La terapia inhalada, desarrollada en los últimos 50 años, es la piedra angular en el tratamiento del asma y, seguramente, seguirá siéndolo en el futuro próximo (1). Su uso empezó a generalizarse a mediados del siglo XX, después de la introducción de los primeros dispositivos en forma de inhaladores presurizados dosificados (pMDIs) que contienen un gas propelente. En comparación con el tratamiento oral, la vía inhalada aporta un máximo beneficio terapéutico, con una mínima dosis efectiva y muy pocos efectos adversos. El beneficio clínico aportado por la terapia inhalada depende de varios factores, siendo los más importantes la adhesión al tratamiento y la destreza en el uso del inhalador. La correcta técnica de inhalación es un factor clave a la hora de asegurar el depósito del fármaco en las vías respiratorias. Una mala técnica de inhalación se ha asociado con la pérdida del control del asma (2).
A pesar de la importancia clínica de la terapia inhalada no existe un consenso actual sobre qué tipo de sistema de inhalación se ha de recomendar preferentemente. Ninguno de los metaanálisis realizados hasta ahora ha demostrado diferencias significativas entre los distintos dispositivos de inhalación en ninguno de los parámetros de eficacia clínica (3). Las conclusiones de estas guías son que los aparatos utilizados para la inhalación de broncodilatadores y corticoides son igualmente eficaces, siempre que los pacientes utilicen la técnica correcta de inhalación. Por lo tanto, los criterios de selección deberían relacionarse, principalmente, con la edad y preferencias del paciente, y la habilidad para usar correctamente el dispositivo seleccionado, más que con una diferencia en la eficacia clínica.
Esta revisión discute las características específicas de formulación y la eficacia clínica de la combinación fija, extrafina, beclometasona/formoterol en tecnología Modulite®.

Progresos recientes en dispositivos de terapia inhalada: Tecnología Modulite®
La tecnología Modulite® de Chiesi permite la obtención de un tamaño de micropartículas a medida para una mejor distribución de las mismas dentro de las vías respiratorias más finas. Esto se consigue mediante la manipulación de formulaciones pMDI que contienen una solución inhalada basada en hidrofluoroalcanos (HFA) (4). Esta tecnología ha supuesto la transición de los pMDIs clásicos, basados en clorofluorocarbonos (CFC) a los MDIs HFA, favoreciendo, de esta manera, la innovación a formulaciones más respetuosas con el medio ambiente. Este tipo de cambio se ha logrado, con éxito, para corticoides como beclometasona, budesonida y ciclosenide (5). Por otra parte, gracias a la formulación en solución, que no en suspensión, esta tecnología puede ser utilizada para producir aerosoles extrafinos, tales como la combinación fija dipropionato de beclometasona/ formoterol (DPB/F), los cuales aportan una distribución homogénea de los dos fármacos activos a lo largo de todas las vías respiratorias, incluidas las más finas. La combinación DPB/F 100/6 g HFA pMDI es una formulación en solución extrafina en la cual la dosis de DPB es 2.5 veces menor que el producto convencional DPB CFC (100 g de DPB por pulsación en lugar de 250 g de DPB no extrafina). Pese a la reducción en la dosis de DPB, el tamaño extrafino de las partículas permite, al principio activo, alcanzar las vías respiratorias más finas en una cantidad similar a lo que lo haría DPB pMDI CFC 250 no extrafino, siendo depositado menos fármaco en las vías respiratorias más gruesas y mejorando, consecuentemente, el índice eficacia/seguridad (6). Las razones que han llevado a la investigación y desarrollo de una formulación extrafina se basan en el hecho de que el asma se caracteriza por la inflamación y remodelado de las vías respiratorias a todos sus niveles, incluyendo las vías respiratorias más finas (7). Por lo tanto, la deposición optimizada del fármaco, consecuencia del reducido tamaño de las partículas, puede dar lugar a beneficios clínicos adicionales (8). El uso de una técnica de -centellografía ha permitido evaluar el patrón de distribución pulmonar de las partículas extrafinas de DPB/F (9) en sujetos sanos, asmáticos y enfermos de EPOC. La deposición pulmonar media fue del 34 % de la dosis total inhalada en sujetos sanos y del 31 % en asmáticos, demostrando que la buena distribución pulmonar puede ser alcanzada independientemente de la condición fisiopatológica subyacente (fig. 1). La tabla I compara la deposición pulmonar de diferentes dispositivos de inhalación.

Características clínicas de la combinación fija beclometasona/formoterol (DPB/F)
Los estudios llevados a cabo por Vanden Burgt et al en 2000 (10) demostraron que DPB extrafina 100 g/pulsación es equivalente, clínicamente, a DPB no-extrafina pMDI 250 g/pulsación en pacientes con asma moderada, demostrando un índice de equivalencia de 1:2.5 entre la formulación extrafina y no-extrafina. Estos hallazgos fueron confirmados, posteriormente, por otros autores como Dhillon et al (11). En base a esto, en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de 24 semanas de duración, 645 pacientes con asma moderada-grave, no controlados adecuadamente, recibieron tratamiento con una combinación extrafina fija de DPB 200 g/F 12 g HFA pMDI, 2 veces al día, ó DPB 500 g/12 horas mediante CFC pMDI + formoterol 12 g/12 horas vía DPI, ó DPB 500 g/12 horas mediante CFC pMDI (12). El parámetro principal de valoración de la eficacia clínica fue el peak-flow matutino. Otros parámetros secundarios evaluados fueron las medidas de la función pulmonar, el cuestionario de control del asma y el número y gravedad de las exacerbaciones. Tanto la combinación extrafina DPB/F HFA pMDI como DPB CFC pMDI + formoterol en DPI mejoraron, igualmente, los valores del peak-flow. Sin embargo, la combinación extrafina fue más efectiva que DPB CFC pMDI + formoterol en DPI para el control del asma. Ambos tratamientos combinados se mostraron más eficaces que DPB solo en mejorar el control del asma y la función pulmonar. Todos los tratamientos fueron bien tolerados. Para estos autores, en pacientes con asma moderada-grave, la combinación extrafina DPB/F HFA pMDI es tan efectivo como DPB CFC pMDI + formoterol DPI y superior a DPB CFC pMDI.
Dos ensayos clínicos valoraron la eficacia y tolerabilidad de DPB/F HFA pMDI vs budesonida/ formoterol (BUD/F) DPI Turbuhaler y propionato de fluticasona /salmeterol (PF/S) pMDI, las combinaciones fijas de ICS/LABA actualmente comercializadas (13, 14). Los dos estudios compartieron un diseño similar. Todos los pacientes incluidos en ambos estudios presentaron síntomas de asma y un FEV1 < 80 % del teórico, pese a estar tratados con ≤ 1000 g/día de DPB o equivalente. En el primer ensayo (13), los asmáticos tratados con DPB/F HFA pMDI, 2 inhalaciones, dos veces al día, demostraron una mejoría en la función pulmonar, medida mediante peak-flow matutino pre-dosis, comparable con un régimen equipotente de BUD/F 200/6 g, dos inhalaciones, dos veces al día. Ambas terapias fueron igualmente efectivas en mejorar los síntomas del asma e incrementar el porcentaje de días sin necesidad de utilizar medicación de rescate (tabla II). En el segundo ensayo (14), DPB/F se comparó con PF/S pMDI 125/25 g, ambos administrados en 2 puffs, dos veces al día. DPB/F demostró una mejoría en los valores del peak-flow y del FEV1 comparable a PF/S. No obstante, el inicio de la broncodilatación, evaluado mediante el cambio en los valores del FEV1 en los primeros 60 minutos después de la dosis matutina en el primer y último día de tratamiento, fue significativamente más rápido con DPB/F que con PF/S debido a las propiedades farmacodinámicas de formoterol. Este hecho podría potenciar la adhesión al tratamiento prescrito teniendo en cuenta que hasta un 90 % de los pacientes prefieren administrarse fármacos que aporten una mejoría inmediata (15). En cuanto al control del asma, valorado como el número de días sin síntomas y sin necesidad de usar salbutamol de rescate, se demostraron mejorías comparables en ambos grupos, DPB/F vs PF/S (tabla III). Es de reseñar que la mejoría en la capacidad vital forzada (FVC) fue mayor en el grupo tratado con DPB/F, posiblemente debido a un mayor efecto sobre las vías respiratorias periféricas. No hubo diferencias significativas en el número y gravedad de exacerbaciones asmáticas o en la incidencia de acontecimientos adversos entre ambos tratamientos.
Aunque, en general, el paciente asmático evidencia más problemas técnicos y de coordinación con los dispositivos pMDIs, la práctica clínica demuestra que, correctamente utilizados, aportan un control sintomático similar a los inhaladores de polvo seco (DPI). Valiéndose de pacientes de la práctica clínica diaria, lejos de los rigores que exige un ensayo clínico, Müller et al (16) diseñaron un estudio transversal dirigido a evaluar el control de la enfermedad asmática en pacientes con asma persistente moderado-grave y comparar la eficacia de combinaciones fijas de ICS y LABA inhalados. Se examinaron 111 pacientes: 53 recibieron tratamiento de mantenimiento con DPB/F extrafino pMDI, 25 PF/S DPI y 33 BUD/F DPI. La gravedad del asma, en el momento del diagnóstico, fue equiparable entre los 3 grupos. En conjunto, el control total del asma se logró en el 45.9 % de los paciente, el 38.7 % se controló parcialmente y el 15.3 no llegó a controlarse. En el grupo DPB/F extrafino HFA, la puntuación total del control del asma, la puntuación diaria de síntomas y el uso de la medicación de rescate fueron significativamente menores que con las combinaciones DPI y, además, la dosis media diaria del ICS inhalado fue significativamente menor (fig 2). Para estos autores el mejor control del asma conseguido con el uso de DPB/F extrafino HFA podría ser debido a una mejor deposición pulmonar.

Aspectos prácticos
No es necesario recordar la importancia de la adhesión al tratamiento. Aquella forma parte del éxito o del fracaso de este. La escasa o nula mejoría de un paciente asmático puede tener varias causas, no todas ellas relacionadas con los aspectos farmacológicos o técnicos de un fármaco o de un dispositivo de inhalación (17). Por ejemplo, hay pacientes convencidos de que su medicación antiasmática les resulta ineficaz o que les va perjudicar, al “llevar corticoides”. En estos casos la adherencia al tratamiento puede resultar mala, hasta el extremo de que pueden llegar a abandonarlo definitivamente. En otros casos, los pacientes experimentan cómo los 2-agonistas de acción inmediata (SABA) les alivian rápidamente, no ocurriendo lo mismo con los ICS. Por esta razón, habrá quien abandone los ICS y se refugie, únicamente, en el uso de SABA, produciéndose, en muchos casos, un verdadero abuso de los mismos. En este sentido, la presencia de formoterol en la combinación fija extrafina DPB/F HFA pMDI, un broncodilatador de acción inmediata y, a la vez, prolongada, puede contribuir, decisivamente, a mejorar la adherencia al tratamiento al aportar una mejoría sintomática inmediata al paciente (18).
Se han demostrado mejorías en algunos aspectos clínicos relacionados con el uso de la combinación DPB/F HFA debidas a la propia combinación y a las propiedades de la solución extrafina. En primer lugar, cabe esperar una mayor adhesión al tratamiento para todas las combinaciones fijas debido a la comodidad de utilizar un solo inhalador en vez de dos. En segundo lugar, DPB/F es la primera combinación que ha demostrado una mejoría significativa en el control del asma cuando se comparó con inhaladores de ICS y LABA por separado (19). En tercer lugar, el ICS DPB a bajas dosis (100 g/puff) contribuye a una mayor seguridad y adherencia. El perfil de seguridad de la combinación DPB/F HFA extrafina es superior a otras formas de tratamiento antiasmático inhalado. La menor exposición sistémica al corticoide inhalado se demostró en la práctica nula supresión del cortisol plasmático matutino y de 24 horas (17). La concentración del metabolito beclometasona- 17-monopropionato (B-17-MP), responsable de los efectos secundarios sistémicos, es menor cuando se usa la combinación DPB/F HFA extrafina. Estos datos pueden contribuir, igualmente, a conseguir una mayor adherencia al tratamiento.
Las vías respiratorias finas son un lugar predilecto de inflamación en el asma. Por lo tanto, conseguir llegar a estas vías respiratorias periféricas podría traducirse en una mayor eficacia de la terapia inhalada (20). Se han observado mejorías clínicamente importantes en la calidad de vida, evaluada mediante la puntuación del Cuestionario de Calidad de Vida en Asma, después de 1 año de tratamiento con DPB extrafino comparado con dosis equipotentes de DPB no-extrafino CFC. Molimard et al (21) demostraron una superior mejoría en el control del asma (Cuestionario de Control del Asma de Juniper et al) en pacientes tratados con DPB extrafino + LABA, comparado con fluticasona + LABA. Todos estos datos sugieren que los aerosoles extrafinos podrían aportar ventajas potenciales como parte de la optimización del tratamiento antiinflamatorio.

BIBLIOGRAFÍA

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