INTRODUCCIÓN:

El angioedema (AE) es una hinchazón localizada del tejido subcutáneo o submucoso que puede afectar a cualquier localización del cuerpo. Se clasifica fundamentalmente en dos tipos, según el mediador principal: histaminérgico y bradicinérgico.

En el AE bradicinérgico o mediado por bradicinina (BK) no hay cambio de coloración de la piel, aunque a veces va precedido por un eritema marginado. No hay quemazón, ni prurito, aunque sí puede haber parestesias. No se asocia a urticaria. Las lesiones suelen ser grandes y sin una clara demarcación y se resuelven en 2-5 días. No responde al tratamiento con dosis óptimas de antihistamínicos, corticoides y adrenalina (1,2).

El AE resultante de la liberación de histamina (histaminérgico) es generalmente eritematoso y pruriginoso, se asocia frecuentemente a urticaria y responde a dosis adecuadas de antihistamínicos y corticoides, precisando a veces tratamiento con adrenalina (2).

Dentro del AE mediado por BK hay dos grandes grupos: A) el AE con déficit del inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH), que puede ser hereditario (AEH-C1-INH) o adquirido (AEA-C1-INH) y B) el AE sin déficit del inhibidor de la C1 esterasa. Dentro del subgrupo sin déficit de inhibidor de la C1 esterasa se incluyen varios subgrupos: B1) el AE hereditario relacionado con estrógenos, B2) el AE por inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina (IECA) (Tabla 1).

A) La deficiencia de C1-INH funcionalmente activo puede ser hereditaria o adquirida. La forma hereditaria (AEH-C1-INH) es una inmunodeficiencia primaria y se trata del defecto genético más frecuente del sistema del complemento. Se han descrito dos variantes fenotípicas (3). El subtipo I es la más frecuente (85%), se caracteriza por tener una disminución cuantitativa del C1-INH, que se traduce en una disminución de su actividad funcional (AEH-C1-INH subtipo I); el subtipo II (15%), en el que se encuentran niveles normales o elevados del C1-INH, que es disfuncional (AEH-C1-INH subtipo II).

La forma adquirida (AEA-C1-INH) se caracteriza bioquímicamente por bajas concentraciones y/o función del C1-INH y ausencia de antecedentes familiares. Se asocia principalmente con enfermedades linfoproliferativas de la estirpe celular B y, ocasionalmente, con enfermedades autoinmunitarias, neoplásicas o infecciosas. En algunos casos existen autoanticuerpos frente al C1-INH que interfieren con su actividad funcional. La producción de C1-INH es normal o levemente aumentada.

B) Se ha descrito una variante hereditaria de AE, relacionado con exposición a niveles elevados de estrógenos, en la que tanto los niveles como la función del C1-INH son normales o ligeramente descendidos y que se denominó inicialmente AE hereditario tipo III (AEH tipo III). Este tipo de AE es heterogéneo y en algunos casos se ha comprobado la presencia de una mutación en el gen del factor XII de la coagulación (AEH-FXII). Se ha propuesto denominar AEH-desconocido al resto de formas de AE hereditario con función normal del C1-INH y en lo que no se han encontrado mutaciones en el gen del C1-INH, ni en el gen del F XII (4).

PATOGENIA:

Este grupo de enfermedades englobadas en el AE bradicinérgico se caracterizan por la presencia localmente elevada, transitoria y episódica de BK. No existe componente inflamatorio ni alérgico, por lo que su tratamiento es muy diferente al AE de origen alérgico o histaminérgico (5-9).

La BK es un nonapéptido de la familia de las cininas, que se escinde del cininógeno de alto peso molecular (HK) por la acción de la calicreína plasmática, como consecuencia de la activación del sistema de contacto (Fig 1). Participa en procesos de permeabilidad tisular, dilatación vascular y relajación del músculo liso vascular y como resultado de su elevación se produce un aumento de permeabilidad vascular y una extravasación de plasma al espacio intersticial del tejido subcutáneo o submucoso, con la aparición del AE. Su efecto biológico se ejerce a través de la activación del receptor B2 de la BK (B2R), que se expresa de forma constitutiva en la membrana de las células endoteliales y de las células del músculo liso (6-9).

La BK plasmática se transforma rápidamente en péptidos por la acción de dos metalopeptidasas, la cininasa I (carboxipeptidasa N: CPN) y la cininasa II, idéntica a la enzima convertidora de la angiotensina. Otros enzimas que pueden contribuir a a la degradación de la BK son la aminopeptidasa P (APP), la endopeptidasa neutral, la dipeptidil peptidasa IV y la aminopeptidasa N (6,7) (Fig 2).

Todos aquellos factores que activen el sistema de contacto pueden producir un aumento de la formación de BK y por tanto aumentar la frecuencia y severidad de las crisis de AE (6, 7, 9). Por otro lado, la inhibición o activación de los enzimas que participan en el metabolismo de la BK, así como los polimorfismos que afecten a su concentración o actividad pueden influir en la generación del AE y por tanto en la gravedad de la expresión clínica de esta patología (6,7,9).

La elevación de los niveles de estrógenos, bien endógena o bien por aporte exógeno, puede producir un agravamiento de los episodios de AE por diferentes mecanismos (9). La administración exógena de estrógenos puede aumentar los niveles de factor XII, calicreína y cininas, así como inhibir la ECA. Además, se ha demostrado que los estrógenos regulan de forma positiva la expresión génica y función de los receptores B2R.

Por otro lado, los fármacos del grupo de inhibidores de la ECA (IECA) producen una disminución del catabolismo de la BK y por tanto un aumento de los niveles de plasmáticos de BK, con el consiguiente agravamiento de los diferentes subtipos de AE mediado por BK (3, 4, 9).

Finalmente, los traumatismos pueden desencadenar episodios de AE a través de la activación del sistema de contacto, por la liberación de micropartículas de fosfolípidos de las células dañadas y de las plaquetas activadas (3).

A- ANGIOEDEMA CON DÉFICIT DEL INHIBIDOR DE LA C1 ESTERASA

En este grupo de enfermedades el AE se origina por la disminución o el déficit de funcionamiento del inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH), que produce un aumento excesivo de la producción de BK (5-7,9).

El C1-INH, también denominado SERPING 1, pertenece a la superfamilia de de las SERPINAS (inhibidores de serin-proteasas), se sintetiza fundamentalmente en los hepatocitos, y actúa tanto como un inhibidor del paso inicial de la activación de la vía clásica del complemento, como siendo el principal inhibidor del sistema de contacto (por su inhibición del factor XII activado y de la transformación de precalicreína en calicreína) y por lo tanto de la formación de la BK (6,9).

La fracción C1 del complemento (C1-esterasa) es la primera proteína del sistema del complemento, circula en forma inactiva y se activa durante procesos inmunológicos. Su labor es iniciar la cascada del complemento, escindiendo las siguientes proteínas de la vía clásica (C4 y C2) (3,9).

El C1-INH es el principal regulador de la actividad de la fracción C1r y C1s del complemento, controlando tanto su tasa de activación, como desactivando al propio C1 activado (3,9). En los pacientes en los que se produce un exceso de funcionamiento de la C1-esterasa, por falta de C1.INH, se observan niveles bajos de las fracciones C2 y C4 del complemento, los sustratos naturales de la fracción C1s del complemento, que son más pronunciados durante los ataques de AE. La proteína que sigue al C2 en la cascada clásica del complemento es el C3, y su nivel suele ser normal en pacientes con AEH-C1-INH ya que éste tiene su propio control.

El C1-INH inactiva también a otras proteasas, tanto del mismo sistema del complemento (serin-proteasas asociadas a la lectina ligada a manosa: MASP-1 y MASP2), como de otras cascadas plasmáticas (sistema de contacto: factor XII, calicreína; sistema de la coagulación: factor XI y trombina; sistema fibrinolítico: el plasminógeno tisular y la plasmina) (Fig. 1) (3, 6, 9). El C1-INH es el inhibidor más potente del sistema de contacto, por lo que concentraciones bajas de esta serpina activan este sistema (3,6,7,9). Se produce una activación incontrolada del factor XII y como consecuencia de esta última activación, se forma calicreína. La falta de C1-INH produce también una activación del sistema fibrinolítico, con un aumento de la plasmina (6,9). La calicreína produce un aumento de BK a través de su escisión desde el cininógeno de masa molecular elevada, este paso es facilitado por la presencia de plasmina (Fig. 1) (6,7,9).

A1- AEH-C1-INH. El defecto del C1-INH es hereditario, bien con una producción de niveles bajos de C1-INH (AEH-C1-INH subtipo I) o bien con una producción de niveles normales pero con función alterada (AEH-C1-INH subtipo II). En ambos casos se produce una activación incontrolada del sistema del complemento.

A2- AEA-C1-INH. El déficit de C1-INH es adquirido. Se caracteriza por una activación masiva de la vía clásica del complemento y un catabolismo acelerado del C1-INH (3,9). En algunos casos se han demostrado anticuerpos anti-idiotipo que reaccionarían con el componente M, formando complejos idiotipo-antiidiotipo, que también fijan C1q. En otros casos se produce un aumento del catabolismo del C1-INH por activación exagerada de la C1 esterasa por proteínas anormales (globulinas o inmunocomplejos), que producen un aumento de la unión C1-C1-INH y la depleción de ambos. Finalmente, un porcentaje elevado de pacientes presentan autoanticuerpos de tipo IgG, IgA o IgM frente al C1-INH, que bloquean la actividad del C1-INH (6,9,10).

Independientemente del mecanismo de consumo del C1-INH, los niveles bajos de C1-INH se asocian con un aumento de actividad de los sistemas del complemento y de contacto, que pueden consumir más C1-INH. El consumo de la vía clásica del complemento se traduce en niveles bajos de la fracción C4 del complemento en el plasma y niveles normales de C3, mientras que los niveles de C1q son frecuentemente muy bajos en la forma adquirida y normales en la forma hereditaria (3,9,10).

B- ANGIOEDEMA SIN DÉFICIT DEL INHIBIDOR DE LA C1 ESTERASA

B1- AE hereditario relacionado con estrogénos (AEH tipo III).
Se cree que se produce un aumento de la BK a través de la activación del FXII de la coagulación.

En este tipo de angioedema hereditario (AEH) existe un subgrupo de pacientes en los que se ha detectado una mutación muy conservada en el gen del factor XII de la coagulación (AE vinculado al factor XII) (AEH-FXII) (11,12). En algunos estudios, se ha demostrado un aumento de la actividad enzimática amidolítica del factor XII, pero no de sus niveles plasmáticos en pacientes con AEH-FXII, portadores de la mutación p.Thr309Lys (11). Se considera que esta mutación puede producir una ganancia de función del factor XII, que podría activar el sistema de las cininas y producir una formación excesiva de BK, con la generación de AE (11). Hasta ahora no se ha aclarado el papel de la mutación descrita del FXII en la generación del AE y no se ha confirmado que la BK sea el mediador final en este tipo de AE, pero las similitudes clínicas con el AEH-C1-INH, el empeoramiento marcado con estrógenos y con la toma de IECA, la falta de respuesta al tratamiento con antihistamínicos y corticoides y la respuesta al tratamiento con ácido tranexámico y acetato de icatibant apoyan que la activación del sistema de contacto esté implicada en su patogenia y que la BK sea el mediador principal (4,9,13).

B2- AE por IECA.
Se han implicado a la BK y la sustancia P en la patogenia del AE inducido por IECA (9,14-17).

Se produce un incremento de BK local como consecuencia de una inhibición de su catabolismo, por el bloqueo de la ECA (8,9,14-18) (Fig.2). Los IECA retardan el procesamiento de los residuos C-terminales de arginina de péptidos vasoactivos como la BK, prolongando así su actividad biológica (19). En algunos pacientes se ha observado una disminución de la actividad de la dipeptidil peptidasa IV, que podría contribuir a un aumento de la BK por reducción de su metabolismo (14,18).
La CPN es responsable de la transformación de la BK en su metabolito activo: des-arg-BK, que está elevado en pacientes con AE inducido por IECA (19).

Ante la administración exógena de IECA, la APP quedaría como principal responsable de la inactivación de la BK y de la des-Arg-BK, por lo que los individuos con concentraciones plasmáticas bajas de aminopeptidasa están más predispuestos a desarrollar AE ante la instauración de tratamiento con IECA (17). En algunos pacientes con AE inducido por IECA la actividad plasmática y los niveles de CPN y/o APP están disminuidos (9,20).

Se han descrito polimorfismos de inserción o deleción de un aminoácido en el gen de la ECA que son responsables del 50% de variabilidad de los niveles séricos de la ECA, habiéndose asociado la inserción del alelo (I) con una menor expresión del mRNA de la ECA y una disminución de la degradación de la BK (9). También se conocen variants genéticas del gen que codifica la APP (XPNPEP2), que producen una actividad enzimática reducida y niveles más altos de BK y des-Arg9-BK que se han asociado con AE inducido por inhibidores de la ECA (20).

REFERENCIAS

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