizan las diluciones. Tras cada provocación puede realizarse lavado nasal para medir mediadores y celularidad. Podemos medir la recuperación espontánea realizando mediciones del PFIN durante una hora (15, 30, 45 y 60 minutos). El punto de recuperación será cuando el valor del PFIN sea < 10% ó se complete el tiempo. DOSIS ÚNICA:
La provocación con AMP cíclico es un test que ha demostrado validez e incluso superioridad a los tests de metacolina e histamina a nivel bronquial para detectar inflamación ya que parece mejor relacionado con la existencia de mastocitos y eosinófilos. Se ha demostrado útil para evaluar la respuesta al tratamiento y presenta ventajas respecto a los tests específicos en una mayor seguridad aunque en ningún caso sustituiría a una provocación alérgeno especifica. Ha mostrado sensibilidad cuando se han hecho estudios que valoran la eficacia de antihistamínicos (cetirizina, fexofenadina, desloratadina), antileucotrienos y corticoides tópicos. Se ha demostrado su eficacia como marcador de la mejoría tras tratamiento. Se ha demostrado, en estudios de este grupo, usando protocolos de dosis única de AMP tras terapia con corticoides nasales, antihistamínicos, hierbas como Petasites Hybbridus (butterbur) (16), salbutamol (17) y heparina (18). La provocación con AMP parece más eficaz que la histamina en detectar el efecto terapéutico de un ciclo de tratamiento corto con corticoides tópicos (19).
PROVOCACIÓN CON METACOLINA: Es un análogo sintético de la acetilcolina. Los receptores colinérgicos se encuentran a nivel glandular y no vascular, por ello, fundamentalmente, produce hipersecreción más que obstrucción nasal. Metodología: Administración de dosis crecientes de metacolina 3-6-12-24 y 48 mg/ml diluidas en 0.4 ml de solución buffer fosfatada y medición de las secreciones 15 minutos después (EAACI-GALEN). Ventajas: Buen índice de reactividad mucosa. Limitaciones: No produce cambios significativos en la resistencia nasal. Dificultad en discriminar sujetos hiperreactivos de normales.
PROVOCACIÓN CON HISTAMINA: Se basa en la administración de una solución acuosa de 1-2 mg/ml. Es el más potente mediador que ocasiona respuesta nasal. Actúa directamente sobre los receptores, e indirectamente a través de la activación de mecanismos neuroreflejos vía trigeminal. Causa, sobre todo, edema y congestión. Wuestenberg y cols (20) publican un estudio en el que aplican, de forma unilateral, diferentes concentraciones de histamina y concluyen que la solución de histamina a 1 mg/ml es suficiente para distinguir los sujetos sanos de sujetos con rinitis con una sensibilidad de un 100% y una especificidad del 83% (puntuación de síntomas y rinomanometría anterior), pero no diferencia entre rinitis alérgica o rinitis vasomotora.
NEBULIZACIÓN ULTRASONICA DE AGUA DESTILADA Metodología: Nebulización de agua destilada hipotónica durante 30-60 segundos. Se mide la respuesta en la variación de volumen mediante RA ó RAA. Mecanismo: Genera dilución de la superficie del epitelio a través de la recaptación a nivel celular de iones Cl+, Ca2+ y Na+. El calcio citoplasmático se uniría a la calmodulina y la troponina generando la producción de quininas y otros mediadores. Ventajas: Carece de efectos secundarios. Fácil de realizar incluso en niños < 5 años. Provoca aumento de resistencias nasales en pacientes con rinitis. Detecta hiperreactividad en fases tempranas. Limitaciones: Dificultad en distinguir entre hiperreactividad específica e inespecífica.
PROVOCACIÓN CON MANITOL Estímulo hiperosmolar que ocasiona la liberación de mediadores. Ocasiona sensación de quemazón de forma inespecífica. Se desconocen las células y mecanismos implicados aunque se postula que los mastocitos, las células epiteliales y las fibras nerviosas C podrían estar implicadas. En sujetos con rinitis alérgica la provocación con cápsulas de manitol (50 mg ± 5 mgr) produce congestión con reducción en el PFIN y aumento en el lavado nasal de los niveles de 15- HETE, lo que apunta a la implicación de las células epiteliales (21). En este estudio realizan provocaciones con manitol en tres grupos de pacientes: sujetos con rinitis alérgica activa, rinitis alérgica no activa y sujetos control. Realizan medición del PFIN y lavados nasales para determinar variaciones en los niveles de α2-macroglobulina (índice de extravasación plasmática), sustancia P (índice de activación de células sensoriales de la fibras C), triptasa (como índice de activación mastocitaria) y 15- HETE, indicador de activación epitelial. Observan que, en todos, se produce sensación de quemazón, pero sólo en los pacientes con rinitis existe una reducción en los valores de PFIN (p < 0.01), además de una elevación en los niveles de 15- HETE, sin variaciones en el resto de marcadores. El aumento de 15- HETE, además, se relaciona con un aumento en el prurito r = 0.65, p = 0.019 y ardor r = 0.72, p = 0.009. La triptasa se elevó sólo en cinco pacientes y tanto los niveles de α2-macroglobulina como de sustancia P permanecieron sin cambios. Los resultados de este estudio indican que son las células epiteliales las que, fundamentalmente, se ven afectadas por este tipo de estímulo. En 2003, Lee y cols. comunican que la administración, tanto de loratadina como de montelukast, 12 horas antes de la provocación con manitol, reducen la caída de PFIN, lo que hablaría, también, a favor de que otros mecanismos dependientes de histamina y leucotrienos participan (22).
OTROS: • TEST DE FENTOLAMINA Potente α-1 bloqueante que produce parálisis de la actividad del sistema nervioso autonómico del lecho capilar. Aplicación en spray de 0.2 mg en cada fosa nasal. Esto ocurre en pacientes con alteración en este sistema regulador autonómico como ocurre en la rinopatía crónica. Pobre valor diagnóstico. • TEST DE CAPSAICINA Capsaicina o 8-metil-N-vanilil-6-nonenamida. Estimulación directa de las fibras C amielínicas y liberación de neuropéptidos: SP y NKA. Produce un incremento en la permeabilidad vascular y la producción de moco. VENTAJAS: Podría distinguir pacientes hiperreactivos de normales y pacientes con rinitis de pacientes con rinopatía vasomotora (23). DESVENTAJAS: Difícil de realizar. No es específico. Difícilmente reproducible y estandarizable.
ULTIMAS CUESTIONES: 1. PARA QUÉ SIRVEN: investigación
2. CUÁL ES MEJOR
La provocación con AMP cíclico es un test que ha demostrado validez e incluso superioridad a los test de metacolina e histamina a nivel bronquial para detectar inflamación ya que parece mejor relacionado con la existencia de mastocitos y eosinófilos. AMP parece más eficaz que histamina en detectar el efecto terapéutico de un ciclo de tratamiento corto con corticoides tópicos. La provocación con aire frío es más específica que la histamina en determinar la presencia y grado de reactividad nasal en pacientes con rinitis persistente no alérgica (24). 3. NO EXISTE CORRELACIÓN ENTRE LOS DATOS OBTENIDOS CON CADA UNO DE ELLOS Existen algunos estudios comparativos de más de un método, pero no hay equivalencias en las dosis de cada uno de ellos, y al medir mecanismos diferentes tampoco se obtienen las mismas respuestas según los individuos.
BIBLIOGRAFÍA:
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