ABSTRACT
Introducción: La rinitis alérgica local (LAR) es una nueva forma de enfermedad alérgica localizada en la mucosa nasal en ausencia de atopia sistémica que puede afectar a mas del 47% de pacientes previamente diagnosticados como rinitis no alérgica.
Objetivos: Explorar la respuesta inmunológica y clínica a la inmunoterapia específica subcutánea (SCIT) pre-estacional con gramíneas en LAR.
Métodos: Estudio piloto observacional en 20 pacientes con LAR a gramíneas. Diez pacientes fueron tratados 6 meses con SCIT pre-estacional de gramíneas y con medicación de rescate en primavera, y 10 con medicación de rescate. La respuesta inmunológica se evaluó mediante provocación nasal específica (NAPT) con gramíneas, prick-test, y niveles séricos de IgG e IgE específica a gramíneas; y la respuesta clínica mediante puntuación de síntomas y medicación de rescate, días libres de medicación y gravedad de rinitis.
Resultados: En el grupo SCIT todos los pacientes mostraron un incremento del umbral de respuesta a gramíneas y 3 tuvieron NAPT negativo tras 6 meses de tratamiento; la puntuación de síntomas y de medicación, los días libres de medicación y la gravedad de la rinitis mejoró en la siguiente primavera. El prick se volvió positivo en 4 pacientes. En el grupo control no se detectaron cambios significativos.
Conculsión: La SCIT aumentó significativamente la tolerancia nasal al alérgeno, y redujo los síntomas y la medicación de rescate en pacientes con LAR. La positivización del prick-test podría indicar que en algunos pacientes la LAR es un primer paso en la evolución natural de la rinitis alérgica clásica o sistémica.

RINITIS ALÉRGICA LOCAL
Concepto y Fisiopatología
La rinitis alérgica local (1), también denominada “entopy” por los autores (2) puede ser definida como una nueva forma de rinitis en que la existe una respuesta alérgica localizada en la mucosa nasal en ausencia de atopia sistémica (pruebas cutáneas y determinación de IgE específica sérica negativa)(1-4).
Las principales características fisiopatológicas de la LAR son:

• Producción local de anticuerpos IgE específicos (IgE) (1,3,4),

• infiltrado celular inflamatorio Th2 de la mucosa nasal durante la exposición natural a aeroalérgeno/s con participación de eosinófilos, basófilos, mastocitos, células IgE+, linfocitos T CD3+ y CD3+CD4+, y CD3+CD8+ (1,2,4-6).

• y respuesta positiva al test de provocación nasal específico con aeroalergenos (NAPT) (1,4,7,8) manifestada con síntomas de rinitis/rinoconjuntivitis, obstrucción de la vía aérea nasal, y aumento de los niveles nasales de IgE específica (sIgE), triptasa, y proteina catiónica de eosinófilos (ECP) (9,10).

Prevalencia y Relevancia Clínica
A pesar de que por el momento no existen datos publicados sobre prevalencia real de LAR, diversos centros europeos han detectado que la LAR puede afectar a mas del 47% de pacientes previamente diagnosticados como rinitis no alérgica (NAR) o rinitis idiopática (IR), con síntomas perennes (2,4,7) y estacionales (1,8,9). La mayoría de los pacientes con LAR presentan formas moderadas o graves de rinitis persistente (11) que suelen asociar con frecuencia a conjuntivitis y asma bronquial (1,4).
Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de incluir el estudio alergológico del órgano afecto (NAPT y determinación de sIgE nasal) en el diagnóstico de rinitis alérgica, y no solo con fines de investigación.
En 2010 nuestro grupo propuso un nuevo protocolo de aproximación diagnostica en rinitis alérgica (12), recomendando el estudio alergológico nasal mediante NAPT y determinación de sIgE nasal, en casos con historia clínica altamente sugestiva de rinitis alérgica con prick-test e sIgE sérica negativas o no concordantes con la historia clínica. En 2011 en un intento por facilitar el screening de LAR desarrollamos un nuevo método de NAPT con múltiples alérgenos administrados en una sesión (NAPT-M) (13). Este nuevo protocolo permitió disminuir en un 75% el número de visitas necesarias para establecer un diagnóstico diferencial entre LAR y NAR, y demostró poseer la misma sensibilidad y especificidad del NAPT con un solo alérgeno por sesión.

INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA EN LA RINITIS ALÉRGICA LOCAL
En la actualidad el tratamiento de los pacientes con LAR se basa en medidas de evitación del alérgeno y tratamiento farmacológico sintomático con corticoides intranasales y antihistamínicos orales (1,4). Sin embargo la evitación del alergeno es en muchos casos difícil y la eficacia obtenida es cuando menos controvertida (14). Además la mayoría de los pacientes con LAR tiene síntomas persistentes y perennes de intensidad moderada o grave por lo que precisan realizar tratamiento farmacológico durante largos periodos de tiempo. La inmunoterapia específica con alérgenos de acuerdo al informe publicado por la OMS en 1998 (15) es el único tratamiento etiológico capaz de actuar sobre los mecanismos inmunopatológicos de la enfermedad alérgica respiratoria y cambiar el curso de la enfermedad. Esto hace que la inmunoterapia, juegue un papel tanto preventivo como de control de la enfermedad, basado éste último en la reducción de síntomas y consumo de medicación (16,17), así como en la mejora en la calidad de vida (18).
A la vista de los resultados de los estudios anteriormente comentados en los que se demuestra la existencia de una respuesta alérgica localizada en la mucosa nasal de los pacientes con LAR, nuestro grupo se propuso estudiar la respuesta inmunológica y clínica a la inmunoterapia específica en pacientes con LAR, y en 2011 publicó los resultados del primer estudio piloto observacional con inmunoterapia específica subcutánea (SCIT) con gramíneas en LAR (11):

MÉTODOS

• Sujetos y Diseño del estudio
Veinte sujetos con LAR fueron seleccionados entre noviembre de 2006 y febrero de 2007. Diez fueron tratados 6 meses con SCIT-gramíneas preestacional y con medicación de rescate en primavera (grupo SCIT), y 10 con medicación de rescate (grupo control). Los criterios de inclusión fueron edad 18-60 años e historia clínica de LAR a gramíneas diagnosticada mediante NAPT y/o sIgE nasal (IgE CAP, >0.35 kU/L). Los criterios de exclusión fueron sensibilización a otro alérgeno presente durante la estación polínica de las gramíneas, tratamiento con inmunoterapia especifica (últimos 5 años), rinosinusitis cronica con/sin poliposis nasal, enfermedad inmunológica o embarazo.
La evaluación de la respuesta inmunológica a SCIT-gramíneas mediante estudio del grado de tolerancia a NAPT- gramíneas y cambios inmunológicos (prick-test y niveles de IgG específica (sIgG) e sIgE a Lolium y Phleum). La evaluación de la respuesta clínica se realizó mediante puntuación de síntomas y medicación de rescate, días libres de medicación de rescate y gravedad de síntomas de LAR.
La respuesta inmunológica a la SCIT se monitorizó de forma basal y 1, 3, 6, y 12 meses tras el inicio de SCIT mediante prick-test con los alérgenos relevantes de la zona, NAPTgramíneas, y determinación de niveles séricos de sIgG e sIgE a Lolium y Phelum mediante ELISA E9. El estudio fue aprobado por el comité ético del Hospital y se obtuvo consentimiento informado de todos los participantes en el mismo.

• Protocolo de Inmunoterapia
Se utilizó un extracto estandarizado de Pangramin Plus (ALK Abelló, Madrid, España) mezcla de 6 gramíneas (Dactilis, Festuca, Lolium Phleum, Poa, y Secale) adsorbido en hidroxido de aluminio. Se administró un único ciclo de 6 meses de inmunoterapia preestacional entre Septiembre 2007 y Marzo 2008.

• Tolerancia nasal al NAPT
Se realizó NAPT bilateral con extracto liofilizado de gramíneas (ALK-Abelló, Madrid, España) a concentraciones crecientes (0.001-0.01-0.05-0.1 mcg/mL). La respuesta se monitorizó de forma basal, tras la administración de suero fisiológico, y a los 15 min, 1, 6 y 24h de la última dosis de alérgeno mediante escala visual analógica de síntomas nasales-oculares, y valoración del volumen de la cavidad nasal entre 2 y 6 cm (VOL 2-6cm) medido por rinometría acústica (SRE 2000 rhinometer; Rhinometrics, Lynge, Denmark) (19). La respuesta se consideró positiva si se producía un aumento ≥30% en los síntomas y un descenso ≥30% del VOL 2-6cm con respecto al basal.

• Respuesta clínica
Durante los meses de Abril-Junio de 2007 (evaluación basal) y Abril-Junio de 2008 (un año después) los pacientes cumplimentaron diarios de síntomas y de uso de medicación de rescate (20). Se evaluaron 5 síntomas de rinoconjuntivitis (estornudos, rinorrea, prurito nasal, obstrucción nasal y síntomas oculares) mediante escala de gravedad de 4 puntos: 0, no síntomas; 1, síntomas leves; 2, moderados; y 3, graves. La puntuación de la medicación de rescate utilizada fue: antihistaminicos orales (1 punto), corticoides intranasales (2 puntos) y corticoides orales (3 puntos). Además la gravedad de la LAR fue también evaluada siguiendo los criterios ARIA modificados (21), como leve, moderada o grave.

• Reacciones adversas
Las reacciones adversas se clasificaron de acuerdo al sistema de graduación de la Academia Europea de Alergia e Inmunología (22).

• Análisis estadístico
Los resultados de la estadística descriptiva fueron expresados como mediana y medias. Los estudios comparativos intergrupo se realizaron mediante el test de la U de Mann- Whitney. El análisis de los datos categóricos se realizó mediante el test de la Chi cuadrado. Las comparaciones en dos tiempos diferentes se realizaron con el test de Wilcoxon para muestras relacionadas. El análisis se realizó con el software SSPS for Windows 11.5.1 (SPSS Corp, Chicago, Ill). Un valor de p<0.05 se consideró significativo.

RESULTADOS

• Pacientes
No se detectaron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en la evaluación basal (Tabla 1). En el momento de la inclusión los sujetos presentaban una LAR por gramíneas de intensidad moderada o grave, siendo la conjuntivitis la enfermedad asociada mas frecuente en ambos grupos.

• Respuesta inmunológica
El grupo SCIT mostró un aumento significativo de la tolerancia nasal a gramíneas comparado con el grupo control (p= 0.001), con un umbral significativamente mas alto de la concentración de polen de gramíneas en el NAPT tras 6 (p=0.001) y 12 meses de tratamiento (p=0.001) y en 3 pacientes el NAPT negativo (Figura 1).
En el grupo tratado con SCIT se observó positivización del prick-test a gramíneas en 4 pacientes a los 6 meses, y un incremento progresivo de los niveles séricos de sIgG a Lolium y Phleum que alcanzó valores significativos a los 12 meses (p=0.026 y p=0.043 respectivamente). Los 4 pacientes con prick positivo tuvieron valores positivos de sIgE sérica a Lolium y Phelum a los 12 meses. Todos ellos experimentaron un importante incremento de la tolerancia nasal a gramíneas (NAPT negativo a los 6 meses en 2 pacientes) y disminución de la puntuación de síntomas, medicación de rescate y gravedad de rinitis.
No se observaron diferencias significativas en parámetros inmunológicos en el grupo control.

• Respuesta clínica
Los pacientes del grupo activo refirieron mejoría clínica en la siguiente primavera, con una mediana de reducción en el promedio diario de síntomas y de medicación de rescate del 45% (p=0.001) comparado con el grupo control (Figura 2). También se detectó una reducción en la gravedad de la rinitis (descenso de grave a moderada en el 100%, y de moderada a leve en el 57% (p=0.024; Figura 3)). La mediana del número de días libres de medicación de rescate aumentó un 32% (p= 0.001) en el grupo activo en comparación con el grupo control. No se observaron diferencias intragrupo significativas en parámetros de respuesta clínica en el grupo control (Figura 2).

• Reacciones adversas
No se produjeron reacciones adversas sistémicas en el grupo SCIT. Un paciente presentó reacción local moderada (<5cm de diámetro) que no requirió modificación del tratamiento.

DISCUSION
La SCIT con polen de gramíneas en este estudio ha demostrado ser un tratamiento seguro y efectivo en pacientes con LAR mejorando significativamente la tolerancia nasal al NAPT y la respuesta clínica a la exposición natural a gramíneas tras 6 meses de inmunoterapia preestacional.
Aunque el efecto placebo puede estar presente, la importante mejoría observada en un parámetro objetivo como es la tolerancia nasal al NAPT con gramíneas sobre el; demuestra el efecto beneficioso de la SCIT en el grupo de pacientes evaluados. La SCIT preestacional con gramíneas en pacientes con LAR ha demostrado en este estudio que puede modificar el curso de la enfermedad reduciendo de manera importante la gravedad de los síntomas en la siguiente primavera tras la administración de un único ciclo de 6 meses. Un hallazgo importante de este estudio fue la aparición de prick-test positivos y de niveles séricos de sIgE a gramíneas en un 40% de los pacientes con LAR durante la inmunoterapia. Aunque un posible efecto adyuvante del gel de hidróxido de aluminio utilizado en este extracto de SCIT podría dar lugar a una respuesta TH2 (23), otras posibles razones podrían ser que la rinitis alérgica local fuese un primer paso en el curso natural de la rinitis alérgica clásica o sistémica y / o, como ocurre en la rinitis clásica, que la inmunoterapia induce un aumento de los niveles sIgE durante los primeros meses de tratamiento seguido de una estabilización y posterior disminución a partir de los 12 meses (24). Además, a partir de los resultados obtenidos podemos inferir que la mejoría inicial en el grupo de pacientes con LAR tratado con SCIT siguió el mismo patrón que en la rinitis alérgica clásica, en la que el aumento de la tolerancia al alergeno conseguido y la mejoría clínica se sigue de un aumento en el suero de anticuerpos IgG específicos (25). En conclusión, en pacientes con LAR a polen de gramíneas, la SCIT preestacional mejoró los parámetros objetivos y subjetivos, e indujo cambios inmunológicos ya observados con anterioridad en rinitis alérgica clásica, lo que indica que los pacientes con LAR podrían beneficiarse de este tipo de tratamiento específico.
A la vista de estos interesantes resultados nuestro grupo está realizando en el momento actual dos ensayos clínicos fase II a doble ciego y controlados con placebo con objeto de corroborar estos resultados, evaluar el papel de la inmunoterapia específica en LAR y valorar si la rinitis alérgica local puede ser considerada una nueva indicación terapéutica de la inmunoterapia específica con aeroalérgenos.

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