Conferencia Inaugural:
DEvaluación de la hiperrespuesta bronquial inespecífica: Nuevos retos
Moderador: Dr. Juan Fraj. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza.

Introducción:

El asma es un síndrome que se define en base a tres aspectos: 1- síntomas por obstrucción variable de la vía respiratoria (reversible), 2- inflamación bronquial, 3- hiperrespuesta bronquial a ciertos estímulos. Los síntomas de asma no son específicos de esta enfermedad por lo que el diagnóstico en base a éstos conlleva diagnósticos erróneos. Dos recientes artículos demuestran que un 30% de pacientes diagnosticados de asma por médicos de medicina primaria no tienen asma cuando son evaluados en un servicio hospitalario y se les realiza una serie de exploraciones completas (1,2). La exploración del componente inflamatorio del asma no es sencillo. La mejor técnica para hacerlo es el análisis celular del esputo inducido pero son pocos los servicios que tienen estandarizada esta técnica (3). Además, el patrón celular en esputo en pacientes asmáticos puede variar a lo largo de la evolución de la enfermedad (4). La medición del óxido nítrico exhalado es un método introducido en los últimos años que se ha relacionado con la inflamación eosinofílica en el pulmón, pero que también está relacionado con la sensibilización alérgica, por lo que no siempre está en relación con la presencia de asma. La demostración de la hiperreactividad a algunos estímulos inespecíficos parece una técnica muy apropiada para confirmar la presencia de asma en pacientes con síntomas clínicos. Los agentes más empleados en la evaluación de la hiperrespuesta bronquial son los llamados agentes directos, como la metacolina o histamina inhaladas, que estimulan directamente las fibras musculares lisas del árbol bronquial (5). Los agentes indirectos son aquellos que tienen que producir una desgranulación de los mastocitos bronquiales para que los productos liberados por éstos ejerzan su acción sobre el músculo liso bronquial. Los agentes indirectos más utilizados son la adenosina, el manitol, la hiperventilación eucápnica, el suero salino hipertónico y la prueba de ejercicio físico (6). Las pruebas de provocación bronquial con agentes específicos (alérgenos) también se podrían incluir como indirectas. Las pruebas de hiperreactividad bronquial con agentes inespecíficos no sólo se utilizan para el diagnóstico del asma (Tabla 1).

Manitol

El manitol es un agente de alto peso molecular capaz de atraer agua. Se utiliza como diurético osmótico y para mejorar el edema cerebral. Cuando se inhala es capaz de deshidratar la mucosa bronquial, de forma similar a la inhalación de salino hipertónico (4,5%). Esta deshidratación conlleva un incremento de osmolaridad en la mucosa y a una posible liberación de mediadores de los mastocitos en algunos sujetos (6). Se ha demostrado que, en pacientes asmáticos, la inhalación de manitol produce una liberación de PGD2 y LTE4. La liberación de PGD2 mastocitaria se inhibe por cromoglicato disódico y formoterol pero no la de LTE4 (7, 8). Manitol comparte muchas de las mismas características de la adenosina monophosfato en el perfil de liberación de mediadores y efecto farmacológico (9– 10).

Técnica de inhalación de manitol (Osmohaler ®)

Manitol se inhala en forma de polvo con un dispositivo especial. En la tabla 2 se describe la técnica para realizar la prueba. Una caída del FEV1 mayor o igual del 15% sobre el valor de la inhalación del placebo se considera como positiva. El valor se expresa en la dosis no acumulada de manitol en mg que ha producido la caída del 15% del FEV1 (volumen espirado máximo en el primer segundo) (PC15). Se puede utilizar la oscilometría de impulsos para valorar la obstrucción bronquial. En un reciente trabajo realizado en niños y adolescentes se sugiere que un incremento mayor del 25% del de R5 se puede considerar como una prueba positiva (11).

Manitol inhalado en el diagnóstico del asma.

Los primeros trabajos en los que se utilizó manitol para el diagnóstico de asma datan de la década de los 90. Anderson et al (12) demostraron, en una población de 25 asmáticos, que todos tenían una hiperrespuesta al manitol inhalado ( PC20 de PC20< 635 mg) . Estos mismos autores evidenciaron que pacientes asmáticos graves tenían valores de PC20 < 35 mg, los moderados < 155 mg y los leves >155 mg, aunque la muestra no fue muy grande. La sensibilidad diagnóstica de la prueba de manitol inhalado varía en función de la población estudiada y de los métodos utilizados en el diagnóstico del asma. Sverril et al (13) estudiaron a 238 adultos jóvenes de una muestra no seleccionada de la que un 21% se les diagnosticó de asma clínico en base a síntomas, función pulmonar y a valores de óxido nítrico exhalado (ONE). De 33 pacientes con prueba positiva a manitol 30 tenían asma. La sensibilidad diagnóstica fue de 58.8% (95% CI, 50.7% a 62.6%) y la especificidad de 98.4% (95% CI, 96.2% a 99.4%).

Manitol inhalado frente a otros agentes en el diagnóstico del asma.

Brannan et al (14) compararon la sensibilidad diagnóstica del manitol frente al salino hipertónico. La sensibilidad del manitol para identificar a los respondedores al hipertónico salino fue del 80% y la especificidad del 86%. La sensibilidad del manitol en el diagnóstico clínico del asma fue del 60% y la especificidad del 95%. La sensibilidad aumentó al 88% si se eliminaban a los pacientes que tomaban corticoides inhalados.

Sverril et al. comparan la sensibilidad diagnóstica de manitol frente a metacolina en 238 adultos jóvenes (15). La especificidad para metacolina fue del 80% (95% CI, 77.1% a 82.9%) y la de manitol del 98.4% (95% CI, 96.2% a 99.4%). La sensibilidad fue del 68.6% (95% CI, 57.1% a 78.4%) y 58.8% (95% CI, 50.7% a 62.6%) para metacolina y manitol, respectivamente. En los pacientes asmáticos una prueba positiva a manitol se asoció a valores más elevados del ONE que los que tenían una prueba positiva a metacolina.

Nuestro grupo ha publicado (16) recientemente un estudio en 30 niños con sospecha de asma. La prueba de metacolina fue positiva en 27 (90%) y en sólo 13 (43%) la prueba con manitol fue positiva. Doce pacientes tuvieron las dos pruebas positivas y solo uno tuvo una prueba positiva a manitol. La positividad a cualquiera de las dos pruebas no se asoció a la presencia de atopia o niveles de ONE.

Currie et al (17) encontraron una muy buena correlación entre la PC15 de adenosina y manitol en una muestra de 15 pacientes asmáticos.

Manitol en el seguimiento del asma

La PD15 de manitol se afecta por la inhalación de esteroides inhalados, incluso puede hacerse negativo (18). No obstante, la variación de la PD15 de manitol por los esteroides inhalados puede ser diferente en cada paciente e, incluso, se pueden encontrar pacientes en los que su PD15 no varíe (19). Cuando se compara la sensibilidad de manitol con un agente directo como la histamina para predecir las agudizaciones de asma al bajar los esteroides inhalados, parece que la modificación de la PD15 de manitol predice mejor la agudización que la PC20 de histamina (20). Algo similar a lo que se ha demostrado con adenosina (21).

Manitol inhalado frente a otros agentes en el diagnóstico del asma por ejercicio.

Anderson et al. (22) estudian a 509 pacientes en los que el diagnóstico de asma se basó en síntomas, presencia de atopia y respuesta positiva a dos pruebas de ejercicio en cinta rodante, así como una prueba de metacolina. La sensibilidad del manitol para identificar a pacientes con prueba de ejercio positiva fue del 59% para manitol y del 56% para metacolina y la especificidad del 65% para manitol y 69% para metacolina. El acuerdo entre la prueba de manitol y la de ejercicio fue del 62% y entre metacolina y el ejercicio del 63%.

Kerten et al (23) estudiaron a 23 niños entre 9 y 18 años y compararon la prueba de manitol con la prueba de ejercicio. El valor predictivo positivo y negativo para el manitol fue del 69% y 91% respectivamente.

Brannan et al (24) compararon la prueba de metacolina y de hiperventilación eucápnica (HVE) en 36 asmáticos. Los 28 pacientes con HVE positiva también tuvieron una prueba de manitol positiva.

Holzer et al (25) estudiaron a 50 atletas de élite que tenían síntomas respiratorios. Veintisiete fueron diagnosticados de de asma por un facultativo. Veinticinco pacientes tuvieron una HVE positiva y 26 una prueba de manitol positiva. En otro estudio de estos mismos autores (26) estudiaron a 50 atletas de élite con y sin síntomas de asma. En 9 de ellos la prueba con metacolina fue positiva y en 25 la HVE resultó positiva. Todos los sujetos con HVE positiva tenían hiperrespuesta a metacolina.

Sue-Chu et al (27) estudiaron la respuesta a metacolina, adenosina, manitol y prueba de ejercicio en la nieve a 58 esquiadores de fondo de élite. Un 43% presentaron hiperrespuesta bronquial, 23 a metacolina, 5 a adenosina y 3 a manitol. Cuatro de 14 con prueba a metacolina positiva y 4 de 19 con metacolina negativa tuvieron una HVE o prueba de ejercicio en la nieve positiva.

En nuestro servicio hemos estudiado a 10 atletas de élite y se les realizó una prueba con metacolina y manitol. En 4 de ellos ambas pruebas fueron negativas, en 3 ambas fueron positivas, en 2 sólo la hiperrespuesta a metacolina fue positiva y en uno sólo a manitol.

Resumen

La prueba con manitol (Osmohaler ®) es fácil de realizar . El efecto secundario más frecuente es la aparición de tos, incluso en pacientes con prueba negativa. Tiene un coste de unos 72 euros por paciente. La evaluación de la respuesta se realiza mediante espirometría u oscilometría de impulsos. La positividad se alcanza cuando el FEV1 cae ≥15% o la R5 aumenta más de un 25%. La sensibilidad diagnóstica para el asma es relativamente baja (alrededor de un 60%) por lo que no es un buen método de despistaje, más si se compara con la prueba de metacolina. Además, si el paciente está en tratamiento con esteroides inhalados la sensibilidad disminuye. Sin embargo, su especificidad parece ser mucha más alta. Esto quiere decir que si es positiva casi siempre se acompaña de diagnóstico de asma clínico. La positividad de una prueba con manitol parece muy similar a la de la prueba de adenosina, ejercicio o de HVE en pacientes asmáticos o atletas, pero no siempre son intercambiables. La comparación de pruebas de hiperreactividad bronquial inespecífica con agentes directos e indirectos es difícil porque ambas pruebas tienen mecanismos de acción distintos. En general, se puede decir que la positividad a los agentes directos no son predictores de la positividad a agentes indirectos y viceversa. Por tanto, la exploración de la hiperreactividad bronquial con ambos tipos de agentes es complementaria en la práctica clínica.

REFERENCIAS

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