Cada vez parece más evidente que el concepto de asma como entidad clínica independiente e individualizada en sus manifestaciones es poco realista. Con una perspectiva clínica, parece claro que dentro del diagnóstico de asma se incluyen procesos bastante diversos en cuanto a sus manifestaciones y sobre todo en lo que se refiere a su evolución clínica, asociación con complicaciones y respuesta al tratamiento. Un intento para discernir entre estos diferentes tipos de asma se ha basado en la definición de los denominados fenotipos, entendidos como las manifestaciones clínicas, funcionales e inflamatorias del proceso. Un paso adelante se ha realizado recientemente mediante el establecimiento del concepto de endotipos de asma, que intenta identificar mecanismos biopatológicos o fisiopatológicos distintos en poblaciones de pacientes con el proceso.

Recientemente, Lotvall et al han propuesto algunos endotipos bastante bien establecidos, que incluyen el asma con intolerancia a AINES, la aspergilosis broncopulmonar alérgica (y otras micosis alérgicas), el asma alérgica, el asma grave hipereosinofílica y las manifestaciones similares al asma presentes en deportistas de élite como los esquiadores de fondo. En todos estos endotipos se han identificado biomarcadores o marcadores fisiopatológicos que permiten considerarlos como entidades individualizadas.

Probablemente la granulomatosis asmática, una entidad identificada recientemente en algunos individuos con asma grave resistente al tratamiento, represente un futuro nuevo endotipo. En esta entidad, el marcador biopatológico reside en la presencia de granulomas no caseificantes en el parénquima pulmonar, que coexisten con los hallazgos anatomopatológicos específicos del asma.

La definición de endotipos puede aplicarse no solo al asma, sino también a la EPOC. Tanto en una como en otra entidad, un mismo fenotipo puede desarrollarse como consecuencia de diferentes endotipos que deberían identificarse mediante criterios biopatológicos. Uno de los fenotipos mejor individualizados en el asma es el denominado fenotipo overlap, en el que existen manifestaciones características del asma, concomitantemente con la presencia de obstrucción fija.

Los criterios funcionales que definen este fenotipo asma/EPOC deben unificarse, pues diferentes autores han utilizado criterios al menos parcialmente distintos para identificarlo. No obstante, los factores de riesgo asociados con el desarrollo de obstrucción fija en los pacientes con asma están bastante bien caracterizados.

El desarrollo de este fenotipo asma/EPOC no es una rareza. Por ejemplo, en un estudio realizado sobre más de 200 pacientes asmáticos adolescentes y adultos jóvenes, a los que se controló evolutivamente durante un período medio de 26 años, se encontró que el 16% de los mismos desarrollaban obstrucción fija.

Este fenotipo asma/EPOC tampoco es excepcional en niños con asma moderada-grave, por lo que parece que factores diferentes de las influencias ambientales, y presumiblemente endotípicos, contribuirían decisivamente a su desarrollo.

La cuestión que se plantea es la de si los endotipos que conducen a esta obstrucción fija propia del fenotipo asma/EPOC son biopatológicos o meramente fisiopatológicos o funcionales.

Los mecanismos biopatológicos implicados en la inflamación de la EPOC incluyen al macrófago como célula protagonista, con la implicación de linfocitos CD4+ Th1 y Th17, así como de neutrófilos, linfocitos T citotóxicos y células natural killer con alta expresión de CD16.

Por el contrario, en el caso del asma, el papel protagonista lo ostentan las células dendríticas, que en el caso de los asmáticos que no desarrollan obstrucción fija estimulan linfocitos T CD4+ Th2 y células T natural killer.
Por el contrario, en el fenotipo de asma con obstrucción fija, el mecanismo sería intermedio entre el descrito en el asma sin obstrucción fija y el encontrado en la EPOC, con participación de los linfocitos T CD4+ Th2, pero también de respuestas Th1 y Th17, con el consiguiente predominio de inflamación neutrofílica.

Al menos teóricamente, el predominio de la respuesta Th2 o de la Th17 pudieran ser responsables de la participación de los eosinófilos o de los neutrófilos en la génesis del proceso.

Realmente algunos datos experimentales, como los obtenidos por Boulet et al, parecen sugerir un papel relevante para los endotipos biopatológicos en el desarrollo de obstrucción fija en el asma. Estos autores encontraron que los pacientes con fenotipo asma/EPOC presentaban un grado de inflamación neutrofílica significativamente más intenso que los asmáticos con obstrucción totalmente reversible.

Sin embargo, estos endotipos biopatológicos no pueden considerarse como una característica para identificar a poblaciones diferentes de asmáticos adultos, pues no infrecuentemente son variables en un mismo paciente a lo largo del tiempo.

Estos cambios evolutivos de los endotipos biopatológicos en el asma se observan también en niños con asma grave.

Resultados obtenidos mediante el uso de la nariz electrónica parecen prometedores, pues permiten diferenciar el asma de la EPOC con una alta sensibilidad y especificidad. Sin embargo, el comportamiento de estas determinaciones en el fenotipo asma/EPOC no se ha estudiado hasta la actualidad.

Por otra parte, los endotipos funcionales pueden representar una aproximación distinta a la identificación de endotipos en los pacientes con asma y obstrucción fija.

Hace algunos años, los resultados obtenidos en el estudio SARP demostraron que, en los pacientes con asma grave, el deterioro del FEV1 era en gran medida consecuencia de la presencia de atrapamiento aéreo, con el consiguiente incremento del volumen residual (RV) y reducción de la capacidad vital forzada (FVC).

La explicación fisiopatológica de las alteraciones anteriores reside en el incremento del RV y de la capacidad residual funcional (FRC), con la consiguiente disminución del volumen de reserva inspiratoro (IRV) y espiratorio (ERV) y, por tanto, de la FVC.

Los hallazgos experimentales anteriores permiten identificar dos diferentes mecanismos que conducen a la reducción de la función pulmonar, dependiendo de su grado de asociación con el desarrollo de atrapamiento aéreo. Parece además que la presencia de atrapamiento aéreo es más evidente en el asma grave, En consecuencia, la identificación del grado de atrapamiento aéreo inducido por la broncoconstricción experimental inducida en el laboratorio mediante la inhalación de broncoconstrictores, como la metacolina, pudiera ayudar a identificar diferentes endotipos fisiopatológicos que conducirían al asma con obstrucción fija. Para identificar el atrapamiento inducido por el broncoconstrictor pueden utilizarse diferentes métodos:

1. Pendiente de la regresión entre el FEV1 y FVC durante la broncoconstricción progresiva (pendiente FVC).

2. Deterioro de la FVC cuando se observa una caída el FEV1 del 20% (caída del FEV1 al valor de PC20.

Algunos resultados obtenidos en pacientes asmáticos demostraban que el grado de atrapamiento aéreo inducido por metacolina era mayor en los pacientes con asma persistente (tratados con esteroides inhalados) que en los individuos con asma intermitente. Sin embargo, estas diferencias no se detectaban cuando se utilizaba como broncoconstrictor adenosina 5’-monofosfato (AMP).

Basándonos en los hallazgos anteriores, elaboramos la hipótesis que se detalla en la diapositiva y nos propusimos identificar diferencias en el grado de atrapamiento aéreo inducido por metacolina y por AMP en asmáticos con obstrucción fija, asmáticos sin obstrucción fija y pacientes con EPOC.
Los resultados que se presentan corresponden al estudio transversal, en el que se compararon los parámetros de función pulmonar, respuesta a broncoconstrictores, marcadores en aire exhalado (óxido nítrico alveolar y bronquial) y marcadores ((pH) en el condensado del aíre exhalado.

No pudieron identificarse diferencias en el grado de atrapamiento aéreo inducido por metacolina entre las tres poblaciones de pacientes estudiadas. Sin embargo, en los pacientes con el fenotipo de asma y obstrucción fija, se apreciaba un mayor grado de atrapamiento inducido por AMP que el observado en los asmáticos sin obstrucción fija cuantitativamente similar al identificado en los pacientes con EPOC.

El óxido nítrico bronquial (y en consecuencia el FENO) era significativamente más alto en los asmáticos sin obstrucción fija que en los otros dos grupos. Sin embargo, no pudieron detectarse diferencias entre las tres poblaciones en los valores de óxido nítrico alveolar.
Tampoco se identificaron diferencias entre las tres poblaciones en los valores del pH del condensado del aíre exhalado.