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Biodisponibilidad de las vacunas de alergia
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Domingo Barber Laboratorios ALK-Abelló S.A.
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BIODISPONIBILIDAD En la nomenclatura farmacéutica, biodisponibilidad se refiere al grado o a la velocidad a la cuál un fármaco u otra sustancia se absorben o alcanzan el sitio efector fisiológico tras su administración. La biodisponibilidad de una droga está determinada por:
Las diferencias en biodisponibilidad entre formulaciones de una determinado fármaco puede tener relevancia clínica, por lo tanto es esencial saber si las formulaciones de un fármaco son equivalentes. La equivalencia terapéutica indica que los productos, cuando se dan al mismo paciente y siguiendo el mismo régimen de posología, tienen los mismos efectos adversos y terapéuticos. Dos productos bioequivalentes se espera que sean equivalentes desde un punto de vista terapéutico. Para los productos biológicos en general y en particular para los extractos alergénicos, las formulaciones se consideran diferentes y los estudios convencionales de bioequivalencia no son aplicables.
Cuando nos referimos a la biodisponibilidad de preparaciones alergénicas debemos considerar tanto aspectos farmacocinéticos como farmacodinámicos. El primero se refiere a la velocidad de eliminación de una preparación alergénica del sitio de aplicación y el último a los efectos inmunológicos observados en sangre periférica u órganos linfoides especializados. BIODISPONIBILIDAD EN INMUNOTERAPIA SUBCUTÁNEA Recientemente, se ha publicado una revisión que describe los mecanismos subyacentes a la inmunoterapia alérgeno específica1. Sin embargo, no existe ningún marcador sustitutivo claro que permita monitorizar la eficacia clínica. El seguimiento de los recuentos de síntomas y el uso de medicación de rescate continua siendo un estándar para evaluar el éxito de la inmunoterapia2. La inducción de anticuerpos sIgG4 durante la inmunoterapia es tal vez el único parámetro inmunológico dosis-dependiente que puede indicar una modificación de la respuesta inmune, que es necesaria pero no suficiente para conseguir un efecto clínico relevante. De igual modo que en la vacunación convencional, donde el éxito se mide por la capacidad de inducción de altos niveles de anticuerpos neutralizados, se pensó que las vacunas alergénicas presentaban mecanismos similares, o dicho de otra forma la inducción de altos niveles de anticuerpos bloqueantes era el efecto terapéutico deseado. Si esto era así, cuanto mayor cantidad de antígeno mejor, siendo el único límite el perfil de reacciones adversas de la dosis alergénica concreta. A pesar de la pequeña cantidad de antígeno administrada en comparación con la vacunación convencional, el anterior criterio ha determinado el diseño de las vacunas alergénicas. Las dosis de alérgenos que habían demostrado unos efectos clínicos relevantes fueron definidas como dosis óptimas y se recomendaron así en position papers posteriores3. En la actualidad, las preparaciones subcutáneas se formulan bien como preparaciones acuosas o conteniendo adjuvantes, en la mayoría de los casos con sales de aluminio. En relación con el ingrediente activo, pueden consistir en preparaciones de proteína sin alterar o como vacunas modificadas químicamente dando lugar a las llamadas preparaciones alergénicas modificadas o "alergoides". En general, los alergoides se formulan a una concentración alergénica mayor que las preparaciones alergénicas no modificadas. Cuando se revisan los estudios publicados no existen estudios comparativos ni entre extracto modificados y no modificados, ni entre preparaciones acusas o con adyuvantes. A pesar de que el hidróxido de aluminio se ha usado como adyuvante en vacunas alergénicas durante décadas, sus efectos inmunológicos sólo se han empezado a elucidar de forma reciente4,5. El efecto inmunológica viene producido por una señalización que procede del daño tisular que produce la activación del inflamasona. Además, el efecto depot hace que se retengan cantidades significativas de antígeno en el sitio de inyección durante el periodo de un mes comparado con la eliminación del antígeno en un día en el caso de las preparaciones acuosas, como se muestra en la figura. El efecto adyuvante del aluminio en las vacunas alergénicas se ha obviado a menudo. Así, se han comprado dosis entre preparaciones con y sin adyuvante, sin tener en cuanta el efecto de la formulación. Más aún, en el limitado número de estudios disponibles en los que se compara el efecto clínico de dosis distintas, las dosis de alérgenos se han diluido a la vez que la dosis de adyuvante. Por lo tanto, la disminución del efecto no puede evaluarse de manera sencilla y no puede atribuirse únicamente a la dosis del antígeno. En estudios recientes llevado a cabo en animales7, cuando la dosis de alérgeno se ha diluido progresivamente hasta 20 veces manteniendo la dosis de adyuvante, no se observaba una pérdida de efecto inmunológico. En la siguiente figura se muestra el efecto inmunológico en ratones de distintas preparaciones de antígeno con una concentración constante aluminio de 1,14 mg/ml. Por otro lado, una dosis constante de antígeno (100.000SQ), con una dosis decreciente de aluminio mostró un declive progresivo de la respuesta inmunológica proporcional a la dilución de adyuvante, como se muestra en la figura. Estos estudios sugerían que el efecto de las sales de aluminio en la vacunación alergénica habían sido subestimados, y que el diseño racional de las vacunas alergénicas debía de estar basado en la dosis mínima que es capaz de provocar un adecuado efecto clínico más que la máxima dosis tolerada, que era la piedra angular en el diseño de la dosis óptima de las vacunas de alergia. Más aun, una revisión cuidadosa de la literatura muestra que no hay ningún estudio dosis-respuesta diseñado donde se pruebas distintas dosis de antígeno con una concentración constante de adyuvante. Como quiera que las guías de la EMEA2, requieren estudios dosis-respuesta para evaluar la seguridad y la eficacia en nuevas vacunas para el tratamiento de la alergia , esta cuestión deberá ser considerada y por lo tanto, en un futuro dispondremos de datos que nos permitan entender el efecto dosis-respuesta de la inmunoterapia subcutánea.
Los estudios farmacocinéticos realizados en humanos8-9 probaban que una proporción del antígeno suministrado por vía sublingual persistía aproximadamente 20 horas en el lugar de administración sin ser adsorbido de forma sistémica. Debido a la naturaleza cualitativa del método de detección empleado, desconocemos la cantidad exacta y los mecanismos implicados en dicho efecto que deben ser elucidados en un futuro.
Dosis alergénica Se ha demostrado en diversos estudios clínicos en humanos10,11 y en modelos de animales12-13, que el efecto del SLIT en formulaciones líquidas así como en forma de tabletas sublinguales (AIT) depende de la dosis individual de antígeno dada en cada administración. Si queremos comparar la dosis de antígeno entre distintas formulaciones de SLIT o de tabletas, esta comparación debe realizarse solamente en productos que presente idéntica formulación y concentración alergénica. Los efectos clínicos e inmunológicos de una determinada dosis de alérgeno en un formulación liquida no serán los mismos que esa misma cantidad de alérgeno en una formulación de tableta, y una formulación con un alérgeno mas diluido no será tan eficaz como una formulación mas concentrada a pesar de que la cantidad alergénica total sea la misma en los distintos productos. En una tableta, el contenido alergénico solo puede darse como cantidad de alérgeno, ya que las concentraciones efectivas de antígeno van a depender de los distintos perfiles de liberación y de la formulación individual de cada producto. Una tableta de desintegración rápida puede dar lugar a una liberación inmediata de una concentración de alérgeno en la mucosa sublingual mientras que formulaciones de menor velocidad de disolución darán lugar a una exposición alergénica más diluida pero más prolongada en el tiempo. La determinación de la dosis óptima alergénica es por lo tanto difícil de predecir y como se ha discutido anteriormente, hay una evidencia creciente de que tanto los efectos clínicos como los inmunológicos del SLIT dependen de otros parámetros más allá que la mera dosis de antígeno o la dosis acumulada del mismo durante el curso del tratamiento.
Tiempo de contacto con la mucosa Actualmente se recomiendan distintos regímenes de dosificación con intervalos que oscilan entre frecuencia diaria o varias veces por semana. El efecto de los distintos intervalos de la inmunoterapia sublingual se ha comprobado de forma sistemática en dos estudios en modelos animales de rinitis alérgica16-17: en ambos casos, el SLIT se administro bien 7 veces por semana, 3 veces por semana o bien 1 única vez a la semana, pero en un protocolo la dosis acumulada semanal se mantuvo constante, mientras que en el otro se administro la misma dosis a lo largo del experimento. En el segundo protocolo una administración más frecuente permitió administrar una dosis acumulada mayor a lo largo del tratamiento. Un protocolo similar al último se realizó en un estudio en humanos18, en ambos casos la frecuencia de administración llevaba aparejada un efecto creciente de la inmunoterapia sublingual. Esto podía deberse, bien a una mayor dosis acumulada o una mayor frecuencia de administración, pero el segundo experimento realizado por Rask et al16-17 demostraba que la frecuencia de administración incluso con una dosis acumulada fija, tenía un efecto importante en la respuesta inmunológica. Rask et al demostraban, analizando la producción de citosinas y monitorizando la inflamación de la vía aérea y la producción de respuesta humorales, que el efecto de la administración diaria de 25kSQ de extracto de gramíneas era superior a 58kSQ tres veces a la semana, ó 175kSQ una vez a la semana. Estos datos apoyan que el incremento de la frecuencia de dosificación incluso a una dosis baja de antígeno juega un papel más importante en el eficacia que la cantidad absoluta de antígeno administrado.
Duración del tratamiento Los dos grandes programas de desarrollo de AITs han permitido acumular una basta cantidad de información19-20, estos productos están formulados en sistemas de administración optimizados para inmunoterapia sublingual y demuestran inducción de una respuesta IgG4 específica de dosis dependiente. Es relevante señalar que un incremente de tres veces en la dosis tiene un gran impacto en el efecto clínico mientras que un incremento ulterior de la dosis no lleva aparejada un mayor efecto20.
Se necesitan más estudios que permitan aclarar esta observación pero los datos actuales sugieren que la curva dosis-respuesta en administración sublingual puede ser muy estrecha y específica para cada configuración particular de un producto.
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