Una nueva variante de angioedema hereditario (AEH) ha sido descrita en la última década; inicialmente se ha diferenciado de las formas clásicas por 3 características principales: distinta base molecular, actividad de C1 inhibidor normal, y su franco predominio de afectación en sexo femenino fundamentalmente en relación a fases hiper–estrogénicas, bien por aumento de niveles de estrógenos por aportación exógena (tratamientos con anticonceptivos orales (ACO) o tratamiento hormonal sustitutivo) o por elevación endógena en gestación.
En relación a estas características diferenciales, esta nueva(s) entidad(es) está teniendo diferentes denominaciones que además están cambiando en función de la ampliación en el conocimiento de distintos aspectos de la misma:

• Angioedema hereditario tipo III: término acuñado por Bork en año 2000.

• Angioedema hereditario estrógeno-dependiente: término acuñado por Blinkey&Davis en el año 2000.

• Angioedema con C1 inhibidor normal: término acuñado por Bork en año 2000.

• Angioedema hereditario estrógeno-asociado (Blinkey & Davis 2003).

• Angioedema hereditario-FXII: término propuesto por Bork en año 2009 para denominar el subgrupo de pacientes en los que se demuestra alteración genética en el gen del F XII.

La primera comunicación en la literatura de pacientes con esta entidad data de 1986 en que Warin et al. en Inglaterra describen 2 hermanas que presentaban episodios de angioedema exclusivamente cuando recibían ACO o durante la gestación. Los autores en su artículo hacían la reflexión de que aunque las pacientes exhibían muchas características comunes con el angioedema hereditario, el estudio de C1 inhibidor era normal, por lo que especulaban que estos pacientes tenían una anormalidad enzimática en la que influían los estrógenos y que en el futuro se llegaría a demostrar pudiendo así explicar estos casos familiares. Pasaron 14 años hasta que empezaron a publicarse las primeras series de casos por Bork en Alemania (10 familias con 24 pacientes, todas de sexo femenino) y Blinkey and Davis en Canadá (una familia de origen italiano con 7 pacientes de sexo femenino); y 20 años después de la primera descripción, empieza a dilucidarse su base molecular, tal y como se especuló en su día.

La primera familia descrita en nuestro país fue comunicada por nuestro grupo en el congreso nacional de la SEAIC en Pamplona en 2000 (C. Marcos, M. López Trascasa, I. Luna, y R. González. Otro tipo de angioedema familiar: angioedema estrógeno-inducido. Rev. Esp. Alergol Inmunol Clin 2000) simultáneamente a las primeras series referidas. Se trataba de una familia con 7 mujeres afectadas (3 generaciones sucesivas), con episodios de angioedema recidivante sin urticaria asociada de aparición exclusivamente en periodos hiper-estrogénicos: con toma de ACO y en gestación. Los episodios duraban de 1 a 5 días con escasa o nula respuesta a corticoides –antihistamínicos. En todas las pacientes el estudio de C1 INH era normal. Actualmente nuestra casuística del sur de Galicia (provincias de Pontevedra y Orense) está compuesta de 13 familias con 27 pacientes estudiados, todos de sexo femenino excepto 2 varones. En todos los pacientes se ha confirmado la mutación genética C.1032C>A (Thr328Lys) en el exón 9 del cromosoma 5 (gen F.XII de la coagulación) por la Dra. Margarita Lopez-Trascasa y el Dr. Alberto López del S. Inmunología Hospital La Paz.

La base molecular ha sido demostrada y caracterizada en sólo el 20-24,5% de las familias estudiadas de las series publicadas por Bouillet y Bork, respectivamente, siendo una mutación de cambio de aminoácido localizada en el exón 9 del gen del Factor XII de la coagulación. En la mayoría de los pacientes la mutación es C.1032c>A (Thr328Lys) y en sólo en 3 familias de Alemania se ha detectado la mutación C.1032C>G (Thr328Arg). Los pacientes son heterocigotos para estas mutaciones con herencia AD. El efecto patogénico de estas mutaciones radica en un aumento de actividad amidolítica del Factor XII (de más de 4 veces) sin aumento de sus niveles plasmáticos. La relevancia que tienen los estrógenos en la expresión clínica de la enfermedad se explicaría por su efecto regulador en la transcripción del gen F XII. Esta situación de hiperactivación del F.XII conllevaría activación de la cascada de las cininas con aumento final de bradicinina como desencadenante de angioedema al igual que en los otros tipos de angioedema bradicinina-dependientes. Todavía no existen estudios que hayan confirmado a la bradicinina como mediador final en esta entidad aunque los distintos aspectos de la enfermedad apoyan su implicación. Existe actualmente una hipótesis en estudio sobre la existencia de un único antecesor común de todos estos pacientes afectados de esta misma mutación y que dataría aproximadamente del S XI.

El hecho de que haya un grupo de pacientes con esta entidad que no presentan estas mutaciones ni se conoce ninguna otra por ahora, ha hecho que Bork haya clasificado el angioedema tipo III en 2 subtipos:

• AEH tipo III- F XII
• AEH tipo III-Unknown

Una de las características clínicas peculiares de esta entidad inicialmente descritas era su afectación exclusiva en el sexo femenino, por lo que incluso Bork en su primer artículo del año 2000 llegó a especular sobre una herencia dominante ligada al cromosoma X. Con los años han sido comunicados hombres con la enfermedad, pero de forma excepcional. Muy probablemente la causa radica en que los hombres aunque tengan la mutación genética, al poseer factores hormonales masculinos protectores y carecer de factores de riesgo hormonales femeninos, condiciona que puedan ser portadores asintomáticos de la enfermedad.
Con la experiencia acumulada a lo largo de esta década con los pacientes comunicados, se han observado 3 diferentes fenotipos clínicos en esta entidad:

• Estrógeno-dependiente: fenotipo específico y característico del AEH tipo III y al que corresponden las primeras familias descritas (Warin, Blinkey & Davis) y las series españolas de Prieto y Serrano.

Una de las pacientes de la familia que describieron Blinkey & Davis refería textualmente: “mi menstruación está retrasada 1 ó 2 días y mi cara se ha hinchado, por lo que ya sé que debo estar embarazada porque es lo mismo que a mi madre y a mis hermanas les pasa”.

• Estrógeno-sensible: las pacientes presentan empeoramiento de la enfermedad con aumento de frecuencia y de intensidad de ataques en los periodos hiperestrogénicos y fuera de ellos mejoran aunque no llegan a estar libres de episodios. Este comportamiento se da en pacientes con diagnóstico de AEH tipo III y puede ser común al los AEH clásicos. La mayoría de los pacientes de las Series de Bork y Bouillet tienen este fenotipo.

• Estrógeno-independiente. Este es el grupo menos prevalente en esta variante de AEH y fundamentalmente ha sido descrito por Bork.

Esta variedad de fenotipos en pacientes con una misma base molecular de la enfermedad es explicada por Duan et al. al demostrar en su familia italiana que existen polimorfismos genéticos asociados que condicionan disminución de aminopeptidasa P y de enzima inhibidor de angiotensina, que son los enzimas más directamente implicados en la degradación de bradicinina. Además la acción de los estrógenos en aumentar la expresión del Factor XII activado y suprimir la actividad del enzima convertidor de angiotensina, y posiblemente de la aminopeptidasa P, tiene implicaciones directas en esta enfermedad. La actividad cininogenasa plasmática es otro factor incriminado en la severidad de expresión de la enfermedad de tal forma que se ha visto que pacientes con actividad más baja tienen limitada expresión clínica.

Las manifestaciones clínicas de esta nueva entidad son prácticamente superponibles a los angioedemas hereditarios clásicos con las peculiaridades de que el sexo femenino es predominante, con su expresión en relación a periodos hiperestrogénicos y una edad de inicio más tardía (2ª década, en lugar de 1ª década). Bork encuentra en sus pacientes unos matices clínicos diferenciales con respecto a los AEH clásicos que a continuación se exponen:

1. Mayor frecuencia de afectación FACIAL (labial y lingual).
2. Ataques abdominales y laríngeos menos frecuentes.
3. Episodios menos frecuentes.
4. Pacientes con edemas recurrentes de localización única y predominantemente facial.
5. No descrito eritema marginado.

El diagnóstico de esta entidad es complejo, fundamentalmente porque no está clara su definición clínica en primer lugar y porque no existe una prueba diagnóstica de laboratorio específica para todos los casos. Desde el punto de vista clínico el grupo de Bork define que el diagnóstico debe basarse en los siguientes criterios:

1. Angioedema recidivante sin urticaria.
2. No respuesta a tratamiento convencional (CE y anti H1).
3. C1 inh normal en actividad y niveles antigénicos.
4. Historia familiar positiva.

Los 2 últimos criterios pueden ser controvertidos y no siempre se han cumplido en los pacientes comunicados en la literatura en los últimos años. En el 67% de los pacientes estudiados por Bouillet y 2 pacientes de Picone presentaban actividad de C1 inh <50% (con C4 y niveles antigénicos de C1 INH normales) cuando se determinan en estados hiperestrogénicos, siendo el déficit transitorio y normalizándose fuera de estos periodos. En nuestra casuística encontramos el mismo comportamiento de la enfermedad y además tenemos experiencia de actividad de C1 INH durante episodios agudos encontrando igual deficiencia.
Está claro, desde el punto de vista de estudio de laboratorio, que estos pacientes siempre tienen niveles normales de C4 y C1INH antigénico en cualquier fase de la enfermedad (basal- estado hiperestrogénico o episodio agudo) y eso los diferencia claramente de la mayoría de los AEH clásicos. Pero la actividad de C1 INH puede estar descendida (<50%) en las fases hiperestrogénicas y durante ataques.
En cuanto al criterio de historia familiar positiva, uno de los 6 pacientes de Serrano et al. no tenía familiares afectos. En nuestra casuística hemos confirmado 4 pacientes con AEH tipo III-F.XII con historia familiar negativa, disponiendo ya del estudio de los padres en uno de ellos (el resto pendiente de realizar) y confirmando al padre como portador asintomático de la mutación. Además, otro paciente de nuestra casuística es un varón diagnosticado inicialmente de angioedema idiopático no-histaminérgico cuya hija debutó varios años después con angioedema recidivante con perfil clínico de estrógeno-dependiente y en la que el estudio genético confirmó en ambos la mutación genética del F XII. Este es un ejemplo que nos puede hacer pensar que muchos angioedemas recidivantes con características clínicas de no-histaminérgicos (entre los que podrían estar los idiopáticos) podrían tratarse de AE hereditarios tipo III, ya que el hecho de que este tipo de enfermedades hereditarias precisan cofactores para su expresión clínica, condicionaría la posibilidad de existir gran número de portadores asintomáticos.
Por lo tanto la autora de este manuscrito, en base a los conocimientos que disponemos hasta la actualidad y en base a su propia experiencia, propone establecer los criterios de diagnóstico del AEH tipo III en 2 grupos:

A. Criterios esenciales: criterios mínimos esenciales para el diagnóstico

1. Criterio clínico: angioedema no-histaminérgico:

• no urticaria asociada.

• no respuesta a CE (>1mg/kg) en episodio agudo.

• no prevención de ataques con anti H1 mantenidos.

2. Criterio de laboratorio: descartado AEH clásico (tipo I y II) y AE adquirido.

B. Criterios adicionales: se podrían considerar en este grupo los criterios propios de la enfermedad pero que no están presentes en todos los pacientes:

1. Historia familiar.
2. Relación clínica con estados hiperestrogénicos.
3. Deficiencia transitoria de la actividad de C1INH en estados hiperestrogénicos o en episodios agudos de angioedema.
4. Mutación genética en gen F XII.

En nuestra casuística de AEH tipo III-F XII todos nuestros pacientes cumplen los 2 criterios esenciales y al menos uno de los criterios adicionales (además del criterio de la mutación genética). Por supuesto, todos los pacientes comunicados en la literatura, incluidos los de las grandes series de Bork y Bouillet, también cumplen los 2 criterios esenciales y al menos 1 de los adicionales.
El tratamiento es otra faceta de esta entidad pendiente de establecer. La limitada experiencia acumulada a lo largo de estos años está aclarando que no parece que el manejo terapéutico sea muy diferente al de las variantes clásicas del AEH. A pesar de que inicialmente Bork, al describir la enfermedad, refirió la ausencia de respuesta al concentrado plasmático de C1INH, posteriormente se tuvo que desdecir, refiriendo que había sido efectivo en 62 de los 63 ataques tratados. Otros autores como Bouillet también han tenido experiencia exitosa en el tratamiento con concentrado C1 INH, de igual forma con Icatibant en el tratamiento de 3 ataques abdominales en pacientes no-gestantes. Con el Acido tranexámico hay comunicado un solo caso de tratamiento de un episodio agudo con buen resultado.
En la profilaxis a largo plazo la mayor experiencia ha sido con Tranexámico a dosis de 2-3 g/dia con muy buenos resultados especialmente en la serie de Bouillet y con resultados variables en la serie de Bork. Hay menor experiencia con danazol (4 pacientes) y progesterona (8 pacientes) con resultados favorables según los autores. Ha sido comunicado un solo caso de una paciente gestante tratada con C1 INH con éxito con dosis de 500 U/15 días.
En cuanto la profilaxis a corto plazo, estos pacientes, al igual que los pacientes con AEH clásicos, deben recibirlo en situaciones de riesgo de precipitar episodios clínicos graves ya que se el comportamiento de esta entidad ante los traumatismos parece ser el mismo que en las variantes clásicas. Hay experiencia aislada con concentrado plasmático de C1INH en únicamente 5 partos. Las indicaciones de profilaxis a corto plazo están por establecer teniendo en cuenta además que existen pacientes con fenotipo estrógeno-dependiente en las cuales no está establecido si estas pacientes deben recibir pretratamiento también estando fuera de periodos hiperestrogénicos.
Estos pacientes, al igual que los pacientes con AEH clásicos, deben evitar tratamientos con IECA y ARA-II. Con ambos fármacos se han descrito aparición de ataques en esta variante: un varón con IECA y 2 pacientes con ARA-II. Además, por supuesto, deben evitar todo tipo de estrógenos exógenos: ACO y tratamiento hormonal sustitutivo.
Podemos concluir que el angioedema hereditario comprendería una familia de distintas enfermedades genéticas heterogéneas (mutaciones en distintos genes: gen del C1INH, Factor XII, ACE, APP y otros…) que condicionan alteraciones en el metabolismo de la bradicinina y su consecuente acumulación periódica, desencadenado los episodios de angioedema. Además, fundamentalmente en la nueva variante de AEH, las hormonas sexuales actúan como co-factores asociados que pueden llegar a determinar su expresión clínica.
En esta última década, desde la inicial descripción de esta nueva variante de AEH, ha habido un avance importante en su conocimiento, pero actualmente existen todavía muchas cuestiones importantes sin resolver que dificultan la definición clara de esta (s) nueva(s) entidad(es), como por ejemplo:

¿Cuáles son las bases moleculares del AEH-unknown?
¿Habría más de 3 variantes de AEH?
¿Cuál es la prevalencia real del AEH tipo III?

Todos los polimorfismos genéticos asociados que condicionan la gran diversidad clínica.
En el manejo terapéutico se necesita mucha mayor experiencia con los fármacos hasta ahora empleados, en cada una de los pilares terapéuticos de la enfermedad (tratamiento episodio agudo, profilaxis a corto plazo y profilaxis a largo plazo). Además, existen importantes retos por alcanzar: establecer la profilaxis a largo plazo en gestación (fase de mayor expresión de la enfermedad en la mayoría de los pacientes) que sea eficaz y segura, y establecer las indicaciones de profilaxis a corto plazo en pacientes con fenotipo estrógeno-dependiente.
 

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